Способ получения производных азепина или их солей

Способ получения производных азепина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1.Способ получения производных азепина общей формулы (. Т1г, 1Г (СН2) где IT) п 2, или гп 3 и 1, m 1 и г 3; С -С --алкил, аллил, бензил, незамещеньый или моноили дизамещенный галоидом, бензоил, незамещенный или моноили дизамещенный галоидом и/или метоксигруппой (С-|-Ст-алкокси)карбонил, бензилоксикарбонил, а также если m п атом водорода. 2 и/или R2 и RJ одновременно не означают атом водорода; R,- атом водорода, карбоксил или (.-алкокси)карбонил; R.,- атом водорода или аминогруппа; X - атом кислорода или серы СН, V или -N - или их солеи, если R2 - карбоксил, отличающийся тем, тем, что соединение общей формулы а (О l«H2Uv A ел . (CHjlnr X-CHj-COOtt с где R,m,n иХ имеют указанные s. значения и А - циано или формил, подвергают циклизации с, последующим в случае необходимости гидролизом и/или декарбоксилированием и вьщелением целевого продукта в свободном 00 ел виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, отличаю00 щийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя. 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и ,чающийся тем, что реакцию проводят в гГрисутствии основания. 4.Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) )(51) С 07 D 487/02 491/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY (0Ц-я m

1 I (OHg) где fn =

Ф =

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3388045/23-04 (22) 11.02.82 (31) P 3105858.2 (32) 18. 02. 81 (33) ФРГ (46) 07.05.84 Бюл. ¹"- 17 (72) Роберт Заутер, Герхарт Грис, Вольфганг Грель, Рудольф Гурнаус, Бернхард Эйселе, Вальтер Гаарманн и Экард Руппрехт (ФРГ) (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (53) 547. 891. 2. 07 (088.8) (56) 1. Эльдерфильд. Гетероциклические соединения. M. 1954, т. 2, с ° 15. 115.

2. Патент СССР ¹ 46 1507, кл. С 07 D 513/04, 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) 1.Способ получения производных азепина общей формулы о= 2, или m=3и =1, и о=3;

С1 С12-àëKèë, аллил, 6eHs, незамещеньый или моно- или дизамещенный галоидом, бензоил, незамещенный или моно- или дизамещенный галоидом и/или метоксигруппой, (С1-С>-алкокси) карбонил, бензилоксикарбонил, а также атом водорода, если rn =

=2 и/или R и R3 одновре2 менно не означают атом водорода;

К2- атом водорода, карбоксил или (С„-С -алкокси)карбонил;

R — атом водорода или амино3 группа;

Х вЂ” атом кислорода или серы

СНЭ или — N — или их солей, если R> — карбоксил, отличающийся тем, что соединение общей формулы И т А — 1 О (« 1n х-ан;ооон гДе Ri,, > и Х имеют указанные ф значения и А циано или формил, подвергают циклизации с,последующим в случае необходимости гидролизом и/или декарбоксилированием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, отличаюшийся тем, что реакцию проводят в среде растворителя.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и,ч а ю шийся тем, что реакцию проводят в присутствии основания.

4. Способ по пп. 1 — 3, о т л ич а ю шийся тем, что реакцию о проводят при температуре от О С до температуры кипения реакционной смеси.

)091858

Изобретение относится к получению новых соединений азепинового ряда, обладающих фармакологическими сВОН ствами.

В литературе описан способ полу-чения конденсированных производных фурана или тиофена реакцией внутримолекулярной альдсльной ". oíäåícàöèè ароматических альдегидов, имеющих соответствующие заместители, или замыканием арил(тио) гликолевой кислоты под действием разбавленных щелочек 1.)., Целью изобретения является разработка способа получения новых =ое-динений, обладающих ценными фармако-.логическими свойствами .

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных азепина общей формулы (

Я 1-% (Жи и, где )зз= л = 2, или m=- 3 и г)== ?!

9 или )зз= 1и п=3;

R —, С -C -алкил, аллил, бензил, незамещенный или моно- или дизамещенный галоидом, бензсил, незамещенны . или монс- или диэамещенный галоидом и/или метсксигруплой (С„ — С -алкокси)карбонил, бензилОксикарбснил, B также атом водорода, если л).= )з :l

2 и/или R . и R одновре2 3 менно не атом водорода;,, R2 — атом водорода, карбоксил или (С -С -алкокси) карбонял,: ) 3

R — атом водорода или амино3 ) группа;

Х вЂ” атом кислорода или серь), СН или -Ъ-, или их солей, есл ;Я2 — карбоксил, з услючающемуся в том9 что соединение общей формулы где R,,rn, n u X имеют указанные

-) 9 значения и A — циано или формил9 подвергают циклизации с последующим в случае необходимости гидролизом и/или декарбоксилированием.

Целевой продукт выделяют в своб зднсм виде или в виде соли9 когда l)-> карбоксил. Целесообразно циклизацию п)>сводить Б )застВО)зителе., такОм KRK метанол 9 этансл, простой эфир, диокс а н 9 лиридин, -:риэ тиламин или их смеси в присутствии основания, например карбона га натрия, гидроокиси ка— лия,:-идрида натрия, трет-бутилата калия., морфолина или диэтиламина, или водного Ос нования,, например концентрированного раствора едкого кали, при температуре от . С до температуры кипения реакционной смеси.

