Ацетилированные гликозиды 2,5- и 2,8 -дигидрокси-1,4- нафтохинонов,обладающие антигрибковой активностью

Ацетилированные гликозиды 2,5- и 2,8 -дигидрокси-1,4- нафтохинонов,обладающие антигрибковой активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Ацетилированные гликозиды 2,5- и 2,8-дигидрокси-1,4-нафтохино нов общей формулы: СЛс о Вг где R, Н, R,. ОН, R, ОН, RJ Н, (П обладающие антигрибковой активностью. 00 00 со U О)

COlO3 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 Н 15 20 А 61 К 31 70

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ф ::,, ОГ1ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ц „

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Qf gg,;1,,: ...,,, )f

1 т (2i) 3506842/23-04 (22) 28.09.82 (46) 30. 12.86. Бюл. Ф 48 (71) Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного научного центра АН СССР (72) С.Г.Полоник, А.М.Толкач, Н.И.Уварова, С.И.Стехова и Е.Б.Шенцова (53) .547.455(088.8) (56) Hershon L. Shanks. Fungitoxicity of 1,4-.naphtoquinones to Candida Albicans and Trichophyton mentagraphytes. Canad. Q. Nicrobiol., 21 (9), 1317-1325, 1975.

R.D.Tripathi, S.Ñ.Tripathi, S.N.Dixit. Structure activity relationship amongst some fungitoxic

1,4-парЬсЬосряЫопез of Anjisperm

origin. Agric. Biol. Chem; 4 (10), 2483-2485, 1980.

Довжанский С.И. Применение юглона при глубокой трихофитии, Врачебное дело N 4, 132 (1961).

Авторское свидетельство СССР

В 892899, кл. С 07 Н 15/20, 1980.

„„SU„„1088346 A (54) АЦЕТИЛИРОВАННЫЕ ГЛИКОЗИДЫ 2 ° 5и 2,8-ДИГИДРОКСИ-1,4-НАФТОХИНОНОВ

ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) 1. Ацетилированные гликозиды

2,5- и 2,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов общей формулы: где К, Н, К.ОН, 3 обладающие антигрибковой активностью..1 1088346 2

Изобретение относится к новым хи- количеств 2,5-дигидрокси- 1,4-нафтохимическим биологически активным соеди- нона формулы III и 2,8-дигидрокси-. нениям, а именно к ацетилированным -1,4-нафтохинона формулы IV с 2,4,6глюкозидам 2,5- и 2,8-дигидрокси- -три-О-ацетил-1,2,-0-(1-трет-бутокси- f,4-нафтохинонов общей формулы I 5 этилиден)-oL-Д-глюкопиранозой формулы

CH OAc

V при кипячении в абсолютном хлорбен2 С золе по следующей схеме:

ОЛС О Я2 где а) К, = Н, Rä = ОН (I), б) R, =ОН, R =Н (II) обладающим антигрибковой активностью.

В настоящее время для лечения грибковых заболеваний применяются химические вещества как природного, так и синтетического происхождения.

В качестве возможных антигрибковых средств изучаются гидроксинафтохиноны различного строения, 5-гидрокси-1,4-нафтохинон (юглон) формулы II показал хорошую эффективность при лечении глубокой трихофитии у человека (п)

О

Наиболее близким по строению к соединениям формулы 1 являются ацетилированные гликоэиды 2-окси-1,4-нафтохинона общей формулы III

СН2ОКС ( (хп)

О где а) R = H R ОАс, б) R=ОАс, R =Н, сведений об антигрибковой активности этих соединений в литературе нет °

Целью изобретения являются новые биологически активные вещества, расширяющие арсенал средств воздействия на живой организм и обладающие антигрибковой активностью.

Поставленная цель достигается ацетилированными гликозидами 2,5- и

2,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов формулы 1, обладающими антигрибковой активностью.

Способ получения данных соединений основан на известной реакции и заключается в конденсации эквимолярных

1О НО

СН20А

Дл

CI) 20

ОАс (Ш, R Н, R> = ОН), (IY R, OH К Н)

V a) R, =Н, Rä=ОН, б) R ОН, К Н

Строение синтезированных глюкози-, 30 дов (1а, 1б) подтверждается данными элементного анализа и физико-химических методов исследования . Положение, глюкозидного остатка следует из наличия в спектрах Н сигналов пери-ОН35 -групп. На -конфигурацию гликозидиой связи указывает величина химического сдвига сигнала атома С-1 (97,8 м,д.) . в спектрах ЯМР С. .Пример 1. 2-(Тетра-О-ацетилщ -p-Р-глюкопиранозилокси)-5-гидрокси-1,4-нафтохинон (1а) .

