Способ получения производных 16-амино-18,19,20-тринор- простагландина или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 16-амино-18,19,20-тринор- простагландина или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения производных 16-амино-18,19,20-тринор-простаглан i дина общей формулы (1) doofy |НО где С - атомы в положениях 15 и 16 могут находиться в .S- или R-конфигурации, Y - водород или низший алкил-, W - водород, галоген, гидроксил, низший алкил или апкоксил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что в производном 9с, oLf 15-ТРИОКСИ-16-п-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис , 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты общей форму- . лы (П) ОН где С - атомы в положениях 15 и 16 .могут быть в S- или R-конфигурации W имеет указанные.значения, Y - низший алкил, удаляют о-нитрокарбобензоксигруйпу для получения соединений формулы (I), где Y - низший алкил, или в любой последовательности удаляют п-нигроi карбобзнзоксигруппу и сложноэфирную группу для получения соединения форсл мулы (I), где Y - водород,с последующйм вьщелением целевого продукта в свободном виде или кислотно-аддитивной еоли. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что п-нитрокарбобензоксигруппу удаляют путем восстанов;о ления динком в уксусной кислоте. 3.Способ по пп.1 или 2, о т л и ND 4 чающийся тем, что сложноэфирную . группу удаляют путем гидролиза в Присутствии гидроокиси щелочного металла , предпочтительно гидроокиси лития , в смеси низшего алканола, предпочтительно метанола, и воды. 4.Способ по или 2, отличающийся тем, что сложноэфирную группу удаляют ферментативно в присутствии эстеразы, предпочтительно липазы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦ)ИАЛИСТИЧЕО.(ИХ

РЕСПУБЛИН

ОН ф

КО

СООУ НО""

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3366003/04 (22) 09. 12. 81 (46) 15.05.84. Бюл. Ф 18 (72) Ева Тот-Шаруди, Габор Амбруш, Дьердь Чех, Янош Борвендег, Имре

Моравчик и Габриелла Мезей (ВНР) (71) Дьедьсеркутато Интезет (ВНР) (53) 547;514.71.07(088.8) (56) 1. Фишер Л., Фишер М. Реагенты для органического синтеза. M. "Мир", 1978, т. 7, с. 571. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬИ

16-АМИНО-18, 19-20-ТРИНОР-ПРОСТАГЛАН .ДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) 1. Способ получения производных

16-амино-18, 19, 20-тринор-простаглан дина общей формулы (1)

ОН где С вЂ” атомы в положениях 15 н 16 могут находиться. в S- или

R-конфигурации;

Y - водород или низший алкил;

M — водород, галоген, гидроксил, низший алкил или алкоксил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что в производном 9ñ, 11о(,, 15-триокси"16-и-нитрокарбобензоксамидо-17"фенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновой кислоты общей формулы (П) (1Ю (111

3(яп С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557 где С вЂ” атомы в положениях 15 и 16 могут быть в S- или R-конфигурацииь

M имеет указанные значения, Y - низший алкил, удаляют и-нитрокарбобензоксигруппу для получения соединений формулы (Т), где Y - -низший алкил, или в любой последовательности удаляют и-нигрокарбобензоксигруппу и сложнозфирную Q группу для получения соединения формулы (O, где Y — водород,с последую- 4gj щим выделением целевого продукта в С свободном виде или кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что п-нитрокарбобензоксигруппу удаляют путем восстановления цинком в уксусной кислоте.

3. Способ по пп. 1 или 2, о т л ич а ю шийся тем, что сложноэфирную.группу удаляют путем гидролиза в присутствии гидроокиси щелочного металла, предпочтительно гидроокиси лития, в смеси низшего алканола, предпочтительно метанола, и воды.

4. Способ по пп,1 или 2, о т л и ч а ю шийся тем, что сложноэфир- Ф ную группу удаляют ферментативно в присутствии эстеразы, предпочтительно липазы.

1093244

ЪК

3р

t 3/N0g

Изобретение относится к способу получения новых производных 16-амино-18, 19,20-тринор-простагландина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известно удаление защитных групп в химии пептидов и биологически активных веществ гидрированием, в частнос.ти, нитрокарбобензоксигруппы восстановлением цинком в уксусной кисло- 1п те Г1 3.