Реакцию проводят так>хе в растворителе9 например воде, этаноле, этансле и воде, дисксане или ледяной уксусной кислоте в присутствии кисло—

T .KoA . KB K coJ BHoA бромвсдородной или сериой9 или в присутствии основа ния, например гидроокиси нат— рия или гидр оокиси калия .

П р и м Q p f . Слсжнь!Й этиловый эфир 6 — бензил-5,6, 7,8-тетрагидро—

-7>Н-тиено (2,3-а) азепин-?-карбоновой кислоты.

85,3 г (09298 моль) гидрохлорида

1-бензил-й-хлор-5-формил-29 3, 6, 7-тстрагидро — 1H-азепина, суспендированного в 350 мл лиридина, смешивают с ч3 г (09358 моль) слсж,ora этиловогс эфира т огликолевой кислоты ilpH комнатной температуре, В течение

1 . 5 ч .цзи пе:.земешивании добавляют по каплям 75 г (09 75 моль) абсолютного триэтиламина. Путем охлаждения ледяной водой температуру реакционной

О смеси поддерживают ниже 35 С. Смесь дополнительно перемеылвают в течение 3 -; при комнатной температуре и о=тавляют стоять в течение ночи.

Затем при интенсивном перемешивании и охлаждении льдом медленно добавляют

80 мл 687-ного водного раствора гидрсскиси калия и дополнительно перемешивают в течение 2 ч при охлажден)я) льдом. После этого реакционную смесь вливают в ледяную воду, при этом получаемое масло по истечении некоторого времени начинает кристаллизоваться. Кристаллы отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанолового спирта.

Выход 68 г (7Ж теории), т. пл .

65-66 С.

Вычислено,7: С 68,54,, Н 6, 71

9 9 9

Найдено,, 7.: С 68,76„" Н 6992,, 42; Б 10 05.

1091858

Аналогично получают сложный метиловый эфир 6-(2 — хлорбензил) — 5,6, 7,8-тетрагидро-4Н- тиено (2,3-d) азеиин-2-карбоновой кислоты, Вычислено, 7.: С 60, 80; Н 5, 40;

Cl 10,56, N 4,1

Найдено, Х: С 60,67; Н 5,33;

СР 10,45, N 4,10.

Пример 2. Сложный диэтиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро-4Н вЂ тиено(2,3-4)азепин-2,6-дикарбоновой кислоты и сложный диэтиловый эфир

5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено (3,2-с) азепин-2,5-дикарбоновой кислоты.

92,5 г (0,4 моль) изомерной смеси, IS состоящей из сложного этилового эфира

4-хлор-5-формил — 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-1-азепинкарбоновой кислоты и сложного этилового эфира 4 †хл-3-формил — 2,5,6,7-тетрагидро-1Н-1 в 20

-азепинкарбоновой кислоты растворяют в 400 мл пиридина. После добавления

57,5 r (52,5 мл или 0,478 моль) сложного этилового эфира тиогликолевой кислоты добавляют по каплям при 25 охлаждении льдом и сильном перемешивании 60 г (82,5 мл или 0,594 моль) триэтиламина в течение 1,5 ч,причем температуру реакционной смеси под— о держивают ниже 25 С. Затем продолжают щ перемешивать в течение 4 ч и смесь оставляют стоять в течение ночи. На следующий день добавляют по каплям раствор 33,5 г (0,6 моль) гидроокиси калия в 40 мл воды при сильном перемешивании и охлаждении. При этом тем,о пература не должна превысить 10 С.

Затем дополнительно перемешивают в течение 1 ч, выливают реакционную смесь на ледяную воду и экстрагируют этиловым эфиром, содержащим сложный этиловый эфир уксусной кислоты.

Соединенные экстракты три раза встряхивают с водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки раст- 45 ворителя в вакууме получают желтое масло, которое подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонне (1,5 л; толуол/ацетон 19:1).

Выход 71,5 г (60Х теории).

Вычислено,7: С 56,55; Н 6,44, N 4,71; $10,78.

Найдено, Х: С 56,50; Н 6,5?;

N 4,97; S 10,82.

Аналогично получают смесь сложного этилового эфира 6-бенэилоксикарбонил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено (2,3 †)азепин-2 карбоновой кислоты и сложного этил<.ного эфира 5-бензилоксикарбонил-5,6, 7, 8-тетрагидро-4Н— тиено (3, 2-с) азепин-2-карбоновой кисл оты .

Выход 39,5Х теории, масло (соотношение компонентов 2:1).

Вычислено, Х: С 63,49; Н 5,89, N 3,90; S 8,92.

Найдено, Х: С 63,68; Н 5,87, N 3,83; S 9,03.

Пример 3. 6-Карбэтокси-5,6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2, 3-й) азепин-2-карбоновой кислоты и 5-карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)азепин-2-карбоновой кислоты.

10 г (0,034 моль) смеси изомеров, состоящей из сложного диэтилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2,6-дикарбоновой кислоты и сложного диэтилового эфира

5,6,7,8-тетрагидро — 4Н-тиено(3,2-с)азе— пин-2,5-дикарбоновой кислоты кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником в растворе 2,8 r (0,05 моль) гид— роокиси калия в 150 мл абсолютного этилового спирта. Затем упаривают в вакууме, остаток поглощают в воде и три раза экстрагируют простым эфиром.

Экстракты простого эфира удаляют и водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой. Несколько раз встряхивают простым эфиром, соединенные эфирные фазы промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки простого эфира остаются

9,2 r желтоватого масла.

