Способ получения сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот
Патент 1088664
Авторы
Способ получения сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот
Иллюстрации
Реферат
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ АЛКИЛФЕНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы R|S02lT-(CH2)H -W-COOH R где R - водород или низший алкильный«радикал; алкильный радикал с 1-16 ато- R. нами углерода, незамещенньй фенил или замещенный одним шш двумя атомами галогена или одним алкильным радикалом с 1-2 атомами углерода. или трифторметильной, ацетильной, тдрокси-у метокси-, карбоксигруппой или токсикарбонильной группой, нафтильной группой, или незамещенная фенилзтильная.группа или замещенная галогеном или незамещенная фенилэтиленовая группа; . 1(У - означает связь или неразвет .вленный или разветвленный низший алкильный или алкенйльный радикал, а также их сложных эфиров и амидов, отличающийся тем, что амин общей формулы . . . где R, п и N имеют указанные значения , . Y означает группу -OOOR, гДе R2 - водород или низший алкильный радикал, , подвергают конденсации с хлоридом всульфокислоты общей формулы 00 х а где R-, имеет указанные значения, а в среде органического растворителя или воды в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде ,дмина кислоты.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ
К llATEHTY или трифторметильной, ацетильной, гидрокси", метокси-, карбоксигруппой или втоксикарбонильной группой, нафтильной группой, или незамещенная феннлэтильная . группа или замещенная галогеном илн незамещенная фенилэтиленовая группа;
n-=1-3
g — означает связь.или неразвет, вленный илй разветвленный низший алкильный или алкенильный радикал. а также их сложных эфиров и амидов, отличающийся тем, что амин общей формулы где R, n u N имеют укаэанные значения у (означает группу -000+ гДе
R2 — водород. или низший алкильный радикал,, подвергают конденсации с хлоридом асульфокислоты общей формулы
К ВО С1 где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя или воды в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде слжкного эфира, или в виде ,амина кислоты.
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3223600/23-04 (22) 04.01.81 (31) Р 3000377.1 (32) 07.01. 80 (33) ФРГ (46) 23.04.84. Бюп. И 15 (72) Эрнст-Кристиан Витте, Ханс
Петер Вольфф, Карлхайнц Штегмайер и Эгон Poem (ФРГ) (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (53) 547.541.52.07(088.8) (56) 1. Выложенная заявка ФРГ
Ф 2604560, кл. С 07 С 103/30, опублик. l977.
2. Выложенная заявка ФРГ
В 2532420, кл. С 07 С 103/84, опублик, 1977.
3. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., (имия", ч. 1.
1973, с. 504. (54).(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ АЛКИЛФЕНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы
3.130 %-(СНУ) m- СООТГ
R где R — водород или низший алкильный -радикал;
R алкильный радикал с 1-16 ато мами углерода, незамещенный фенил или замещенный одним или двумя атомами галогена или одним алкнльным радикалом с 1-2 атомами углерода, SU„„1088664 А
ЕЖ- (eH,}„. е -3
1 10886
Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, конкретно сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот, которые обладают действием, снижающим липиды и тормозящим агрегацию тромбоцитов в крови.
Известны производные алкилфенилкарбоновых кислот (1 ) общей формулы .10
A с-_#_- . X — сООЯ
К) где А обозначает гидрокси-, галоген-, 1s трифторметилгруппу, алкильный или алкоксирадикал;
Х,У вЂ” алкиленильный радикал;
R — алкильный радикал;
Известны также производные алкилфенилкарбоновых кислот (2 1 общей формулы г !
Rp
p e н-ч Q e-caon !
О Н R1 где А — галоген; трифторметильная группа, алкил-, алкокси-радикал, алкиламино группа; 30
R u R — алкильный радикал.
Указанные соединения обладают действием, снижающим количество липидов и содержание сахара в крови. . Целью изобретения является разра- З ботка способа получения сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот, обладающих действием, снижающим содержание липидов и тормозящим агрегацию тромбоцитов в крови. 40
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения
4 сульфонамидов апкилфенилкарбоновых кислот общей формулы
45 н,аорт-(сн,), Q ж-ооон К Ш где R - водород,или низший алкильный
50 радикал 3
R - алкильиый радикал с 1-16 ато мами углерода, незамещенный фенил или замещенный одним или двумя атомами галогена или одним апкильным радикалом е 1-2 атомами углерода, или трифторметильной, ацетильной, гидрокси-, метокси-, карбоксигруппой или этоксикарбонильной группой, на)тиль64 2 ной группой, незамещенная фенилэтиль" ная группа или замещенная галогеном или незамещенная фенилэтиленовая группа;
n 1-3;
Ч означает связь или неразветвленный или разветвленный низший алкильный или алкенильный радикал, а также их сложных эфиров и амидов, основанному на известной реакции конденсации галоидэамещенных соеди. нений с аминами I 3 1 заключающемуся в том, что амин общей формулы нн-(сн,)„Q -
I где R и и Н имеют указанные значения 1
O (обозначает. группу
-C00R, где R> — водород или низший алкильный радикал, подвергают конденсации с хлоридом сульфокислоты общей формулы
Е БО С1 (Я) где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя или воды в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира или в виде амина кислоты.