Цель изобретения — способ получения новых производных простагландинов, обладающих более высокими фармакологическими характеристиками,.чем их природные аналоги.

Поставленная цель достигается основанием на известной реакции,способом получения производных 16-амино- .

"18, 19,20-тринор-простагландина общей gp формулы

ОК

% где С вЂ” атомы в положениях 15 и 16 могут находиться в S- или

R-конфигурации

Y — - водород или низший алкил;

M — водород, галоген, гидроксил, низший алкил или. алкоксил, или их кислотно-аддитивных солей.

Способ заключается в том, что в йроизводном 9QLp 11с, 15-триокси-16-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5.-цис, 13-транс-18, 19, 20-тринор-простаДиеновой кислоты общей формулы

ОН

40 где С вЂ” атомы в положениях 15 и 16 4 могут быть в S- или R-конфигурации;

N имеет указанные значения;

Y — низший алкил, Удаляют п-нитрокарбобензоксигруппу

Для получения соединений формулы (Z), где 7 — низший алкил, или в любой последовательности удаляют и-нитрокарбобензоксигруппу и сложноэфирную

Группу для получен я соединения Фор. 5

Мулы (I) где Y — - водород, с послецующии выделением целевого продукта свободном виде или кислотно-адди4 ивной соли, 2

Предпочтительно удаление п-нитрокарбобензоксигруппы восстановлением цинком в уксусной кислоте.

Сложноэфирную группу предпочтительно удалять путем гидролиза в присутствии гидроокисн щелочного металла, лучше гидроокиси лития, в смеси. низшего алканола, лучше метанола, и воды.

Предпочтительным является и ферментативное удаление сложноэфирной группы с помощью эстеразы, лучше липазы.

Пример 1. Метиловый эфир

9d,, 11о(,, 15 (f)-триокси-16(S)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновой кислоты.

1,2 г (0,002 моль) метилового эфира 9о, 11о, 15()-триокси-16(S)-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в

18 мл уксусной кислоты. К.охлажденному до 0 С раствору при перемешивании о добавляют 6 мл воды и 650 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают ч при 0 С и в атмосфере азота, затем о при охлаждении его рН устанавливают равным 6 с помощью 2н. раствора едкого натра. Раствор лиофилизируют. Твердый остаток хроматографируют на колонке, содержащей 30 r силикагеля (силикагель 40, изготовитель: Реанал, Будапешт), с помощью метанол-хлороформных градиентов с возрастающим содержанием метанола. Продукт выделяют из колонки с помощью хлороформа, содержащего 147. метанола. Получают 650 мг (777) чистого по данным тонкослойной хроматографии (элюент: метанолхлороформом 30,"70

Rf=0,6) метилового эфира 9 110, 1 5 (t ) -три окси-16 (S) -амико-1 7-фе нил-5-цис, 13"транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А).

ИК-спектр (пленка): 1 ОН 37003200, 4 С=О 1720, 4 СН=СН(транс)

970 см

ЯМР спектр (ДМСО-d<,): d 2,8 (Н-16, мультиплет, 1H), 3,6 ;ОСН,, синглет, ЗН), 3,8-4,3 (Н-9, 11, 15, мультиплет, ЗН); 5,4 (Н-5,6, мультиплет, 2Н), 5,6-5,8 (Н-13,14,мультиплет,2Н);

7,35 (Н-ароматич.синглет, 5H), м,д.

Масс-спектр: мол.вес (m/е) 417.

Массовое число характеристических ионов (m/å): 417, 386, 326, 120, 91.

Гидрохлорид соединения представляет собой масло; найденное в нем содержание хлора составляет 7,68Х.

244 4 в вакууме. К маслянистому остатку после выпаривания добавляют 30 мл н-пентана. Выделившееся кристаллическое вещество отфильтровывают н сушат в вакууме. Получают 8,4 г (90K) чистого по данным тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат и н-гептаи в соотношении 1: 1, Rf=0,71) 1-хлор-2-оксо-3-(S)-n-нитрокарбобензоксамидо-4-фенилбутана с т.пл. 106110 С. оОр +35,0 (с=1, хлороформ) .

