Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность

Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Гидразиды диарилгликолевых кислот общей формулы I -CONHNHj И где R о- ;НзО-, , , проявляющие противосудорожную активность . (П Изобретение относится к органической химии, а именно к гидразидам диарилгликопевых кислот, общей формулы I ПРОЯВЛЯЮ1Щ1М противосудорожную активность , что позволяет использовать их в медицине. Известны фенилгидразиды диметилили дрэтилгликолевых кислот формулы R -j@ -NH-NHCOCC ОН где R - CHj-, , проявляющие противосудорожную активность . 00Однако известные мета-, и параиодфенилгидразиды диметили диэтилгликолевых кислот являются довольно э :л токсичные соединения. Так, острая токсичность гидразида ди-(о-метоксифенил ) гликояевой кислоты ЛД - 730

925 А1

СО103 СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) 01) 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АЗТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

|-cowes, н© он о — СН О- э

n - СН О-; и — CgHg-3

С-

1 в он

I где R — CH>-, CzH>-, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3463179/23-04 (22) 05.07.82 . (46) 07.06.91, .Бюп. Ф 21 (71) Пермский государственный фармацевтический институт и Пермский государственный университет им. А.И.Горького (72) И.С.Бердинский, И.С.Андрейчиков, В.С.Запесов,. В О.Козьминых, К.В.Долбилкин, А.Н.Иасливец и А.II.Попова . (53) 547.298 .61(088 .8) (56) Авторское свидетельство СССР

Р 523085, ил. С 07 С 109/08, 1975.

Т.Curtius, J.Prakt, Chem, В.95, s.181, 1917.

Машковский И.Д. Лекарственные средства. ч.1, с.136, 1977.

Изобретение относится к органической химии, а именно к гидразидам диарилгликопевых кислот, общей формулы I проявпяюшнм противосудорожную актив ность что позволяет использовать их

У в медицине.

Известны фенилгидразиды диметилили диэтилгликолевых кислот формулы R

NH — NHC0C

R (51)5 С 07 С 241/04% А 61 К 31/15

2 (54) ПЩРАЗИДЫ ДИАРИЛГЛИКОЛЕВЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯ01 1ИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУIО

АКТИВНОСТЬ (57) Гидразиды диарилгликолевых кис- . лот общей формулы I где К =. о-СНБО-, n-СН О-, n-С Н вЂ”, проявляющие противосудорожную активность ° проявляющие противосудорожную ак- тивность.

Однако известные мета-. и параиодфенилгидразиды диметил- и диэтилгликолевых кислот являются довольно токсичные соединения. Так, острая токсичность гидразида ди-(о-метоксифенил) гликапевой кислоты ЛД

= 730 (712-747) мг/кг, а гидразидов ди-(п-метоксифенил) — и ди-(п-этилфенил)гликолевой.кислоты — более

3000 мг/кг (введение соединений в дозах более 3000 мг/кг внутрибрюшинно белым мышам нецелесообразно из-за механических повреждений брюшины), в то время как средние летальные дозы известных соединений-аналогов находятся в пределах 500 мг/кг.

1089925

Кроме того, условная фармакологическая широта (ЛД в/ЕЛ о) дня иод фенилгидразидов диалкилгликолевых кислот не превышает 5 уол. ед.

Ближайшим аналогом по структуре к данным соединениям является гидразид бензоловой кислоты формулы о с-сонннн, ЕУон полученный при взаимодействии метилового эфира бензиловой кислоты с гидразингидратом в этаноле.

Биологическая активность или какое-либо иное назначение данного соединения не известны. Известен также гексамидин (эталон сравнения по действию), применяющийся в качестве противосудорожного препарата, Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достйгается синтезом гидразидов диарилгликолевых кислот формулы I

20

30 с-соиннн

OH где К = оСН О и CH 0 > пС Н S которые проявляют противосудорожную активность .

Гидразиды диарилгликолевых кислот получают следующим образам. Из диэтилоксалата и гидразингндрата в спир-40 товой среде при охлаждении получают гидразид этилового эфира щавелевой кислоты, который при конденсации с пропилфенилкетоном дает этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а) . Pe- 45 акцией бромистого арилмагния и соединения (а) получены диарилгликолоилгидразоны пропилфенилкетона (в), гидролизом которых в водном растворе серной кислоты с непрерывной отгон- кой пропилфенилкетоиа с водяным па50 ром получены данные соединения, гидразиды диарилгдиколевых кислот (о).

Соединения общей формулы I представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, ДИФА, труднорастворимые в хлороформе, толуоле, не растворимые в воде, гексане.

Пример 1, Этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а) .

K раствору .122 мл (0,9 г-м) диэтилового э4ира щавелевой кислоты в

70 ип этанола при -15 С и непрерывном перемешивании прикапывают раствор 70 мл (0,6 г-м) гидраэингидрата в 70 мл спирта,, После отфильтровывания дигидразида щавелевой кислоты к маточнику добавляют,80 мл (0,52 r-м) пропилфенилкетона. Отгоняют этанол и воду до температуры кипения. 90, а затем остатки в вакуо уме водоструйного насоса до 110 С.

Остаток кристаллизуется при охлаждении. Получено 111 r (80%) кристаллического продукта с т.пл. 94-96 С (из бензола).

Найдено, %: N 10,.59; С 64,12;.

Н 6,88.

С Нщ И Оэ.

Вычислено, %! N 10,68; С 64,16;

Н 6,92.

Пример 2. Ди-(о-метоксифенил) гликолоилгидразон пропилфенип-, кетона (4).