Реакцию галогенидов сульфокислоты с соединениями общей формулы {ZV) целесообразно проводить при добавке средства, связывающего кислоты, например, ацетата щелочного металла, бикарбоната натрия, карбоната натрия, фосфора натрия, окиси кальция, карбоната кальция или карбоната магния.
Однако эту функцию могут взять на себя также органические основания, например пиридин или триэтиламин, при этом в качестве инертного,растворителя могут служить, например, сложный эфир, беизол, метиленхлорид, диоксан или избыток третичного амина.
При использовании неорганических веществ, свяэыйающих кислоты, в качестве реакционной среды используют, например воду, водный этанол или водный диоксаи.
Полученные соединения формулы (ZrZ) в котором представляет. собой сложноэфирную группу, непосредственно после конденсации.подвергают омылению в соответствующие карбоновые кислоты минеральными
1088664 4 кислотами или гидроокисями щелочных металлов в полярном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, диоксане или ацетоне): .Омыление осуI ществляют предпочтитель го сильным 5 основанием (например, гидроокисью натрия или калия) в смеси метанола и воды при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах. И, наоборот, можно обычным спо- О собом этерифицировать также карбоновые кислоты.
Этерификацию карбоновых кислот целесообразно проводить в присутствии кислого катализатора, например хлористого водорода, серной кислоты, и-толуолсульфокислоты или сильно кислой ионообменной смолы.
Для этерификации карбоксильной группы пригодны принципиально все спирты. Предпочтительными являются . низшие одноатомные спирты, например метанол, этанол или пропанол, а также многоатомные спирты, например гликоль, или спирты с другими функциональными группами, например этаноламин или гликолевый эфир.
Амиды, производные ат карбоновых кислот общей формулы (III), получают предпочтительно общеизвестными 30 методами из карбоновых кислот или их реактивных производных (например, галогенидов карбоновых кислот, эфиров-, азидов-, ангидридов карбоновых кислот или смешанных ангидридов)1g в реакции с аминами. В качестве аминокомпонентов используют, например, аммиак, алкил-, диалкиламины, а также аминоспирты, например этаноламин и 2-аминопропанол, и амино- .г;г кислоты, например р-алании и другие.
Другими ценными аминокомпонентами являются алкил-, аралкил и арилпиперазины.
Сложные эфиры, получаемые из карбоновых кислот общей формулы (III), в качестве спиртовой составляющей содержат низшие одноатомные спирты, из которых предпочтительными являются метанол, этанол и н-бутанол, а также 5 многоатомные спирты, например гликоль или глицерин или спирты с другими функциональными группами, налример этаноламин или гликолевый эфир.
Амиды, получаемые из карбоновых М кислот общей формулы (III), в качестве аминокомпоненты содержат, например., аммиак, п-аминобензойную кислоту, р -алании, этаноламин или
2-аминопропанол (при этом предпочтительными должны быть все указанные)
Однако можно также применять алкиламины, например иэо-пропиламин или трет-.бутиламин, диалкиламины, например диэтиламин, а также циклические амины, например, морфолин или 4-алкил- или 4-аралкил- или 4-арил-пинеразины, например 4-метилпиперазин, 4-(4-хлорбенэил)-пиперазин или 4-(3-метоксифенил)-пиперазин.
Пример 1. 4- f2-(2-Фенилэтансульфонамидо)этил)бензойная кислота.
К охлажденному льдом раствору
14,3 r (70 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты в 150 мл абсолютного пиридина в течение 1 ч при перемешивании по каплям добавляют 16,.1 г (70 ммоль) 2-фенилэтансульфохлорида.
Затем удаляют охлаждающую ванну и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После этого выливают в ледяную воду и подкисляют концентрированной соляной кислотой,.при этом выделяется масло, которое поглощается эфиром. Водную фазу еще раз экст рагируют эфиром, объеди .енные эфирI ные фазы просушивают сульфатом натрия и, наконец, упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира с лигроином. Остается 18,4 r (737. от теоретического) этилового эфира 4-(2-(2-фенилэтансульфонамидо} этил)бензойной кислоты с т.пл. 8386 С.
Смесь иэ 12,5 r (35 ммоль) этилового эфир а 4-(2- (2-фенилэтансульфонамидо)этил)бензойной кислоты, 70 мл
1 н. едкого кали и 200 мл метанола о выдерживают в течение 2 ч при 35 С.
Затем подкисляют 2 н, соляйой кислотой. Метанол выпаривают и остающуюся водную фазу несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, просушивают над сульфатом и упаривают. Остаток после упаривания растворяют в бикарбонате натрия и осаждают путем упаривания 5 н. соляной кислоты. Кристаллы отсасывают и просушивают. В результате получают
9,3 r (882 от теории ), 4-(2-(2-фенилэтансульфонамидо)этил)бензойной кислоты с т.пл. 183-186 С.
I 088664
S
Аналогичным способом получают: а) Этиловьн» эфир 4- -(4-хпорбензолсульфонамидо)этил)бензойной кислоты из гидрохлорида этилового эфира
4- <2-аминоэтил)-бензойной кислоты и
4-хпорбензолсульфохлорида (т.пл.