ИК-спектр (KBr): 0 NH 3300, 4 С=С (кетон) 1745, М С=О (амид) 1700 см " °

ЯИР(спектр(СВС1,): d 3, 1 (СН -аро;матич., пультиплет, 2Н), 4,08 (СН2С1, квадруплет, 2Н); 4,7 (СН-Н, мульти плет, 1Н), 5,5 (GH - Ar-NO синглет, ;,2Н); 5,4 (NH, мультнплет, iH); 7,3

1(Н-Ar, мультиплет, 5H) 6,4, 8,3 (Нi Ar-N0,, 2 дублета, 4Н), м.д.

К раствору 7,5 г (0,02 моль) 1-хлор-2-оксо-3 (S)-n-нитрокарбобензок" самидо-4-фенилбутана в 100 мл дихлорметана при перемешивании добавляют

5,4 мл (0,022 моль) три"н-бутилфосфина. Реакционную смесь выдерживают 2 ч при 60 С и затем выпаривают в вакууме досуха. К остатку после выпаривания добавляют 50 мл воды и непрореагиро- . вавший три-н-бутилфосфин экстрагнруют

3 20 мл н-гептана. К водной фазе, содержащей три-н-бутил-2-оксо-3(S)-и-нитрокарбобензоксамидо-4-фенилбутилфосфонийхлорид, добавляют 20 мл эфира. затем к смеси при охлаждении до 5ОС прибавляют по каплям 10 мл 2н.раствора едкого натра. После перемешивания в течение 6 мнн органическую фазу отделяют и водный раствор экстрагируют

20 мп эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат с помощью осушителя

"Клиносорб 4" (изготовитель: Реанал, Будапешт).

К содержащему три-н-бутил-2-оксо-3(Б)-и-нитрокарбобензоксамидо-4-фе ннлбутилиденфосфоран эфирпому раствору в атмосфере азота при интенсивном перемешивании добавляют раствор 3,5 г (0,01 моль) 1о (6-карбометокси-2-гексенил)-2р-формил-циклопентан-З, 5с4-диолдиацетата в 5 мл эфира. Реакционную смесь при 5 С перемешивают 7 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток после выпаривания хрома тографнруют нв колонке, содержащем

150 г кремневой кислоты, с помсщью градиентов н-гексан-этнлацетат с увеличивающимся содержанием этилацетата, 3 1093

Пример 2. Метиловый эфир 9 (, 116, 15()-триокси-16(S)-амино-17-фенил-З-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (1, У=СН, M=H, изомер В).

750 мг (0,0013 моль) метилового эфира 9о, 11о(, 15($)-триокси-16(8)-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил"

-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиейовой кислоты (изомер В) раст-, О воряют в 12 мл уксусной кислоты. К охлажденному до 0 С раствору при перемешивании добавляют 4 мл воды и

410 мг цинковой пыли. Реакционную смесь при 0 С и в атмосфере азота ne" ремешивают 1 ч. Затем продукт выделя" ют описанным в примере 1 способом.

Получают 380 мг (72K) метилового эфира 9о6, 11о, 15()-триокси-16(S)-амина.

-17-фенил-5-цис 13-транс-18 19 2020

-тринор-простадиеновой кислоты (изомер;В).

ИК-спектр (пленка): 4 ОН 3700-3200

C=0 1720, 4 СН=СН (транс) 970 см

ЯМР-спектр (ДМСО-dg): с " 3,0 (H-16, мультиплет, 1Н); 3,6 (ОСН,, сннглет, ЗН); 3,7-4,3 (Н-9, 11, 15, мультиплет, ЗН); 5,4(Н-5,6; мультиплет, 2Н); 5,65,8 (Н-13, 14, мультиплет, 2Н); 7,3 (Н-ароматич.синглет, 5H); м.д.

Масс-спектр: мол. вес (m/е) 417.

ЗО

Массовое число характеристических; ионов (m/е): 417, 386, 326,120, 91.

Исходные вещества для примера и 2 можно получать следующим образом.

Иетиловый эфир 9сЦ 11одиацетокси«3

-15-оксо-16(S)-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновой кислоты.