Смесь 404 мк (1 ммоль) 3,4,6-три -О-ацетил-1, 2-0-(1-тр етбут оксиэти- 1 лиден)-о -D-.ãëþêîïèðàíîçû и 190 мг у5 (1 ммоль) 2,5-дигидрокси-1,4-нафтохинона в 15 .мл абсолютного хлорбензола кипятят 1 ч в колбе, снабженной обратным холодильником с хлор" кальциевой трубкой. Хлорбенэол упари50 вают в вакууме, остаток растворяют в 50 ил хлороформа и экстрагируют непрореагировавший 2,5-дигидрокси-1, 4-нафтохинон 20 мл 1 М водного раствора поташа. Хлороформенный слой

55 промывают 2х20 мл водой, сушат беэ" водным сульфатом натрия, упаривают, растворяют остаток в 5 мл ацетона и высаживают целевой гликоэид медленным добавлением гексана. Получают

3 . 1088346 4

418 мг (80 ) 2-(тетра-О-ацетил)- (- ЯИР Н-спектр (дейтерохлороформ, -D-глюкопиранозилокси)-5-гидрокси- ТИС, 90 ИГц, 8 ), м.д.: 2,05-2,12

-1,4-нафтохннона с т.пл. 170-371 С, (м, 12Н, 4хОАС), 3,92-4,0? (м, 1Н, Гс 3> — 46,0 (С 1, хлороФорм). Н ), 4,21-4„26 (м, 2Н, 2Н ), 5,04Найдено, : С 54,07, 54,33, 5 5,41 (м, 48, Н,, Нд, Н, Й ), 6,36

7,53-7,65 (м, 2Н, Н и Н ),. 11,65

Вычислено Ж: С 54,44,,Н 4,76., (с, 1Н, пери-ОН).

ИК-спектр (хлороформ,,) ), см : ЯМР С-спектр (дейтерохлороформ, 1752 (СН-СОО), 3682 и 1636 (C=o).. 10 ТМС, 22,63 МГц, 8 ), м.д. С-1

ЯИР Й-спектр (дейтерохлороформ, (183,9), С-2 (115,3), С-3 (157,0), ТЖ, 90 ИГц, о ), м.д.: 2,05-2,11 С-4 (183,9), С-5 (161,8), С-6 (м, 12Н, 4 х ОАс), 3,89-4,35 (м, (324,1), С-7 {137,0), С-8 (118,9), 1Нэ Н ) э 4,20-4,25 (м, 2Н, 2Н ) С-9 (131,7), С-10,(314,2), С-1

5,144,36 (м„4Н, Н,, Н, Н, H ), 15 (97,8), С-2 .(70,4), С-3 -(72,2)

6 ° 33 (с, 1Н, 1Н ), 7,20-?,31 (Й, С-4 (68, 1), С-5 .(72,9), С-.б

3Н, Hs), 7,56-7,63 (м, 2Н, Н и Н ), (61,8), СН-СО (170), СНзСО (20,5).

12.,02 (с, 1Н, пери-OH) . Приведены данные испытаний антии

ЯИР С-спектр (дейтерохлоро- грибковой активности в отношении форм, ТИС, 22,63 МГц, о ), м.д.: 20 культуры грибов Trichophyton mentag-.

С-1 (178, 3) „C-2 (157,8), С-З (134,6), raphytes.

С-4 (190,6), С-5 (161,О), С-6 Навеску исследуемого вещества. (125,0), С-7 (335,8), С-8 (119,5), (1 мг) растворяют в этиловом спирте

С-9 {330,9), С-10 (114, 1), С-1 (0,3 мл), добавляют горячую жидкую (97„8), С-2 (70,5)„ С-3 (72,2), >5 питательную среду Сабуро до объема

С-4 .(68,0), С-5 (73,0), С-6 . 10 мл и получают раствор с исходной (61,8), СН СОО (170), СН СОО (20,5). концентрацией 100 мкг/мл. Иэ этого