87-89 С, выход 84Х от теории) и из первого путем гидролиэа 4- 2-(4-хлорбензолсульфонамидо)этикет) бензойную кислоту с т.пл. 199-201 С и выходом
91Х от теории. б) Этиловый эфир 4-(2-(2- (4-хлорфе. нил)этансульфонамидо)этил фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты и 2-(4-хлорфенил)этансульфохлорида с т.пл. 69-70 С водный этанол 1 и выходом 76Х от теории, и из первого путем гидролиза
4 -2-(2-(4-хлорфенил)этансульфонамидо)этил)-фенилуксусную кислоту с т. пл. 155-156 С (водный этанол) и выходом 67Х от теории. в 1 Этиловый эфир 4-1-2-(2-(4-хлор фенил) этен сульфонамидо) этил -фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)- фенилуксусной кислоты и 2-(4-хлорфенил)этенсульфохлорида с т.пл.
101-102 С, 65Х-ный этанол (выход . ЗО
70Х от теории) и из первого путем гидролиэа 4-j2-(2-(4-хпорфенил)этенсульфонамидо)этил)фенилуксусную кислоту с т.пл. 175-176 С (водный этанол) и выходом 87Х от теории. г) Этиловый эфир 4-(2-(4-хпобензолсульфонамидо)этил фенилуксусной кислоты as гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной киспоты и 4-хпорбензолсульфохлорида 40 с т.пл. 88-80 С (уксусный эфир + лигроин) и с выходом 96Х от теории, и из первого путем гидролиза 4-(2-(4-хлорбензолсульфонамидо)этил фенилуксусную кислоты с т.пл. 138- 45
140оС (уксусный эфир + лигроин) и ° выходом 93Х от теории .
I д) Этиловый эфир 4-(2-(4-карбоксибензолсульфонамидо)этил)фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-вминоэтил)-фенилуксусной кислоты и 4-карбоксибензолсульфохпорйда с т.пд. 3604С (соль натрия) и выхода 94Х от теории,.и иэ первого путем гидродиза 4-(2-(4-карбоксибензолсульфонамидо)этил фенилуксусную кислоту с т.пл. 340 С и выходом
85Х от теории.
Пример 2. 4-(2-Метансульфонамидоэтил)бенэойная кислота.
В смесь иэ 150 мп абсолютного пиридина, 12,8 г (92 ммоль) порошкообразного безводного карбоната калия и 21,25 г (92 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты по каплям при 10150Ñ добавляют 10,6 r (92 ммоль) метансульфохлорида. Затем перемешивают
30 мин при 20 С и 5 мин при 80 С, пос. ле чего охлаждают и выпивают в ледяную воду. Подкисляют концентрированной соляной кислотой и осажденное вещество экстрагируют метиленхлоридом. После просушивания над сульфатом натрия метиленхпорную фазу упаривают. Получают 24,8 r (98Х от теории) этилового эфира 4-(2-метансульфонамидоэтил)бензойной кислоты, т.пл.
96-99 С.
Путем гидролиза этилового эфира аналогично примеру 1 получают (96X от теории ). 4-(2-метансульфонамидоэтил1бенэойной кислоты с т.пл. 173174 Г.
Аналогичным способом получают . а) Этиловый эфир 4-(2-метансульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира
4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и метансульфохлорида (бесцветное масло, выход 81Х от теории) и из первого путем гидролиза 4- (2-метансульфонамидоэтил)фенилуксусную кислоту с т.пл. 170-172 С (уксусный эфир+этанол) и выходом 79% от теории. б) Этиловый эфир 2-j4-(2-(2-" енилэтансульфонамидо)этан,1фенил)пропионовой кислоты иэ гидрохлорида этилового эфира 2-(4-(2-аминоэтил)фенил) пропионовой кислоты и 2-фенил-этан-. сульфохлорида (бесцветное масло, выход 77Х от теории) и из первого путем гидролиза 2-14-(2-(2-Фенилэтансульфонамидо)этил)фенил}йропионовую кислоту с т.пл. 94-97 С (эфир+лигроин) и выходом 69Х от теории. в) Этиловый эфир 2- 4-12-(2-фенилэтансульфонамидо)этил)фенил -2-метилпропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 2-f4-(2-аминоэтил) фенил) -2-меткппропионовой кислоты и
2-фенилэтансульфохлорида (бесцветное масло, выход 52Х от теории) и из первого путем гидролиза 2-(4-(2-(2-фенилэтансульфонамидо)этил)фенил -2-метилпропионовую кислоту с т .пл.