К раствору .8,6 г (О 025 моль) и-нитрокарбобензоксифенилаланина в

130 мл тетрагидрофурана при -15 С добавляют 2,7 мл (0,025 моль) N-метилморфолина и 3,2 мл (0,025 моль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор перемешивают 30 мин при 45

-15 С. Затем к полученному смешанноо му ангидриду прибавляют по каплям

130 мл 27-ного эфирного раствора диазометана (0,062 моль). Реакционную смесь затем перемешивают 2 ч при

15оС

В этот раствор в течение 20 мин пропускают сухой хлористый водород.

Затем реакционную смесь выливают в

150 мп ледяной воды, органическую фа- зу промывают 3 50 мн воды до полного удаления соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия и потом выпаривают

Меде

5 l0932

С помощью содержащего 14 этилацетата н-гексана продукт выделяют иэ колонки.

Получают 5 г (75 ) метилового эфира

9Z ) »cr-диацетокси-15-оксо-16($)-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-55

-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновой кислоты в виде масла.

ИК-спектр (пленка): 0 NH 3300, 4 С=О

1730 см ".

ЯМР-спектр (СРС1з) : (CH CO) 1О синглет, 2 ЗН); 3,60 (OGH ) синглет, ЗН); 4,8-5,2 (Н-9, », 16,СН, -Ar"NO мультиплет, 5Н перекрывающиеся сигналы); 5,2-5,5 (н-5,6,мультиплет, 2Н), 6, 1 (Н-14, дублет, 1Н); 6,7 (Н-13,2 х дублет, 1Н); 7, 1 (Н-Ar, мультиплет, 5Н) 7,3, 8,0 (Н-Ar-NO,, 2 дублет, 4Н), Меg °

Масс-спектр: мол. вес (m/е) 678.

Массовое число характеристических ионов (m/е): 678, 587, 422, 405, 379, 319, 299, 259.

Метиловый эфир 9, 11о -диацетокси-15(()-окси-16(S)-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18, 25

19, 20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А и изомер В).

-г

К раствору 4,8 г (0,007 моль) метилового эфира 9о, 1 1Ы-диацетокси-15-оксо-16(S)-и-нитрокарбобензоксамидо«30

4 1 У-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19, 20тринор-простадиеновой кислоты в 80 мл безводного метанола при перемешивании при 5 С добавляют 265 мг (0,007 моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь 35 перемешивают 1 ч при 5оС в атмосфере азота и затем выливают в 300 мл охлажденного до 5 С 0,2 М раствора дигидрофосфата натрия (монозамещенного фосфата натрия). Смесь экстрагируют 4О

2 раза по 100 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хро-4 матографии с использованием в качестве адсорбента силикагеля и в качестве элюента смеси этилацетат и н-гептан в соотношении 1: I. Получают 1,5 г метилового эфира 9с4, »î(-диацетокси-15 (()-окси-16(S)-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19, 20-тринор-простадиеновой кислоты (аполярный, изомер В, Rf 0)36). T.ïë.

81-83 С. S5

ИК-спектр (пленка): 4 ОН 3600-3300, 10=0 1730 (широкая), ) С С 1615, ") СН GH (транс) 970 см

44 6

ЯМР-спектр (СРС1,): с " 2,0, 2, 1 (СН СО, синглет, 2 ÇH); 3,6 (ОСН3) .синглет, ЗН); 3)8-4,3(Н-15, 16, мультиплет, 2Н); 4,8-5,2(Н-9, 11,СН, -Ar-NO,, мультиплет, 4Н); 5,3 (Н-5,6, мультиплет, 2H) 5,6 (Н-13, 14, мультиплет, 2Н); 7,2 (Н-Аг) мультиплет, 5Н), 7,3, 8, 1 (Н-Ar-NO,, 2 х дублет, 4Н), м.д.

Масс-спектр: массовое число характеристических ионов (m/е) 589, 452, 436, 392, 381, 299, 255, 136.

Полярный изомер А плавится при

71-73 С, его вес составляет 2,4 r)

Rf=0,25, прочие физические характеристики его совпадают с характеристиками изомера В.

Метиловый эфир 9о, »о, 15(f)-триокси-16 (S) -и-нитрокарбоновой кислоты (изомер А) .