Для разделения изомеров смесь подвергают хроматографии на силика— гелевой колонне (емкость 1,3 л, соотношение толуол/ледяная уксусная кислота 9:1). Контроль за разделением фракций осуществляют путем проведения тонкослойной хроматографии. После объединения фракций, содержащих только один изомер, отгоняют растворитель. Выход (2,3=0)—

-изомера, 1,05 г (11,6Х теории), т.пл. 170-171 С.

Вычислено,X: С 53,5".; Н 5,61, N 5,20.

Найдено, Х: С 53,00; Н 5,63;

И 5,27.

Выход (3,2-с)-изомера 3,05 г (33,9Х теории), т. пл; 135-137 С.

Вычислено,X: С 53,52, Н 5,61, N 5,20; S 11,90.

Найдено, Х: С 53,60; Н 5,74;

N 5э28е S 12ю20 °

Пример 4. Сложный этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро-4И-тие3 10918 но(2, 3-d) азепин-2-карбоновой кислоты и сложный этиловый эфир 5,6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено (3,?-с) азепин-2-карбоновой кислоты.

82,5 г (G,275 моль) смеси изомеров, состоящей из сложного диэтилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,,3-d)азепин-2уб-дикарбîíîвой кислоты и сложного диэтилового эфира

5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2--с) азепин-2, 5-дикарбоновой кислоты при перемешивании при комнатной темпе1затуре по каплям добавляют к раство,зу

154 г (2,75 моль) гидроокиси калия

B 1, 3 JI B6coJIloTHQI" 0 9THJIoBOI" о спи1зта и в течение 1 ч подвергают нагреванию с обратным холодильником. Затем образовавшийся этанол медленно отгоняют. Для удаления спирта к концу перегонки создают вакуум. Сухой остаток, состоящий из смеси калиевых солей 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-Й)азепин-2-карбоновой кислоты и 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с) азепин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 1,3 л абсолютного спи1зта и добавляют хлористый водород сначала при комнатной температуре в течение

3 ч и затем при температуре флегмы в течение 1 5 ч. Реакционную смесь

9, ЗО оставляют стоять 48 ч и затем повто- ряют реакцию описанным образом.

Затем охлаждают, выпавший хлорид калия отсасывают и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток растворяют в воде и два раза экстрагируют простым

Я( эфиром. Водную фазу подщелачивают карбонатом натрия и три раза экстрагируют хлороформом. После 2-кратн<зй промывки обьедиHpнных экстрактов в хлороформа водой и сушки над сульфатом натрия их упаривают в вакууме.

Выход смеси изомеров 22.,6 г (36% теории).

Для разделения изомеров 10 г смеси

45 изамеров пореергают хроматогpафии на силикагелевой колонне (емкость

1,9 л; соотношение хлороформ/этиловый спирт/аммиак равна 9:1,3:О,,О7;1, Контроль за разделением изомеров Осу-БО п1ествляют путем проведения тонкослойной хроматографии. После объединения фракций, содержащих только один изомер, отгоняют растворитель. Выход (2, 3-d) -изомера

3, 3 г, (11, 9Х теории) .

Ф

Вычислено, Х: С 58,64, Н 6, 71;, N6,,22; S 14, 20.

58 6

Найдено, %: С 58 32, Н 6,92, N 6,39;, S 14, 06.

Выход (3 2-c) — изОмера 4, / Г (16,8Х теории) .

Вычислено,7: м/е = 225

Найдена, % : м/е = 225

Т.пл,. гидрохлорида ?5 С (разложение) .

Вычислено,X: С 50,70; H 6,17;

N 5.,29;, С1! 13,35, S 12, .О.

Найдено, X: С 50,4/, H 6,16;

N 5,35;, С2 13,54; S 12,25, Пример 5. Гидрохлорид 6-бен— зил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3—

-!1)азепин-2-карбоновой кислоты.

21,5 г (0.068 моль) сложного этилового эфира 6-бензил-5,6,7,,8-"reòðàãIröðo-4Н-тиено(2,3-с1)азепин-2-карбонавой кислоты нагревают над паровой ванной, добавляя раствор

50 мл воды в 100 мл концентрированной соляной кислоты, при этом ве— щества постепенно растворяется. По истечении 1,5 ч еще раз добавляют

20 мл концентрированной соляной кис— лоты и нагревают в течение 30 мин.

Оставляют стаять в течение ночи, отсасывают вь:::павший продукт и перекристаллизовь;"вают из этанола. Выход

8,1 г (37X теории), т.пл . 260

262 С (разложение).

Вычислено,7.: С 59,34:, Н 5,,60;.

М 4,33; С1/ 10, 95; S 9,90.

Найдено, Х: С 59,40,; Н 5,, 76, N 4,35: С// 11,10; S 10,00.

Лналогична примеру 1 (при этом соответствующее 4 — хлор-5-формиловое соединение не всегда выделяют в виде промежуточного продукта) и примерам

4 и 5 r;:олучают следующие соединения.

Гидрохларид сложного этилового эфира 6.-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-с)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 22% теории, т.пл.

198-199 C.

Гидрохлорид 6-этил-5,6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено (2, 3 — й) азепин-2-ка1збО!!ОВОЙ кислОты. ВыхОд 5 1, ЗХ теории,, т „пл. 299 С (разложение) .

Вычислено, Х: С 50 47 Н 6 16

N 5,,35; .С2 13,54 S 12,25.

Найдено, X: С 50, 70; Н 6, 26

N 5,,34,; С 13,68; S 12, 18.