664 т. пл. 212-213 С этанол+вода) и вы" ходом 94 от теории. и) Этиловый эфир 4-(2(4-хлорбензолсульфонамидо}этил)коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 1-
-нафтилсульфохлорида, т.пл. 9798аС (этанол) и выход 92Х от теории, и из первого путем гидролиза — 4— (2-(4-хлорбензолсульфонамид6)этил коричную кислоту с т.пл. 173-1?5OC и выходом 93 от теории. к) Этиловый эфир 4-(2-{1-нафтилсульфанамида)этил)коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира
4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и
l-нафтилсульфохлорида, т.пл. 85-86 С (этанол) и выход 88 от теории, и из первого путем гидролиза 4-(2-(1-нафтилсульфонамидо) этил)коричную кислоту с т.пл. 175 С (этанол+вада) н выходом
93 от теории. л).Этиловый эфир 4-(2-(2-фенилэтенсульфонамидо)этил)коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира
4-(2-аминоэтил}каричной кислоты и о
2-фенилэтенсульфохлорида (т. пл. 102104 С, выход 63Х от теории) и из первого путем гидролиза — 4(2-(2-фенилэтенсульфанамидо)этил)коричную кисло М ту с т.пл. 190-191 С и выходом 94Х о ,от теории. м) Этиловый эфир 4- 12-(2-(4-хлор:фенил)этенсульфанамидо)этил}коричной кислоты иэ гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2- (4-хлорфецу л)этенсульфохлорида, т.пл. 131-132 С (этанол) и выход
83 ат теории, и из первого путем ,гидролиэа 4-f2-(2-(4-хлорфенил)этенсульфанамидо)этил коричную кислоту с т.пл. 211-212 С (этанол+вода) и выходом 78Х от теории.
- 1088
109-110 С (этанал+вада) и выходом
62 от теории. г) Этиловый эфир 3-(4-12- 2-(4-хлорфенил)этансульфонамида)этила фенил-)пропианавой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-(4-(2-амина этил)фенил)пропионовай кислоты и
2-(4-хлорфенил)-этансульфохларида с т.пл.. 70-71 С (этанол) и выходом бб от теории из первого путем гид- 10 ролиза — 3(4-(2-12-(4-хлорфенил) этансульфонамидо) этил) фенил) пропиоО новую кислоту с т.пл. 157-158 С (этанол+вода) и выходом 76Х от теории. 15 д) Этиловый эфир 3-Ц-(2-(1 -хлорбензолсульфонамидо) этил)фенил «пропио новой кислоты из гидрохлорида этила ваго эфира 3-1 4-(2-аминаэтил)фенил ) пропионовой кислоты и 4-хлорбензол- 20 сульфохлорида с т.пл. 61-62 С (этанол) и выходом 65Х ат теории и из первого путем гидролиза — 3-.14-(2†(4-хлорбензалсульфанамидо}-этил)фе-. нил)пропионовую кислоту с т.пл. 25
129-130 С (этанол+вода) и выходом
87 от теории. е) Этиловый эфир 4-(2-{н-гексадецилсульфонамида)этил)коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 30
4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и н-гексадекансульфохлорида, т.пл.
104 С (этанол) и выход 71Х от теории, и иэ первого путем гидролиза — 4-(2-(н-гексадецилсульфанамидо)этил)коо ричную кислоту с т.пл,. 164-165 С (этанал+вода) и выходом 76Х от теории. ж) Этиловый эфир 4-(2-(2-фенилэтан сульфонамида}этил каричнай кислоты 4О из гидрахлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и
2-фенилэтансульфохлорида (т.пл.
98-99 С, выход 77 ат теории) и из первого путем гндролиэа 4-1 2-(2-фе- 45 ннлттансульфоннннло) этнп1ноРйнную кислат1 с т.пл. 187-188рС и выходам
76Х от теории. з) Этиловый эфир 4-(2-(2-(4-хлорфенил }эт ансульфонайидо) э т ) коричнай . кислоты из гидрохларида этилового. эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-(4-хлорфенил)этансульфохлорида, т.пл. 91-92 С (этанал+вода) и выход 55
63Х от теории, и из первого путем гидролиза 4-12-(2-(4-хлорфенил)этан- сульфанамидо) этил коричную кислоту с
Пример 3. 4-(2-(4-Толуолсульфонамидо) этил1фенилуксусная кислота.
К раствору 14,6 г (60 ммалв} гид" рохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты в
120 мп абсолютного пиридина при
0-10 С в течение 5 мин по каплям
О добавляют смесь из 12,0 r (63 ммоль)
4-толуолсульфохларида и 50 мп пиридина, оставляют до принятия комнатной температуры и затеи в течение 45 мин выдерживают при 60 С. Затем упарио вают в вакууме до половины объема, 9 10886 выпивают в ледяную воду и подкисляют соляной кислотой. Осажденную вязкую массу помещают в уксусный эфир и раствор просушивают над сульфатом натрия. Упаривают в вакууме и перекристаллиэовывают остаток из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 18,0 r (82% от теории ) этилового эфира 4-1 2-(4-толуолсульфонаиидо) этил фенилуксусной кислоты с т.пл. 10
113-115 С.
К раствору 13,3 r (37 ммоль) эти-. лового эфира 4-j2-(4-толуолсульфонамидо)этил фенилуксусной кислоты в 220 мл этанола по каплям добавляют
110 мп 1 н. едкого кани и затем в течение 2 ч выдерживают при 3540 С. Затем этанол отгоняют в вакуо уме и водную фазу зкстрагируют эфиром. Добавление 55 мп 2 н. раствора соляной кислоты приводит к осаждению бесцветного осадка, который отсасывают и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и лигроина.
Выход 10,8 r (88% от теории) 4-(2†(4-толуолсульфонамидо)этил)фенилуксусной кислоты с т,пл. 141-145 С.