К раствору 2 r (0,003 моль) иетилового эфира 9p(, 1И-диацетокси-15(f)-окси-16(S)-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновой кислоты(изомера А) в 150 мл безводного метанола добавляют 4,6г. (0,024 моль) и-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают 36 ч в атмосфере азота при комн.".тной температуре, затем выпивают в 210 мп 1 M раствора вторичного фос" фата натрия (рН 6) и экстрагируют (Зх10 мл) этилацетатом; Экстракты выпаривают. Остаток после выпаривания хроматографируют на колонке, содержащей 100 г силикагеля (силикагель 40, Реанал, Будапешт) с помощью градиентов н-гексан-этилацетат с увеличивающимся количеством этилацетата. С помощью содержащего 10 н-гексана этилацетата продукт вымывают из колонки.

Получают 1,3 г (75 ) метилового эфира

9 О 1 Iog 15()-триокси-16(8)-и-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5- ñ,13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновоЦ кислоты (изомер А). Т.пл, 76-78 С.

ИК-спектр (пленка): ОН I NH 36003100" С 0 1710, 4С "С 1610 см ". ЯМР-спектр (СВС1,); 3,6 (ОСН синглет, ЗН), 3,9 (H=15,16, мультйплет, 2Н); 4,1 (Н-9,11, мультиплет, 2Н); 5,2 (СН,-Ar-NO перекрывающиеся сигналы) (Н-5,6, мультиплет, 2Н);

5,5 (Н"13, 14, мультиплет, 2Н); 7,3 (й"Аг-Н"Аг-NO,, перекрывающиеся сигналы), 8, 1 (Н-Ar-о-нитро, дублет 2Н) 7 1093244 8

Масс-спектр: массовое число харак- (силикагель 40, Реанал, Будапешт), с теристических ионов (m/е) 399,. 368, . помощью градиентов метанол-хлороформ

352, 308, 299, 290, 236, 91. с возрастающим содержанием метанола.

Иетиловый эфир 9, 1оЦ !5(1 )-тps-. Продукт вымывают иэ колонки с помощью окси-16(S)-п-нитрокарбобенэоксамидо" содержащего 20 метанола хлороформа.

-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20- Получают 500 мг (96 ) хроматографичес-тринорпростадиеновой кислоты (иэо- ки чистой (элюеит: метанол и хлороформ мер В). в соотношении 30:70, Rf=0 25) 9d, 1,4 r (0,002 моль} метилового эфи- 11с, 15()-триокси- l6(S)-амико-17ра 9Q 1М-диацетокси-15()-окси- - -фенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-три-16(Я)-и-нитрокарбобенэоксамндо-!7- нор-простадиеновой кислоты (нзомер А).

-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-три- ИК-спектр (пленка): 4 ОН 3700-2500, нор-простадиеновой кислоты (изомер В) ° 4СООН 1200; 4 С00 1560; 4 СН=.СН (транс) растворяют в 100 мл безводного мета- 970 см ". иола и добавляют к раствору 3 г ЯМР-спектр: (ДМСО-66): д" 2,8 (Н-16, (0,016 .моль) и-толуолсульфокислоты. мультиплет, 1Н), 3,8, 4,0, 4,25 (НИ

Реакционную смесь перемешивают в ат- 9, 11, 15,мультиплет,ЗН) ; 5,35 (Н-5,6, мосфере азота при комнатной темпера мультиплет,2Н):, 5,5-5,6(Н-13, 14, мультуре 36 ч и затем обрабатывают описан- типлет, 2Н), 7,35 (H-Ar, синглет,5Н), ным образом. Получают 850 мг (70 ) м.д. чистого метилового эфира 94, 1!а, 15 Пример 4. 9Ц, 11@i, 15()-три($ ) -триокси-16 (S) -n-нитрокарбобензок- окси-16(S)-амино-17-фенил-5-цис, 13самидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19, -транс»18, 19,20-тринор-простадиеновая

20-тринор-простадиеновой кислоты . кислота (изомер В), . (изомер В). Соединение плавится при К раствору 315 мг (0,75 ммоль)