К раствору реактива Гриньяра, полученному из 12 г. (0,5 г-моль) магния и 93,5 r (0,5 г-моль) о-броманизола в эфире, при охлаждении и перемешивании прибавляют 26,2 г (О, 1 г-м) соединения (а) . Реакционную массу нагревают на водяной бане

1 ч.и разлагают насыщенным раствором хлорида аммония.. Осадок на границе водного и эфирного слоев отделяют, Кристаллизуют из этилацетач,а „Получают 25,6 г.(54%) кристаллического продукта с т.пл. - 141-143 С.

Найдено, %: М 6,57; С 72,12;

Н 6,40.

< yg>< gg Nz0 g

Вычислено, %: N 6,48; С 72,20.;

Н 6,53.

По аналогичной методике получают ди (и-метоксифенил) гликолоилгидразон и пропилфенилкетона (в) выход 57% . о Э 1 т.пл. 174-176 С (нз этилацетата).

Найдено, %: И 6,58; С 72,33;

Н 6,42.

С НябМт

Вычислено, %: N 6,48; С 72,20;

Н 6,53.

По аналогичной методике попуча ют ди-(и-этилфенил)гликолоилгидразон)пропилфенилкетона (в), выход 42%,.т.пл. 222-223 С (c разложением) (из этилацетата).

II р и м е р 3. ГМдразид ди(о-ме-" токсифенил) гликопевой кислоты (Cu) .

4,0 r (0,01 r-м) соединения (в) прибавляют к 600 мп 10Х-ного раство ра, серной кислоты и нагревают с непрерывным перемешиванием и отгонкой воды. Для почти полного растворения требуется 6-8 ч. Количество воды не дапжно быть меньше 400 мп, для .чего ее время от времени прибавляют.

Раствор охлаждают, фильтруют от непрореагнровавшего (6) и при охлаждении нейтрализуют 1,0_#_-ным раствором гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из водного этанола. Папучают 1,8 г. (60Ж) кристаллического продукта. с т.пл.

153-155 С. Найдено, 7: N 9,19; С 68,53;

Н 6,02.

С «6H18N204 °

Вычислено, Ж: N 9,27; С 63,57;:.

Н 6,00.

По аналогичной методике получают

: гидразид ди(п-метоксифенил)гликолеtf вой кислотьг (с), выход 621 т.пл.

169-171 (из этанапа) .

Найдено, : N 9,41; С 63,45;

Н 6,12.

С,6 Нщ п- 04.

Вьг ислено, Ж: N 9,27; С 63,57;

Н 6,00.

По аналогичной методике получают гидразид ди(п-этилфенил).гликолевой кислоты (с), выход 62Х.,Т.пп.

157-1580 (из этилацетата).

Найдено, Ж: N 9,12; С 72,36;

Н 7,35.

С 1к >< gz N 20g

Вычислено, 7: N 9,39; С 72,46

Н 7,43.

I с )

В ИК-спектре гидразидов диарил гликолевых кислот (с ) присутствуют несколько полос выше 3100 см, обусловпенные валентными колебаниями

0Н-групп, полоса при 1650-1670 см обусловленная колебаниями амидных карбунилов. б

89925 6

Данные соединения испытаны на противосудорожную активность на белых мьппах при внутрибрюшинном введении

5 по тесту максимального электрошока.

Изучена острая токсичность соединений на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Экспериментальные данные были обработаны статистически по методу Литчфильда и Уилкоксона. при р = 0,05.

Папученные данные сравнивают с таковыми дпя гексамидина. Как видно из таблицы, все три представленные соединения уступают гексамидину по силе противосудорожного действия, но превосходят его по .времени наступления этого действия. Так соединение с в. дозе ЭД о проявляют пик действия

20 или наибольшую активность через 60мин, соединение с" через 15 мин, соединение c" через 120 мин, а пик действия гексамидина поступают через

240 мин. Скорость наступления дей25: ствия зависит от скорости всасыва: ния препаратов, следоватепьно данные .,соединения всасываются значительно быстрее гексамидина. Ценность лекар.ственного препарата определяется не

3р только .активностью, но и его безвред- .

:ностью. Представленные препараты мож.но считать практически. нетоксичными

:соединениями, согласно классификации токсичности химических веществ для лабораторных животных В,Саноцкого, 35 1970. Соединение с и с не вызыва(п ют гибели мышей в дозах до 3000 мг/кг, а соединение с в два раза менее

/1 токсично, чем гексамндин. Введение

4С препарата более 3000 мг/кг внутрибрюшинного не целесообразно из-за механических повреждений брюшины. !

Таким образом, данные соединения являются биологически активными и

45 могут найти применение в медицине, поскольку превосходят известный наиболее широко применяемый противосудорожный препарат гексамидин по скорости наступления действия и.явля,50;.ется менее токсичными.

10899 25

Лротивосудорояная активность и токсичность соединений

Тест максимального электроиока ЭЛэ мг/кг

Пик дей" ствия мнн

Острая токсич" ность ЛД мг/кг формула аци онал ьиое аэвание (С) СНБО О

С-CO@HNH

Снз0-® 0Н з (С") О с-coww, о он

ОСН, (c" "> c н;(Э,, с-иннин, С2на-(ОУ!

1 идраэид ди-(н-метоксифенил) гликолевой кислоты

560 . нет гибели

374-840 до 3000

Гидраэид ди(о-метоксифенил) гликолевой кислоты 15

173

148-199

730

Гидраэид ди(п-этилфенил) глнкаяевой кислоты 1.20

270 нет гибели

186" 391 до 3000

0 О (И, С,Н, 240

79-108

Гексамидин

?88-401

Корректор М. Самборская

Техред Л.Олийнык

Редактор М.Ленина

Заказ 2563 Тираж 267 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент ", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101