Аналогичным способом получают: . а1. Этиловый эфир 4-(2- 2-фенил- З0 этенсульфонамидо)этил1бензойной кислоты из гидрохлорида этилового эфира
4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и
2-фенилэтенсульфохлорида, т.пл.
59-61 С (этанол+вода) и выход 66Х от теории, и из первого путем гидролиза 4-(2-(2-фенилэтенсульфонамидо) этил|бензойную кислоту с т.пл. 169,5- .
170 С (уксусный эфир) и выходом 81% от теории. 40 б) Этиловый эфир 4-.(2-(2-фенил" этансульфонамидо)этил)фенилуксусной кислоты из гидрохлорида 4-(2-амино . этил)фенилуксусной кислоты и 2-фенилзтансульфохлорида бесцветное-масло, 4 выход 61% от теории) и нз первого путем гидролиза 4-(2-(2-фенилэтан-. сульфонаждо)зтил)фенилуксусную кислоту с т.нл. 150-.152 С (уксусный эфир) и выходом 69Х от теории.
50 в) Этиловый эфир 4-(2-(2-фенилэтенсульфонамндо) этил)фенилуксусной кислоты из гидрохлорнда этилового эфира 4-(2-амнноэтил)фенилуксусной кислоты и 2"фенилзтенсульфохлорида > в виде бесцветного масла с выходом
78% от теории и из первого путем гидролиза 4-12-(2-фенилэтенсульфон64 - .10 амидо) этил)фенилуксусную кислоту с т.пл. 146" 149 С (уксусный эфир+
+лигроин) и выходом 81Х от теории. г) Этиловый эфир 3-14-(2-(2-хлорб еиз олсульфонамидо) этил) фенил j и ропионовой кислоты нз гидрохлорида зтилоного эфира 3-(4-(2-аминоэтил) фенил ) пропионовой кислоты и 2-хлорбензолсульфохлорида (т.пл. 57-60 С, вы" ход 94% от теории) и из первого путем гидролиза 3- 4-(2-(2-хлорбензолсулефоиеиипо)этил)феиил1пропиоиоеую кислоту с т.пл. 136-! 39 С (уксусный эфир+лигроин) и выходом 82% от теории. д) Этиловый эфир 3-(4-(2-(3-метоксибензолсульфонамидо)этил)фенил)пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3- (4-(2-аминоэтил)фенил1 пропноновой кислоты и 2-метоксибензолсульфохлорида,(бесцветное масло, выход 92% от теории) и из первого путем гидролиза 3- 14-(2-(3-метоксибензилсульфонамидо)этил)фенил пропионовую кислоту с т.пл. 100-103 С (за- . тертая эфиром) и выходом 65% от теории, е} Этиловый эфир 3-(4-(2-(3-трифторметилбензолсульфонамидо)этил)фенил)пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-(4-(2-аминоэтил)фенил)пропионовой кислоты и )-трифторметилбензолсульфохлорида (бесцветное масло, выход 99% от теории) и из первого путем гидролиза
3- 4-(2-(3-трифторметилбензолсульфонаиипо)этил)@еиокси1пропиоиоиую кислоту с т.пл. 119-121 С-(толуол) и выходом 74%. от теории. ж) Этиловый эфир 3- (4- (2-((4-хлорфенил|этенсульфонамидо) этил фе нил)пропионовой кислоты из гидрохло. рида этилового эфира 3-(4-(2-аминоэтил)фенил1пропионовой кислоты и
2-(4-хлорфенил) †этенсульфонилхлориО да, т.пл. 94"96 С (уксусный эфир+
+лигроин) и выход 86Х от теории, и из. первого путем гидролиза 3-(4— 1 2- (4-хлорфенил) этенсульфонамидо) этиЛ фенил)пропионовую кислоту с т.пл . 165 С (Йссусный эфир+ментол) и выходом 73% от теории.
Пример 4. 4-(2-(4-Фторбензол- сульфонамидо)этил)фенилуксусная кислота.
Смесь иэ 11,0 г (51 ммоль) гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты, 8,3 г (60 ммоль) карбоната калия и 200 мп воды нагревают
11
10886 до 80 С и при этой температуре добавляют 9,5 г (49 ммоль) 4-фторбензолсульфохлорида. Затем еще 2 ч выдерживают при 80 С, охлаждают. и с помощью
2 H COJIHHOA KHCJIOTbI доводят Qo рН 2 °
Отсасывают выделенный осадок, просушивают его и перекристаллизовывают из 66 -ного этанола. Получают 10,2 r (бб . от теории) 4-(2-(4-фторбензолсульфонамидо)этил3фенилуксусной 10 кислоты с т.пл. 121-122ОС.