69-71 С. е 25 метилового эфира 9d, 1с1, 15(f) "триокИК-спектр (пленка): у NH+OH 3600- си-16(8) -амино-17-фенил-5-цис, 133100; g СО 1?30; !! С=С 1615 см ". -транс-18, 19, 20-тринор-простадиеноЯИР-спектр (CDC1 ): d 3,6(ОСН, вой кислоты (изомер В, пример 2) в синглет, ЗН), 3,8(Н-15, 1б,мультиплет, 1.2 мл метанола при 0 С добавляют

2Н); 4,1(Н-9,11, мультиплет, 2Н), З0 2?О мг (0,0112 моль) гидроксида лития

5,0(СН,-Ar NO,, перекрывающиеся сиг",в 4 мл воды. Реакционную смесь переналы) 5,3 (Н"5,6, мулвтиплет, 2H), мешивают в атмосфере азота при 0 С

5,5 (Н-!3,14,мультиплет,2Н); 7,4 (Н- 16 ч и затем обрабатывают описанным в перекрывающиеся сигиа- примере 3 образом. Получают 280 мг. лы); 8,1 (Н-Ar-о-нитро, дублет, 2Н),.35 (90 ) хроматографически чистой 9о, м.д. 11Ф, 15($)-триокси-16(S)-амино-17Масс-спектр: массовое чисцо,харак- -фенил-5-цис, 1З-транс-18, 19,20-тритеристических ионов (а/е) 399, 368, нор-простадиеновой кислоты (изомер В).

352, 308, 299, 290, 255, 236.. ИК-спектр (пленка). 4 ОН 3700-2500, П р и и е р 3. 9Q 11Д 15().-. 40 МСООН 1700;4 COOГ 1570; у СН=СН(транс)

-триокси-16(S)-амино-17-фенил-5-цис, 970 см ".

1З-транс-18,19,20-тринор-простадиено- : ЯМР-спектр (ДМСО-de): d 2,9 (Нвая кислота (иэомер А). 16, мультиплет, 1Н), 3,5-4,2 (Н-9, К метанольному раствору 600 мг 11,15,мультиплет, ЗН), 5,4 (Н-5,6, (0,0014 моль) метилового эфира 9g 45 мультиплет, 2Н) 5,5-5,6 (Н- f3,14, 1!с, 15()-тpиbкси-16(S)-амико-17-фе- мультинлет, 2Н); 7,3 (ЗН-Аг, синглет, нил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор- 5Н); м д

-простадиеновой кислоты (изомер А, Пример 5. Иетиловый эфир Ъ, пример 1) при О С добавляют раствор 1!о, 15(}-триокси-16(8)-амино-17-и500 мг (0,021 моль) гидроксида лития 50 -аксифенил»5-цис, 1З-транс-18,19,20в 8 мл воды. Реакционную смесь пере- -тринор-простадиеновой кислоты (изомешивают в атмосфере азота при 0 С мер A)

16 .ч и затем с помощью 8 .-иой водной . 612 мг (0,001 моль) метилового щавелевой кислоты устанавливают в ней эфира 9аЦ 11M, 15()-триокси-16(S)-ирН 5,5. Метанол выпаривают .в вакууме 5S -нитрокарбобензоксамидо-17-n"îêñèôånpu 5оС. Водный раствор лиофилнэируют. нил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор

Сухой остаток хроматографируют на ко- -простадиеновой кислоты (изомер А) лонке, содержащей 10 r .силикагепя растворяют в 9 мл уксусной кислоты.

Пример 7. 9с 11о, 15()-триокси-16 (S) -амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновая кислота (изомер А).

300 мг метилового эфира 9d; 1М, 15()-триокси-16()-п-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,.

19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) суспендируют в 20 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 8), содержащего

60 мг липазы Rhizopus oryzal, 350 мг гуммиарабика н 15 мг таурохолата нат.рия. Суспензию в течение двух дней

,при 28 С встряхивают на аппарате для встряхивания, затем разбавляют 100 мл воды, нодкисляют лимонной кислотой до рН 3 и экстрагируют (трижды по

20 мл) этилацетатом. Объединенные экстракты выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания, содержащий 9с{;

11оЦ 15()-триокси-16(S) è-нитрокарбобензоксамидо-17. -фенил-S-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновую кислоту (изомер А), растворяют в

3 мл 70Х-ной водной уксусной кислоты, Раствор. охлаждают до О С и при этой температуре в атмосфере азота 1 ч перемешивают с 290 мг цинковой пыли.