Гидрохларид сложного этилового эфира 6-аллил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиена(?, 3-d) азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 31Х теории, т.пл.

196 -197 С.

Вычислено,X: С 55,71; Н 6,68, N 4„64;, CX 11,74.

1091858

Вычислено,X: С 53 64, Н 4,78, N 3,91) CI 19;79, S 8,95.

Найдено, X: С 53,80; H 4,83;

N 3 84, Cl 19,92; S 8,98.

Натриевая соль б-додецил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-й)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 36,27 теории, т. пл . 305 С (разложение) .

Вычислено,X: С 65,08; H 8,84;

N 3,61, S 8,27.

55

Найдено, 7.: С 55,70; Н 6,75;

N 4,63; Cl 11,75.

Гидрохлорид б-аллил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3 †)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 44,47 теории, т.пл. 276 С (разложение).

Вычислено,X: С 52,65; Н 5,89, N 5,12; Cl 12,95; S 11,71.

Найдено, Х: С 52,70; Н 5,99, N 5,06; Cl 13,00; S 11,68.

Сложный этиловый эфир 6-аллил-5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н-тиено (2, 3-d) азепин-2-карбоновой кислоты. Выход

81Х теории, коричневое масло.

Вычислено,X С 63,36; Н 7,22;

N 5,28.

Найдено, %: С 63, 19; Н 7,34;

N 5,51.

Гидрохлорид сложного этилового эфира б-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетра20 гидро-4Н-тиено (2, 3-d) азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 76,67 теории, т.пл, 191 — 192 С.

Вычислено,X: С 55,96; H 5,48

N 396 ; СР 18,35, S 8,30.

Найдено, 7: С 56,20; Н 5,46;

N 3966;СР 18,55 S 8,45.

Гидрохлорид 6-(2-хлорбензил)—

-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)— азепин-2-карбоновой кислоты. Выход

71,9Х теории, т.пл. 247-248 С.

Вычислено,X: С 53,64; Н 4,78;

N 3,91; Cl 19,79; S 8,95.

Найдено, 7: С 53,60; Н 4,74;

N 3 90; С2 19 65; S 8,76. 35

Сложный этиловый эфир б-(4-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3 †)азепин-2-карбоновой кислоты.

Выход 797 теории, т.пл . 89-90 С.

Вычислено,%: С 61,79; Н 5,76

N 4,00, Cl 10,13; S 9,16.

Найдено,%: С 61,70; Н 5,87;

N 3998; Cl 10,30, $9,15.

Гидрохлорид 6-(4-хлорбензил)—

-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d) — 45 ! азепин-2-карбоновой кислоты. Выход

84,6 теории, т.пл. 253-254 С (разложение) .

Найдено, 7.: С 65,30 Н 8,91, N 3,45, S 8,22.

Сложный этиловый эфир 6-(5-хлор-Z-метоксибензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 21,6Х теории, т.пл.

192-193 С.

Вычислено,%: С 57,94; Н 5,12

N 3,56; Cl 9,00; S 8,14.

Найдено, 7.: С 58,30; Н 5, 18

N 3,61; С7 9,11, S 8,16.

6 — (5 — Хлор-2-метоксибензоил)—

-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d) аэепин-2-карбоновая кислота. Выход

8 1, 1% теории, т .пл . 234-236 С .

Вычислено,7: С 55,82; Н 4,41, N 3,83; S 8,76.

Найдено, 7.: С 56,00; Н 4,58, N 3 90 S 8 92.

Сложный этиловый эфит 5 †(5-хлор—

-2-метоксибензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(3,2 — с)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 26Х теории, масло.

Вычислено,Х: С 57,93; Н 5, 12;

N 3,56; S 8,14; Cl 9,00.

Найдено, 7: С 58,34; Н 4,99, N 4, 12; S 7,76; CI 9,37.

5-(5-Хлор-2-метоксибензоил)-5,6, 7,8,-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)азепин-2-карбоновая кислота. Выход

74Х теории, т. пл. 215-216 С.

Вычислено,7: С 55,829 Н 4,41;

N 3,83; Cl. 9,69; S 8,76.

Найдено, X: С 55,60; Н 4,56, N 3,82;Ñl 9,57, $ 8,53.

Сложный этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро-б-прбпил-4Н-тиено(2,3-й)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 93Х теории, масло. T.ïë . гидрохлорида 222-224 С.

Вычислено,%: С 55,34; H 7,30, N 4,61; CI 11,67; S 10,55.

Найдено, Х: С 55,52 Н 7,17, N 4,48; Cl 11,83; S 10,82.

Сложный этиловый эфир 5,6, 7,8-тет— рагидро-6-изопропил-4Н-тиено (2, 3-d) азепин-2-карбоновой кислоты. Выход

977. теории, масло. Т.пл. гидрохлорида

225-227 С.

Вычислено, X С 55, 34; Н 7, 30;

N 4,61; Cl 11,67; S 10,55.

Найдено, 7: С 55,35; Н 7,24, N 4,59, СР 11,77; S 10 77.

Сложный этиловый эфир 5,6,7,8,-тетрагидро-б-метил-4Н-тиено(2,3-й)азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 42Х теории, масло. Т. пл . гидрохлорида

237-239 С.

1091858

Вычислено,%; С 52,26; H 6„58;

N 5,08", Cl 1286; S 11,62.

Найдено, %: С 52,36; Н 6,51, N 5,21; CI 12,90, S 11,90.