Аналогичным способом получают: а) 3-(4-(2-Бензолсульфонамидоэтил)фенил1пропионовую .кислоту из гидрохлорида 3-(4-(2-аминоэтил)фенил) i5 пропионовой кислоты и бензолсульфо-. хлорида с т.пл. 102,5-103 С (уксусный эфир+лигроин) и выходом 63Х от теории. б) 4-(2"Бензолсульфонамидоэтил) 2р бензойную кислоту из гидрохлорида
4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 144,5145 С (водный этанол), выход 74Х от теории. 25 в) 4- (2- (4-Метоксибензолсульфонамидо)этил)бензойную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и 4-метоксибензолсульфохлорида. Т.пл. 177-178 С (водный этанол), выход 68 . от теории.
r) 4-(2-Бензолсульфонамидоэтил) о фенилуксусную кислоту из гидрохлори да 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. о 35
127-128 С (лигроин+изопропанол), выход 92 от теории. д 4-(2-(4-Метоксибензолсульфон.- амидо)этил|фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенил4Э уксусной кислоты и 4-метоксибензол-. сульфохлорида. Т.пл. 160-162 С (вод.ный этанол), выход 72 от теории. е) 4-(2-(4-Ацетилбензолсульфонами. до)этил)фенилуксусную кислоту из гид-45 рохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 4-ацетилбензолсульфохлорида. Т.пл. 193-194 С (водный эта-. нол), выход 82 от теории. ж) 4-(2-(2-Нафталиисульфонамидо) 50 этил)фепилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 2-нафталинсульфохлорида.
Т.пл. 135-136 С (водный этанол), выход о
68 от теории.
55 з) 4- (2- Бензолсульфонамидоэтил ) коричную кислоту из гидрохлорида
4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и бен64 12 золсульфохлорида. Т. пл. 164-166о1: (водный этанол),, выход 73Х от теории. и) 4-(3-Бенэолсульфонамидопропил) бензойную кислоту из гидрохлорида
4-(3-аминопропил)бензойной кислоты и бензолсульфохлорида. T.ïë. 207,5209 С (ацетон+вода), выход 63Х от теории. к) 4-(Бензолсульфонамидометил) фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-аминометилфенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 144,5145,5 С (уксусный эфир), выход 76Х от теории. л) 4-(3-Бензолсульфонамидопропил) фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(3-аминопропил)фенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл.
128-129 С (уксусйый эфир+лигроин), выход 84 от теории. м) 2-(4-(2-Бензолсульфонамидоэтил) фенил)-2-метилпропионовую кислоту из гидрохлорида 2-(4-(2-аминоэтил) фенил)2-метилпропионовой кислоты и бензолсульфохлорида. T.ïë . 86-88 С (уксусный эфир), выход 80Х от теории. н) 4-(2-(2,5-Дихлорбензолсульфонамидо)этил)фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 3-(4-(2-аминоэтил)фенил1 уксусной кислоты и 2,5-дихлорбензолсульфохлорида. T.ïë. 163-164 С (водный этанол), выход 65Х от теории. о) 4-,(4-(2-Бензолсульфонамидоэтил) фенил)масляную кислоту из гидрохлорида 4-(4-(2-аминоэтил)фенил масляной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл.
70-71 С (водный этанол), выход 67 . от теории. п) 2-(4-(2-Бензолсульфонамидоэтил) фенил1пропионовую кислоту из гидрохлорида 2-(4-(2- аминоэтил)фенил)пропионовой кислоты и бензолсульфохлорида.
Т.пл. (натриевая соль) 236-239 С, выход 83 от теории.
p) 3-(4- 2-Бензолсульфонамидоэтил фенил1-2-метилпропионовую кислоту из гидрохлорида 3-(4-(2-аминоэтил) фенил)-2-метилпропионовой кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 1,13" 115 С (уксусвый эфир+лигроин), выход
85Х от теории. с) 4-(2-Бензолсульфонамидоэтил)
Ыметилкоричную кИслоту иэ гидрохлорида 4-(2-aMaaosTam)-метилкоричной кислоты и бензолсульфохлорида.
Т.пл. 147-148 С, выход 62Х от теории, 0
1088
13 т) 4-(2-(2-Нафтилсульфонамидо) этил3коричную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-нафтилсульфохлорида. Т.пл. 192193 С (этанол+вода), выход 96 от теории.
Аналогичным образом получают: у) 4-(N-Метилбензолсульфонамидометил)коричную кислоту, т.пл. 2!2b
214 С (изонропанол+вода) . !О ф) 4- 2" (И-Метилбензолсульфонамидозт) фенил) уксусную кислоту, т.пл. 159-!60 С (уксусный эфир1.
Пример 5. 4-!2-(н-Гексадекансульфонамидо) этил)бензойная кислота.
К смеси из 11,5 г {50 ммоль) гид рохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты, 150 мп бензола и 20 г (200 ммоль) триэтил- gp амина при 0 С при сильном перемешива0 нии по каплям добавляют 16,3 г (50 ммоль) н-гексадекансульфонилхлорида, продолжают перемешивать в ледяной ванне еще 2 ч и оставляют на ночь при 20 С. Затем выливают на лед, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают Водои, просушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 17,0 г (69 от теории) этилового эфира 4-(2-(н"гексадекансульфонамидо)этил)фенилуксусной кислоты с т.пл. 82-83 С (водный эта35 нол) .
Гидролиэ эфира осуществляют аналогично примеру 1 с помощью водного раствора едкого кали в метаноле., Выход (86 от теории) 4-(2-(н-гексаде- 40 кансульфонамидо)этил)бензойной кислоты, т.пл. 168-169аС (водный этанол) е
Пример 6 ° 4-f2-(н-Октансулй фонамидо)этил фенилуксусной кислоты.