H p и м е р 2. 2-(Тетра-О-аце-.. раствора на среде Сабуро методом тил-В-П-глюкопиранозилокси)-8-гндрок- двукратных последовательных разведеси-1,4-нафтохинон (3б). ЗО ний готовят серию разведений с конСмесь 404 мг (1 ммоль) 3,4,б-три- центрацией исследуемых веществ, -О«ацетнл-3,2-0-(1-трет-бутоксиэти- мкг/мл: 50,0, 25,0, 12,5, 6,25 лиден)-Ы-D-глюкопиранозы и 390 мг. и 3,12. (1 ммоль) 3,5-дигидокси-3,4-нафтохи- Испытания проводят на 7-дневной ,нона в 15 мл абсолютного хлорбензо- 35 культуре грибов Trichophyton mentagла кипятят 1 ч в колбе, снабженной raphytes, выращенной на жидкой пиобратным холодильником с хлоркальцие» тательной среде Сабуро. Иицелий 7вой трубкой. Хлорбензол упаривают дневной культуры грибов растирают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл в ступке и смешивают с питательной хлороформа и экстрагируют непрореаги-40 средой до получения взвеси. Смешировавший 3,5-дигидрокси-3.,4-нафтохи- вают 0,5 мл взвеси клеток и 0,5 мл ион 20 мл 3М водного раствора поташа. каждого разведения в пробирке, эакХлороформенный слой промывают 2 х рывают ее ватно-марлевым тампоном х 20 мл водой, сушат безводным суль- . и культувируют в термостате 7 дней фатом натрия, упаривают и кристалли-45 при 28 С. зуют остаток из 5 мл смеси бензол1 гексан. Выпавшие кристаллы нромывают Действие вещества на культуру холодным гексаном и получают 425 мг :грибов оценивают визуально по отсут(82/) 2-(тетра-О-ацетнл-p-D-глюко- ствию в инкубационной среде. колоний пиранозилокси)-8-гидрокси-3,4-нуф- 50 грибов. о тохинон с т. пл. 158-160 С, Ы - Антигрибковую активность оцениЭ

0 (С1, хлороформ). вают по минимальной ингибирующей концентрации химического соединения, Найдено, Ж: С 55,31, 55,45, выраженной в мкг/мл.

Н4 41 4 55.

t Э э 55 Токсичность исследуемых соединеС ° Н О

2 Ч Д4 13 Ф нни изучают на белых беспородных

Вычислейо, %: С 55,38, Н 4,65. мышах массой 24-26 г при однократном

ИК-спектр (хлороформ, ), см введении (острая токсичность). Пре-

1755 (СНзСОО), 1652 и 1648 (С=О) . параты вводят внутрнбрюшинно.

1088346

Результаты испытаний приведены в таблице.

Антигрибковая активность и их ацетилированных и токсичность хинонов глюкозидов

Дьб мг/кг

Соединени

Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мп

P -D-G1c(Ac) 1

P-D-Glc(Ac)Ä

23,2

Н ОН

ОН Н

Н ОН

0Н Н

3,12

12,5

30,0

50,0

ОН

IV. ОН

50,0

25,0

50,0, Юглон

ОН

Пороговая токсическая доза.

Техред Л.Сердюкова Корректор А.Тяско

Редактор О.Кузнецова

Заказ 7141/4

Тираж 343 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Навеску.исследуемого вещества (4 мг) растворяют в 0,02 мл диметилсульфоксида, добавляют 1 мл 57-ного водного раствора Твин-80 и гомогенируют до полного растворения. Указанная форма растворителя в объемах, используемых при введении веществ, не оказывает токсического действия на животных.

Иэ данных таблицы видно, что ацетилированные глюкозиды 2,5- и 2,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов (1а и

1б) ингибируют размножение грибов

Trichophyton mentagraphytes в концентрациях 3, 12 и 12,5 мкг/мл и превосходят антигрибковое действие юглона в 8 и 22 раза соответственно, а также превосходят антигрибковое действие аглнконов III и IV в 16 и 4 раза соответственно.

Наблюдение эа экспериментальными животными проводят в течение 7 дней.

Гибель животных отмечалась в первые сутки с момента введения препарата.

Значение ЬД определяют по формуле

5о

Кербера.

Вновь синтезированные ацетилированные глюкозиды 2,5- и 2,8-дигидрок 0 си-1,4-нафтохинонов сравнительно малотоксичны, их ЕД, составляет

23,2 и 30,0 мг/кг соответственно.

Таким образом, введение ацетилированного остатка Д-глюкозы в моле45 кулу гидроксинафтохинона ведет к резкому увеличению антигрибкового, действия агликона и позволяет полу° чить новые высокоактивные противо" грибковые препараты.