Сложный этиловый эфир 5-этилS

-5, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н-тиено(3, 2-с) азепин-2-карбоновой кислоты. Выход

71, 2% теории, желтое масло, Вычислено,%: С 61,63, Н 7,56, N 5,53; S 12,65, Найдено, %: С 61,45;

N 5,7/, 5 12,89.

Сложный метиловый эфир 6- (2-хлорб ензил) -5, 6, 7, 8-тетрагидр о-4 Н-тиено(2,3-Й)азепин-2-карбоновой кислоты. !5

Выход 63% теории, т. пл. 91-92 С.

Вычислено,%: С 60,80; H 5,40

CX 10,56, N 4,17.

Найдено, %: С 60,67; H 5,33;

Cl 10,45, N 4, 10. Ю

Пример 6. Сложный этиловый эфир 3 — амино-б-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-Й)азепин-2-карбоновой кислоты.

4,9 г (0,020 моль) 1-бензил-4-хлор †-циано-2,3,6,/-тетрагидро-1Назепина вместе с 2,5 г (0,021 моль) сложного этилового эфира тиогликолевой кислоты и 2,2 г (0,021 моль) zapбоната натрия в 30 мл этанола при ЗО перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и затем охлаждают, отстаивая в течение ночи.

На следующий день упаривают в вакууме и остаток распределяют в смеси хлороформа и воды. Фазу хлороформа еще три раза промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растирают с изопропиловым.спиртом, отсасывают и перекрис-,1п таллизовывают из изопропилового спирта.

Выход 4,6 г (70% теории), т.пл.

101-102о С.

Вычислено,7: С 65,43; Н 6., 71; д

N 8,48; S 9,70.

Найдено, %: С 65,60, H 6,33;

И 8, 15; S 9,74.

Аналогично получают сложный этило-,. . 1О вый эфир 6-этил-3-амино-5,6, 7,8 — тетрагидро-4Н-тиено (2, 3-d) азепин-2-карбоновой кислоты. Выход 89% теории, светлое желтое масло.

Вычислено: м/е = 268.

Найдено: м/е =268.

Пример 7. Гидрохлорид 6-бензил-5, 6, 7, 8-тетра гидр о-4Н-тие но (2, 3-d) азепина .

3, 1 г 0, 096 моль) гидрохлорида б-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепин-2 — карбоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч в 30 мл концентрированной соляной кислоты. После остывания сгущают под вакуумом, смешивают с водой, подщелачивают 6 натровым щелоком и несколько раз встряхивают с простым эфиром. Эфирные фазы еще раз промывают водой, сушат над суль— фатом натрия и упаривают в вакууме, После повторного упаривания с бензолом остается коричневое масло. Полу— ченное масло растворяют в изопропило— вом спирте, осаждают гидрохлорид изопропанольной соляной кислотой и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 1,8 r (67% теории), т.пл. 237-239 С.

Вычислено,%, С 64,38; Н 6,48

N 5 01; С2 12 67 S 11,46.

Найдено, %. "С 64,20; Н 6,60, N 4,88, С2 12,70ý S 11в70.

Пример 8. Сложный этиловый эфир З-амино-6-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты.

1,24 г (0,005 моль) 1 — бензил-4—

-хлор-5-циано-2,3,6,7-тетрагидро-1Н—

-азепина вместе с 1,54 г (0,01 моль) гидрохлорида сложного этилового эфира сакросина и 1,60 г (0,015 моль) безводной соды в 10 мл диметилфор— мамида при перемешивании нагревают о в течение 5 ч до 100 С. После охлаждения реакционную смесь наливают на ледяную воду и несколько раз экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты хлороформа промывают 4 раза водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонне, используя в качестве растворителя смесь сложного этилово— го эфира уксусной кислоты и петролейного эфира в соотношении 9:1:3.

Выход 0,8 г масла (49% теории).

Вычислено: м/е = 327

Найдено: м/e = 327

Анализ гидрохлорида

Вычислено,%: С 57,00; Н 6,80;

N 10,50.

Найдено, %: С 56,00; H 6,87

N 10,43.

Пример 9. Гидрохлорид сложного этилового эфира б-бензил-5,6,7,8-4Н-1-метилпирроло (2,3-d)азепин-2карбоновой кислоты.

1091858

50

11

8,6 r (0, 03 моль) гидрохлорида

1-бензил — 4-хлор-5-формил — 2 3, 6, 7-тет— рагидро -1Н вЂ” азепина перемешивают в .о течение 1,5 ч при 40 С с 9,2 г (О, 06 моль) гидрохлорида сложного эфира сакросина и 12, 7 r (О, 12 моль) безводной соды в 90 мл абсолютного диметилсульфоксида. Затем выливают на 300 мл ледяной воды и два раза экстрагируют сложным этиловым эфиром 1О уксусной кислоты. Объединенные экстракты три раза промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Полученный таким образом красный мас— лянистый остаток (5,8 г = 0,0175 моль) 5 растворяют в 20 мл абсолютного диметилформамида и медленно по каплям при 5-10 С в атмосфере азота подают в раствор 2,05 г (0,0175 моль) третбутилата калия в 15 мл абсолютного 2п диметилформамида. После дальнейшего перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре гелеобразный реакционный раствор подают на ледя— ную воду и несколько раз экстрагиру- 25 ют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают 4 раза водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонне, используя в качестве растворителя смесь толуола и этанола в соотношении 19: 1. Выход 3,4 (36X теории). т.пл. 20 С.