9,9 r (43 ммоль) гидрохлорида 4 этилового эфира 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 9,2 r (43 ммоль) п-октансульфонилхлорида .суспендируют в 175 мп бензола, при очень сильном перемешивании по каплям до- 5р бавляют раствор !1,9 r {86 ммоль) карбоната калия в 400 мл воды, перемешивают еще 10 мин, а затем разделяют фазы. Бензольную фазу промывают водой, просушивают над сульфатом 5 натрия и упаривают в вакууме. После перекристаплизации из водного этанола получают 12,6 г (79X от теории) эти664 14 лового эфира 4-(2- (н-октансульфонамидо)этил1фанилуксусной кислоты с т.пл. 59-60 С (водный этанол).
Смесь Н3 10,7 r (29 ммоль) этилового эфира, 29 мл 2 н. едкого кали и 29 мл этанола в течение 3 ч выдеро живают при 40 С. Затем этанол отгоняют в вакууме, подкисляют соляной кислотой, отсасывают и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают
9,0 г(91 от теории ) 4-(2-(н-октансульфонамидо)этил)фенилуксусной кислоты с т.пл. 156-157 С.
Аналогичным образом получают: этиловый эфир 3-(4-(2-н-октилсульфонамидоэтил)фенил)пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира
3-(4-(2-аминоэтил)фенил пропионовой кислоты и н-октансульфонилхлорида т.пл. 66-68 С (у@сусный эфир+лигроин) и выход 69 от теории, и из первого путем гидролиза 3-(4-(2-н-октилсульфонамидоэтил)фенил)пропионовую кислоту с т.пл. 146-148 С (уксусный эфир) и выходом 83% от теории.
Пример ?. н-Бутиловый эфир
4-(бенэолсульфонаминоэтил)фенилуксусной кислоты.
Смесь из 6,11 r (20 ммоль) 4-бензолсульфонамидометил фенилуксусной кислоты (пример 4к), 2,83 г (20 ммоль! эфирата трифторида бора и 40 мп н-бутанола при перемешивании 3 ч нагревают до температуры кипения, большую часть избыточного н-бутанола упаривают в вакууме и остаток разбавляют
100 мп ледяной воды. Смесь экстрагируют эфиром, объединенные экстракты
Ф" промывают соответственно 2 н. соляной кислотой, водой и раствором бикарбонпта натрия, просушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси, эфира с лигроином. Получают 6,! г (84% от теории ) бутилового эфира
4-(бензолсульфонамидометил)фенилуксусной кислоты с т.тек. 60,5-6! С.
Пример 8. 4-Метилпиперазид
4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислая.
Смесь из 16,0 r (0,05 ммоль)
4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты, 100 мл бензола и 17,9 r (О 15 моль) тионилхпорида
5 ч нагревают до температуры кипения. Затеи бензол и избыточный тионилхлорид отгоняют в вакууме. Выход неочищенного продукта количественный.
После перекристаллизации из -толуола
1 088664
15 получают 14,9 г (88X от теории) 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилаце-i тилхлорида с т.тек. 82 С (разлагает " ся).
К охлажденному льдом раствору из
3,0 г (30 ммоль) N-метилпиперазина и 100 мп абсолютного пиридина в течение часа при перемешивании порциями добавляют 10,1 r (30 ммоль) 4†(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилаце- f0 тилхлорида. Затем доводят, до 20 С, о нагревают 5 ч по 90оС, охлаждают и выливают в (приблизительно ) 500 мп ледяной воды. Эту смесь экстрагируют метиленхлоридом и метиленхлоридную 15 фазу после сушки над сульфатом натрия упаривают. Остаток растворяют в эфире и осаждают гидрохлорид эфиром, насыщенным хлористым водородом. После перекристаллизации из этанола получа- 20
an 8,7 г (66X от теории) 4-метил.пиперазид-гидрохлорида. 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты, т.пп. 168 С. о
Пример 9. 4-12- (4-Гидрокси25 фенил сульфонамидо J э тил 3фенилуксусная кислота.
Готовят смесь из 8,75 r (36 моль) гидрохлорида этилового сложного эфи" ра 4-(2-аминоэтил)-феиилуксусной кислоты и 90 мл хлористого метилена с 7,3 г (72 моль) триэтиламина, размешивают смесь 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждают на ледяной бане и медленно по каплям 35 добавляют раствор 9,5 r (36 моль)
4-этоксикарбонилоксибензолсульфохлорида в 10 мл хлористого метилена.
1Р
Реакционная смесь отстаивается 1 ч при .О С, затем 3 ч при комнатной тем-4-" пературе. Затем промывают органическую фазу разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают.
В качестве остатка получают 15,0 .r (96X от теории ) этилового сложного эфира 4-f2-(4-этоксикарбонилоксифе: нилсульфонамидо)этил)фенилуксусной кислоты, бесцветное маспо (Mg 1184).
)4,8 г (34 моль) сырого сложного эфира нагревают с 100 ип 2 н. натро- 50 вого щелока 2 ч до температуры фпегм.
После .охпаждения образованный раствор . осветляют при помощи активированного угля и осаждают соляной кислотой
4-(2-(4-гидроксифенилсульфонамидо) 55 этил)фенилуксусную кислоту. Т. пл.