Затем реакционную смесь смешивают с

20 мл дихлорметана, цинковую пыль отфильтровывают и фнльтрат выпаривают в в вакууме. Остаток после выпаривания хроматографируют на колонке, содержа щей 5 r силикагеля с помощью градиентов метанол-хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки с помощью содержащего 20% метанола хлороформа. Получают 101 мг (50%) 9оС, 11о", 15(()-триокси-16(S)-амино-1?-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А).

9 10932

К охлажденному до О С раствору при перемешивании добавляют 3 мл воды и

325 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота о при 0 С 1 ч, затем устанавливают в ней рН 6 при охлаждении с помощью

2 н.раствора едкого натра и раствор лиофилизифуют. Твердый остаток хроматографируют на колонке, содержащей

10 r и лиHк а гrе ля ((с и лиHкKа гrеeл ь b 440©, Реа- 10 нал, Будапешт) с помощью градиентов метанол-хлороформ с повышающимся содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки с помой ью содержащего 12Х метанола хлороформа. Получают 340 мг 15 (78%) хроматографически чистого метилового эфира 9, 11с, 15(f)-триокси-16(S)-амино-17-п-оксифенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновой . кислоты (иэомер А).

ИК-спектр (пленка): 4 ОН 3600-3100, 4С-0 1725 см .

ЯМР-спектр (CD ОР); d 2, 7 (Н-16, мультиплет, 1Н), 3,6 (ОСН,„ синглет., ЗЙ);3,9-4,3(Н-9,11,15,мультиплет,ЗН),g5

5 4 (Н-5,6,мультиплет; 2Н); 5,6 (Н13,.14, мультиплет, 2Н); 6,7(Н-Ar,, дублет, 2Н) 7, 1 (Н-Ar, дублет, 2Н), мед

Масс-спектр: мол.вес (m/е) 433.

Массовое число характеристических ионов (ш/е): 433, 326, 310, 164, 150, 136.

Пример б. Иетиловый эфир

9, 118; 15()-триокси-16(Б)-амина- 3

-17-а-хлорфенил-5-цис, 13-транс"18, 19,20.-тринор-простадиеновой кислоты ,(изомер А).

630 мг (0,001 моль) метилового эфира 9g, 11о, 15()-триокси-16(S)-п- 4

-нитрокарбобензоксамидо -17-и-хлорфенил-5-цис, 13-транс-18, 19, 20-тринор-простадиеновои кислоты (изомер А) растворяют в 9 мп уксусной кислоты.

К охлажденному до О С раствору при о перемешивании добавляют 3 мл воды и

325 мг цинковой пыйи. Реакционную а смесь перемешивают при О С в атмосфере азота 1 ч, затем при охлаждении в ней устанавливают рН 6 с помощью

2н.раствора едкого натра. Раствор лиофилизнруют. Твердый остаток хроматографируют на колонке, содержащей

10 г силикагеля (силикагель 40, Реанал, Будапешт) с помощью градиентов метанол-хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки с помощью содержащего

44 !О

10Х метанола хлороформа. Получают

340 мг (72%) хроматографически чистого метилового эфира 9сС, 11о 15()-триокси-16{S)-амино-17-п-хлорфенил-5-цис, 13-транс-18, 19, 20-тринор-простадиеновой кислоты (.изомер А) .

ИК-спектр (пленка): 1 ОН 3600-3100, 4С=О l?30

ЯМР-спектр (CD,ОР): д"2,8 (Н-16, мультиплет, 2Н); 3,1 (СН,-Ar,ìóëüòèплет, 2Н); 3,6 (ОСН, сийглет, 3Н, 3,8-4,2 (Н-9, 11, 15, мультиплет, ЗН);

5,4 (Н-5,6,мультиплет, 2Н); 5,6 (Н13, 14, мультиплет, 2Н), 7,2 (Н-Ar, синглет, 4Н). м.д.