Ý5

Продукт растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, гидрохлорид охлаждают эфирной соляной кислотой, отсасывают и перекристаллизовывают из смеси сложного эти- 40 лового эфира уксусной кислоты и изопропанолового спирта в соотношении

9:1. Т. пл. 202-203 С (разложение).

Вычислено,7.: С 65,41 H 7,22, С2 10,16; N 8,03.

Найдено, 7.: С 65,40 Н 7,20;

СС 9,97; N 8,09.

Пример 10. Сложный этиловый эфир 6-бензилоксикарбонил-5,6,—

7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло— †(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 9 из сложного бензилового эфира 4-хлор-5-формил-2, 3, 6, 7-тетрагидро-1Н— азепин — карбоновой кислоты и гидрохлорида сложного этилового эфира сокрасина. Выход 87 теории, т.пл.

73-740С

Вычислено,!: С 67,00; Н 6,79;

N 7,86.

Нае дено, 7.: С 67,49; Н 6,77;

N 7,69.

Пример 11. 6-Бензил-5,6, 7,8 — тетрагидро — 4H-1-метилпирроло— (2,3 †)азепин — 2-карбоновая кислота.

К 3, 1 r (О 01 моль) сложного этилового эфира 6-бензил-5,6,7,8— тетрагидро-4Н вЂ” 1-метилпирроло(2,3-d)азепин-2 — карбоновой кислоты добавляют 10 мл 2 н. водного натрового щелока, полученную смесь раст— воряют в 80 мл этанола и нагревают в течение 6 ч до температуры флегмы. Затем упаривают и остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь хлороформа с метанолом в соотношении 8,5: 1,5. Выход

0 8 г (29% теории), т пл. 149-150 С (разложение).

Вычислено,7.: С 71,8 1; H 7,09;

N 9,85.

Найдено, 7: С 71,94;. Н 6,88;

N 10,09.

Пример 12. Гидрохлорид

6-(2-хлорбензил) — 5,6,7,8-тетрагидро—

-4Н-1-метилпирроло(2,3-d) азепина.

Полученную аналогично примеру 11 путем омыления 3,3 r (0,0095 моль) сложного этилового эфира 6 †(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-с1)азепин-2-карбоновой кислоты натриевую соль и 3,1 г (0,035 моль) щавелевой кислоты в

50 мл пропанола нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем упаривают, остаток смешивают с водой и подщелачивают 2 н. натровым щелоком. После трехкратного экстрагирования хлороформом объединенные орга— нические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток подвергают хроматографической очистке на колонне, используя в качестве растворителя смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и этанольного аммиака в соотношении 9:1 0,05.

После упаривания растворителя растворяют оставшееся желтоватое масло в абсолютном простом эфире и осаждают эфирной соляной кислотой гидрохлорид, который отсасывают и повторно очищают путем переосаждения простым эфиром из горячего изопропанола. Выход

1,9 г (647 теории), т.пл. 179 †1 С.

I 091858

13

Вычислено,%: С 61, 74; Н 6,48;

ГР 22,78; N 9,00.

Найдено, %.: С 61,67; Н б46;

CV 22,55, N 8,99.

Пример 13. Оксалат 6 — бензил — 5

-5, 6, 7, 8-тетра гидро-4Н-1-метилпирро— ло(2,3-д)азепина.

Получают аналогично примеру 12 из сложного этилового эфира 6-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)азепин-2-карбоновой кислоты путем омыления и декарбоксилирования, Выход 64% теории, т. пл. 182 †183 . Вычислено,%: С 65,44, H 6,71

N 8,48. 15

Найдено, %: С 65,54; Н 6,76, М 8,44.

Пример 14. Оксалат 6-(4-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1—

-метилпирроло(2,3-с1)азепина.

2Î

Получают аналогично примеру 12 из сложного этилового эфира 6-(4-хлорбензил) -5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-.d) азепин — 2-карбоновой кислоты путем омьшения и декарбоксилирования. Выход 29% теории, т.пл.

i 95 — 196 С.

Вычислено,%: С 59,26; Н 5,80, CI. 9,?2; N 7,68.

Найдено, %: С 59,20; Н 5,86;

Cl 9,56, N 7,51.

Пример 15. Оксалат 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло (2, 3-d) азепина.

Получают аналогично примеру 12 из 35 сложного этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3 †) азепин-2-карбоновой кислоты путем омьления и декарбоксилирования.

Выход 29% теории, т. пл. 180 — 40

181 С.

Вычислено,%: С 54,99, Н 6,71;

N 11,66.

Найдено, %: С 55,18, Н 6,75, N 11,36. 45

Пример 16. Сложный этиловый эфир 7-бензил-5, 6, 7, 8-т етрагицро-4Н-тиено(2,3-й)азепин-2-карбоновой кислоты.

Получают аналогично примеру 1 из гидрохлорида 1-бензил-3-хлор — 4--формил-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-азепина и сложного тиогликолевого эфиа ра. Выход 19% теории, т.пл. 62-63 С.

Вычислено: м/е = 315.

Найдено. м/е = 315

Вычислено,%: С 68, 54; Н 6, 71;

М 4,44; S 10, 17. дено % С 68 30;

4 53, S 10 22.

Пример 17. Сложный бутиловый эфир 6 †(2 — хлорбензил)-5,6,7,8 †тетрагицро-48 — фуро(2,3-d)азепин — 2-карбоновой кислоты.