157-159 С (уксусный эфир+толуол), выход 67 от теории.. Для получения лекарствениых средств соединения общей формулы (III) общеизвестным способом смешивают с соответствующими фармацевтическими наполнителями, ароматическими вкусовыми и красящими веществами и приготавливают в виде таблеток или драже, или добавляя соответствующие вспомогательные вещества, суспендируют или растворяют в воде, или масле, например оливковом масле.
Вещества общей формулы (III) можно использовать в жидкой.ипи твердой форме орально и пареитерально. В качестве инъекционной среды используют предпочтительно воду, которая в инъек.ционных растворах содержит обычные стабилизаторы, агенты растворения и/или буферы. Такими добавками являются, например, тартратные или боратные буферы, этанол, диметилсульфоксид, комплексообразователи, например этилендиамннтетрауксусная кислота, высокомолекулярные полимеры, например жидкая окись полиэтилена, служащие для регулировки вязкости, или производные полиэтилена от сорбитангидратов..
Твердыми наполнителями являются например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, BblcoKQMo лекулярные жирные кислоты, например стеариновая кислота, желатина, агарагар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры- или твердые высокомолекулярные полимеры, например полиэтиленгликоль. Препараты, пригодные для орального применения, в случае необходимости могут содержать вкусовые и сладкие вещества. Применяемая доза зависит от возраста, состояния здоровья и веса пациента, степени развития болезни, от вида, в случае необходимости, одновременно приводимых других лечений, от частоты лечения и от желаемого эффекта. Обычно суточная доза активного соединения составляет О,l50 мг/кг веса тела. Как правило, достаточно 0,5-40, предпочтительно, 1,0-20 мг/кг в день при одном или нескольких приемах в день, чтобы получить желаемые результаты.
Более эффективное действие соединений формулы (III) в сравнении с торговым препаратом,,ацетилсали17 циловой кислотой, показано в результатах следующих испытаний, Снижение липидов.
10 крысам мужского пола, не страдающим расстройством обмена веществ испытуемое вещество дают перорально в течение 7 дн в дозе по 50 мг/кг в виде суспензии в метилцеллюлозе. В конце испытания, через 3 ч после пос леднего зондирования определяют содержание холестерина и триглицерида в сыворотке. Изменения определяют .в сравнении с контрольными животнымие
Тормозящее действие на агрегацию.
Проверку воздействия на агрегацию тромобитов осуществляют с помощью, теста Бориа.
Венозную кровь пробандов, не страдающих растройством обмена веществ, смешивают с цитратом натрия 1 9:17 .
Центрифугироваиием около„)50 г смеси охлажцают эритроциты. В надосадочной жидкости сконцентрированы тромбоциты. Зту надосадочную жидкость называют плазмой, обогащенной тромбоцитами (ПОТ).
Верхнюю часть ПОТ помещают в кювету агрегометра (Универсальный агрегометр фирмы Браун Иельзуген) и перемешивают с помощью небольшого магнита. Испытуемое вещество помещают в водный раствор (рН приблизитель но 7). Изменения пропускания света в суспензии непрерывно регистрируют з с помощью самописца. По окончании са мопроизвольной агрегации дальнейшую агрегацию вызывают добавлением
5 ° 10 6 моль/л адреналина.. Образуются значительно большие скопление тромбо-4о цитов, благодаря чему суспензия пропускает больше света.
Снижение липидов
Торможение агрегации, индуцированной адре налином
Вещество по примеру тригли- холестецерина рина
lа
100
100
lс
ld
10.10
100
За
20
3Ь
Зс
50.
1088664
Для этой же ПОТ после добавления испытуемого вещества агрегацию индуцируют адреналином. И снова определяют угол второй фазы относительно горизонтали, при этом соотношение обоих углов дает процент торможения второй фазы агрегации тромбоцитов.
Дпя сравнительного препарата, ацетилсалициловой кислоты, торможение
10 100% составляет при концентрации
10 моль/л. При концентрации же
5 10 моль/л оно составляет 0%.
Все вещества испытывают при концентрации 5 -10 моль/л.
15 Данные по физиологической активности полученных соединений приведены в таблице,.
24
100
10
100
4а
100
4Ъ, 10 39
4с О
4d, 9 42
20
О
100
4е
100
Индуцирование адренапином агрегации протекает в двух фазах, т.е. 45 пропускание света сначала возрастает, затеи в течение короткого времени остается без изменений и снова возрастает. С помощью действия, затормаживающего агрегацию, которым обладает 5С испытуемое вещество, можно изменять агрегацию лишь во второй фазе.
Для оценки результатов определяют угол второй фазы агрегации относитель но горизонтали для агрегации, инду- к цированной адреналином, и последнюю принимают за нулевой процент торможения (контрольный опыт).
1088б64
Продолжение таблицы в
Вещество Снижение по при-
I меру тригли-, . церина
1 липидов Торможение агрегации, холесте-индуциро 5 рина ванной адре налином
14
4f
100
10.
22
100 15
27
)О
10
41с 50
41 20
4ш 22
100
5, 20
20
Составитель Н. Куликова
Редактор Н. Джуган Техред В.Далекорей Корректор A. Тяско
Заказ 2704/55 Тираж 410 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113