11 1093

Биологические Зойства производных

9а, 113, 15 ($) -триокси-16-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19, 20-тринор-простадиеновой кислоты исследовались с помощью различных, обычных для дока-5 зательства действия 9с, 11оЦ 15().)—

-триокси-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты (РСР, ), тестов. При этом оказалось, что предлагаемые согласно изобретению соединения с точки зрения 10 фармакологического применения по сравнению с PGF, обладают некоторыми преимуществами.. Абортивное действие испытывалось на различных подопытных животных !5

Согласно одному из известных методов исследуемое соединение вводится подкожно находящимся в третьем триместре беременности мышам на 16 или 17-й день беременности. Устанавливается 2б количество наступающих в течение 48 ч выкидышей после удаления матки также определяется число живых и мертвых эмбрионов и рубцов на плаценте.

Другой метод служит для установле-25 ния действий, оказываемых в ранний отрезок беременности. Согласно этому методу золотистых хомяков на 4, 5 и

6-й дни беременности подкожно обрабатывают соединением и после осуществля-. ЗО ющейся на 8-й день аутопсии исследуют число находящихся в матке эмбриональных имплантатов и состояние яичников.

С подобной целью крыс на 4, 5, 6 и

7-й дни беременности обрабатывали и умерщвляли на 9 день из состояния мат35 ки можно было заключить о прерывании беременности.

При применении этих методов в группах, состоящих из 5 животных каждая, установили связь между дозой и действием для РСГ,, ее метиловым эфиром и предлагаемым согласно изобретению соединением — метиловым эфиром 90, 11о(, 15(()-триокси-16(Б)-амино-17"фе45 нил-5-цис, 13-транс-18, 19, 20-тринор-простадиеновой KHcJIQTbl (изомер А).

Результаты представлены в табл.1.

Та блица 1

244

12

Продолжение табл.1

Иетиловый эфир 9 (,11, 15()-триокси-16($)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) Таблица 2

ЭД, мкг/кг

Соединение

Золотис- Крыса тый хомяк

1000

Иетиловый эфир 9о, 11 15(()-триокси-16(S)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс, 18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) 100

0,5

Сравнения ЭД О для этих соединений (доза, которая у 507. животных вызывает прерывание беременности) показывают, что новое соединение в тринадцать раз активнее, чем PGF, и в восемь раз активнее, чем РОГА -иетиловыЙ эфир.

Подобные значения также быпи получены на модели в первом триместре беременности животных (табл.2).

2 1

Р 2Ы-метилоеыа э р«р

Примерно в 50 раз усиленное действие в случае золотистых хомяков особенно показательно, так как этот тест является наиболее доказательным для раннего, основанного на лютеоли55 тическом действии, прерывания беременности.

Производные 9 /, 1 1oL, 15()-триокси-16-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс13 1093244

-18, 19, 20-тринор-простадиеновой кислоты, в противоположность природным простагландинам. не обладают отрицательным воздействием на функцию кишечника подопытных животных. В то время как PGF в дозе 10 мг/кг и

Р Р2п =мемлоеы пф„р в дозе 3 мг/кг в случае более чем 50Х беременных мышей вызывает диарею (понос), предлагаемое согласно изобретению соединение (изо-1 мер А) в дозе 3 мг/кг, т.е. 2,5-кратная абортивная ЭД, не вызывает диареи.. Исследования ин вино также показывают подобные результаты. При исследо: вании изотонических сокращений, нахо: дящихся в продуваемом кислородом биологическом, питательном растворе пре14 паратов из гладкой мускулатуры, оказалось, что тонкий кишечник (подвздошная кишка) мьппи, крысы и морской свинки, а также матка последней, относительно нечувствительны к новым производным.

В соответствии с этим, необходимая в сЛучае мыши, золотистого хомяка и крысы для проявления сокращения матки

О концентрация биологически активного вещества на 1-2 порядка больше,, чем в случае PGF>+.

При исключительно высокой для прерывания беременности активности соеди. нения (I), в противоположность PGFg, обладают незначительным влиянием, оказываемым на гладкую мускулатуру.

Заказ 3288/46 Тираж 410 Подписное

ВНфйПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж"35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Составитель А.Орлов

Редактор Л.Алексеенко Техред О.Неце Корректор И.Эрдейи