К суспензии 0,72 г (G,О15 моль)

5G%-ного гидрииа натрия и 10 мл абсолютного циоксана при интенсив— ном перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям медленно добавляют 2,0 г (0,015 моль) сложного бутилового эфира гликолевой кислоты. При этом температуру сильно вспенивающейся реакционной смеси путем охлаждения ледяной воцой держат ниже 30 С. После 1,5-часового дополнительного пере— мешива.ния при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2,84 r (0,010 моль) 1 †(2-хлорбензил) -4-хлор-5-формил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина в 20 мп абсолютного диоксана, при этом температура реака ции повышается от 20 до 33 С. Затем продолжают перемешивать в течение

2 ч при комнатной температуре, выливают на 150 мл ледяной воды и три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Обьединенные органические фазы три раза встряхивают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле, используя в качестве растворителя смесь хлороформа со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты в соотношении 93:7. Выход

0,2 г (6% теории), т. пл . 20 С.

Вычислено,%: С ббр381 Н бу68

Cl 9,80; N 3,87.

Найдено,%: С 66,31, Н 6,50

С2 9,93; N 3,?8.

Пример 18. Сложный бутиловый эфир З-амино-б-бензил-5,б,7,8-тетрагидро-4Н-фуро(2,3 †) †2 †карбоФ новой кислоты.

К суспензии из 0,4 г (0,008 моль)

50%-ного гидрида натрия и 5 мл абсолютного диоксана добавляют по каплям 1,0 г 0,008 моль) сложного бу— тилового эфира .гликолевой кислоты, растворенного в 8 мл абсолютного диоксана, и перемешивают раствор в течение 1 ч при комнатной температуре.

Затем при охлаждении льдом добавля— ют раствор 1,0 г (0,004 моль) 1-бен— зил-4-хлор †-циано-2,3,6,7 †тетрагидро- IH-азепина в 15 мл абсолютного

1091858

30 диоксана и еще раз перемешивают в те чение 1 ч. Затем реакционную смесь вливают в 80 мл ледяной воды и три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органически фазы встряхивают два раза водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонне, используя 1O растворитель: толуол/сложный этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 7:3. Выход 0,2 г (147 теории), т.пл. 20 С.

Вычислено: м/е = 342.

Найдено: м/е = 342.

Пример 19. 6-(2 — Хлорбензил)—

-5,6,7,8 — тетрагидро — 4Н-фуро(2,3-d)азепин-2-карбоновая кислота.

Получают аналогично примеру 11 10 путем омыления сложного бутилового эфира 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8 †тетрагидро-4Н-фуро(2,3-d)азепин — 2-карбоновой кислоты с водным натровым щелоком в этаноле. Выход 657. теории, 25 т.пл. 12Ь С (разложение, начало спе— кания 200 С).

Вычислено: м/е = 305/307 (1 Cl)

Найдено: м/е = 305/307 (1 C)L)

Вычислено,Х: С 62,85 Н 5,27;

CX 11,60; N 4,58.

Найдено, С 62,66, Н 5,35, СР 11,39, N 4,71.

Пример 20. Гидрохлорид 6-(2-хлор бензил) -5, 6, 7, 8-т етрагидр о-4Н-фуро(2,3-с1)азепина.

Получают аналогично примеру 12 из 6-(2-хлорбензил) — 5,6,7,8 †тетрагидро †-фуро(2,3-й)азепин — 2-карбоновой кислоты путем декарбоксилиро- 4О вания . Выход 357 теории, т .пл . 2С C.

Вычислено: м/е = 261/263 (1 С3)

Найдено: м/е = 261/263 (1 CZ).

Вычислено,X: С 68,83; Н 6, 16;

СЮ 13,54; N 5,35. 45

Найдено, 7.: С 68 79; Н 6,33, СУ 13,36, N 5,62.

Аналогично приведенным примерам получают следующие соединения.

Гидрохлорид 6-(2,6-дихлорбензил)—

-5,6,7,8-тетрагидро-4Н вЂ” тиено(2,3-d) азепина. Т. пл. 213 С.

Вычислено,7: С 51,66; Н 4,62;

С2 30,50; N 4,02; S 9,19.

Найдено, Х: С 51,73 Н 4,48, Cg 30 60; N 4,00; S 9,14.

Гидрохлорид 6-(2,4 — дихлорбензил)—

-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d) азепина. Т. пл. 181 †1 С.

Вычислено,/: С 51,66; Н 4,62, СХ 30,50, N 4,02, S 9,19.

Найдено, 7.: С 51,90; Н 4,47, С1 30,10 N 3э93 S 9 ° 25 °

Гидрохлорид сложного этилового эфира 6-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-6)азепин — 2-карбоновой кислоты, т.пл.

169-171 С.

Вычислено,7: С 59,53; Н 6,31;

С2 18,50; N 7,31.

Найдено, 7.: С 59,47, Н 6,34;

СР 18,60, N 7,43..

Гидрохлорид сложного этилового эфира б-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-й)азепин-2-карбоновой кислоты. Т. пл . 188

189 С.

Вычислено,7.: С 58,63, Н 8,08;

Cl 12,36, N 9,77.

Найдено, 7.: С 58,40; Н 8,12, CI 12,35, N 9,78.

Гидрохлорид сложного этилового эфира 6-(4-хлорбензил)-5,6,7,8 в тетрагидро-4Н- 1-метилпирроло(2, 3-d) азепин-2-карбоновой кислоты. Т. пл, 185 186оc

Вычислено,7.: С 59,53; "

С2 18,50; N 7,31.

Найдено, Е: С 59,79; Н 6,65, CE 18, 10; N 7, 14 .

Гидрохлорид сложного этилового эфира 5,6,7,8 — тетрагидро-4Н-1-метилпирроло(2,3-d)азепин-2-карбоновой о кислоты. Т.пл. 179-180 С.

Вычислено,7.: С 55,70; Н 7,40;

CI 13,70; N 10,83.

Найдено, Х: С 55,84; Н 7,28, Cl. 13,45; N 10,93.

Гидрохлорид 6- (2-хлорбензил) -5, 6, 7, 8-т етра гидр о-4 Н-ти ено (2, 3 — d) азепина. Т. пл . 195- 197 C.

Вычислено,7: С 5/,33; Н 5,45, N 4,46; СР 22,56, S 10,20.

Найдено, 7: С 57 54; Н 5 52;

N 4,48, CI, 22,50, S 10,32.

Гидрохлорид 6-аллил-5,6, 7,8-тет— рагидро-4Н-тиено(2, 3-d) азепина. Т. пл.

204-206 С.

Вычислено,X С 57,50; Н 7,02;

N 6,10; С2 15,43; S 13,95.

Найдено, 7: С 57,40; Н 6,94;

N 6,13; СХ 15,55, S 14,05.

Гидрохлорид б-этил-5, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d) азепина.

Т.пл. 231 — 234 С.

Вычислено,7.: С 55,16; Н 7,41;

N 6,43; С2 16,28 S 14,72.

18

l7

1091858 лействие на гиперлипемической крыМолодым самцам крыс со средним весом 100 г придают гиперхолестеринемию путем четырехдневной дачи диеты, состоящей из 107. кокосового жира, I,57. холестерина, 0,57 холевой кисло ты, G,27 холинхлорида и 157 сукрозы.

В течение двух последующих дней при соблюдении этой диеты через желудочный зонд вводят суспензию исследуемого соединения в метилцеллюлозе. Затем животным в течение ночи не

15 дают корм и по истечении 24 ч после последнего ввода исследуемого соединения берут кровь для анализа сыворотки. Общее количество холестерина определяют энзиматическим путем, а

20 содержание 6 -липопротеинов определяют нефелометрически после осаж— дения кальциевыми ионами и гепарином. Процентное снижение определяют по сравнению с контрольной группой, Результаты опыта приведены в таблице.

Доза, мг/кг

З0 Соеди нение

1 50

2 50

20

3 50

Известное

A 50

Б 50

19

Сравнение данных таблицы свидетельствует о более высокой актив5 ности новых соединений по сравнению с известными.

Т аж 410 Полписное .Ужгород, ул.Проектная, 4

Найдено, 7.: С 54,90; Н 7,50;

N 6,45; СР 16,05; S 14,87. се.

Гидрохлорид 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d)азепина, т.пл . 211

213 С.

Вычислено, 7: С 50,65; Н 6,38;

N 7,38; С1 18,69, S 16,90.

Найдено, 7: С 50, 70, H 6,40, N 738; СР 1860; S 1680.

Гидрохлорид 5,6, 7,8-тетрагидро-4H-тиено(3, 2-с)азепина. Т.пл . 130

132 С.

Вычислено,7.: С 50,65; H 6„38;

N 7,38; СР 18,69, S 16,90.

Найдено, 7: С 50,75; Н 6,,50;

N 7,48, С 18,75, S 16,75

Гидрохлорид 5-(2-хлорбензил)-5,6, 7 8 — тетрагидро-4Н вЂ” тиено(3,2-с)азеУ о пина. Т.пл. 198-200 С.

Вычислено, 7: С 5 7, 33; H 5, 45, N 4,46; С1 22,56; S 10,20.

Найдено, 7.: С 57,2G; Н 5,50, N 4,46, Cl, 22,50, S 10,18.

6-(2-Хлорбензил) -5,6,7,8-тетрагидро †-тиено(2,3-d)азепин. Т.пл.

113-115 С.

Вычислено,7: С 61,74; Н 4,84, N 4,80; СР 12,15; S 10,99.

Найдено, 7.: С 61,84; Н 4,97;

N 4,88; Cl 12,17, S 11,00.

Новые соединения проявляют ценные фармакологические свойства, а именно кроме тормозного действия на агрегатную склонность на опухолевые клетки, также и антитромбозное действие

35 и снижающее липидное действие.

Испытания биологических свойств ироводят в сравнении с известными про— изводными азепина, А, Б, В j2 1 °

Новые соединения гидрохлорид б-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тие— но(2,3-й}азепин-2-карбоновой кислоты (1), натриевая соль 6-додецил—

-5.6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено(2,3-d) азепин-2 — карбоновой кислоты(2); гидрохлорид 6 — (2-хлорбензил) -5,6, 7,8-тетрагидро-4Н вЂ” тиено(2,3-d) азепина. (3) и известные соединения: гидрохлорид 2-амино-б-этил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-d)азепина (А);

50 гидр охлорид 2-амино — 6-(1 — фенилэтил)—

-4, 5, 7, 8-тетра гидро-б Н-тиазоло (5, 4-d) азепина (Б); гидрохлорид 2-амино-б-ацетил-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-3)азепина (В) испытывают на их снижающее уровень холестерина щщиПИ Закаэ 3 1 08/ 56

Филиал ППП патент г