Способ получения производных 7- @ 2-(2-аминотиазолил)-2- оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных 7- @ 2-(2-аминотиазолил)-2- оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных 7-.2-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

ONIW

РЕСПУБЛИК ае аи

252 А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY ю соокд (,21) 3370948/23-04, (62) 2593803/23-04 (22) 06.01.82 (23) 14.03.78 (31) 10699/77, 42315/77; 75/78 .(32) 14.03.77, 11.10.77, 03.01.78 (33) Великобритания (46) 15.05.84.Бюл. Ф 18 (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Киеси Пудзи и Тосиюки Тиба (Япония) (71) Фудзисава Фармасьютикал

Ко., Лтд (Япония) (53) 547.869. 1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР У 856387, кл. С 07 D 501/06, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-(2-(2 AMHHOTHA30JIHJI)-2-ОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО3-3-ЦЕФЕМ-4- ЫРБОНОВЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

7- 2-(2-.аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы

„„„А у 3-Б ок,, С0(ж когда R1 — водород или группа, защищающая аминогруппу, такая . как формил, R2 - водород, С 1-C g-алкил, метил, замещенный карбоксилом или этоксикарбонилом, этил, замещенный 1-3 атомами галогена, С -апкенил, С -алкинил или С -С -цик3 5 и лоалкил, ВСЮ С 07 D 501 20 А 61 К 31/545 или в форме анти-изомеров, когда К„- группа, защищающая аминогруппу, такая как формил,, Rã метил или их формацевтически приемлемых солей, таких как соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль аргинина или соль лизина, о тл и ч а ю шийся тем, что, в соединении формулы где R u R имеют указанные значе I ния, R3 — группа, защищающая карбоксигруппу, такая как п-нитробензил, феа удаляют группу, защищающую карбоксигруппу, щелочным гидролиэом, гидриро" ;цр ванием или обработкой ферментом, таки ,как эстераза, и выделяют целевой

1фЪ ф продукт в виде свободной кислоты или ее сломаного эфира или ее фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет но при-. знакам:

1.4.03.77 при R2- низший алкил, .С -алкенил или метил, замещенный карбоксилом или этоксикарбонилом,,)Ф

11.10.77 при R - водород, 03.01.78 при Rg- водород, С -алкинил или С -С циклоалкил, 14.03.78 при R — - алкил с числом атомов углерода до 8 или, этил, замещенный 1-3 атомами галогена.

1093252

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве антимикробных веществ в медицине. 5

Известен способ получения биологически активных производных 7-j2-(2-аминотиазолил)-2-оксниминоацетамидо"1-2-низший алкил-3-цефем-4-карбоновой

4 кислоты ацилированием соответствую- 10 щего 7-аминоцефалоспорина с защищен- ной в виде сложного эфира карбоксигруппой 2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным с после- 15 дующим переводом сложноэфирной группы в карбоксильную группу и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли(1 ).

Цель изобретения — получение но- 20 вых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается способом получения производных 7-f2-(2-аминотиазо- 25 лил)-?- оксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы T

2 где Й.1 и R имеют укаэанные значения, R — группа, защищающая карбоксигруппу, такая как п-нитробензил, удаляют группу, защищающую карбоксигруппу, щелочным гидролизом, гидрированием или обработкой ферментом, таким как эстераза, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира или ее фармацевтически приемлемой соли.

Частичная структура формулы используется для обозначения обоих геометрических изомеров:

COON в форме син-изомеров, когда R<- водород или группа, защи- 35 щающая аминогруппу, такая как формил, Водород С С0-алкил, метил, замещенный карбоксилом или этоксикарбонилом, атил, 40 замещенный 1-3 атомами галогена, С -алкенил, С -алкинил илй С -С -циклоалкил

S 6

1 или в форме анти-изомеров, когда.R„- группа, защищающая амино- 45 группу, такая как формил, и

Rz- метил, или их фармацевтически приемлемых солей, таких как соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, 50 соль аргинина или соль лизина, заключающимся в том, что в соединении формулы

8 оК, соов, Геометрия формулы (S) обозначается как син, а геометрия формулы (А) . как анти.

Исходя из соотношения структурной активности необходимо отметить, что син-изомер соединения формулы 1, как антимикробный агент имеет тенденцию к значительно большей активности, по сравнению с соответствующим антиизомером с точки зрения профилактической и терапевтической ценности.

Тиазолйлгруппа, характеризуемая частичной формулой

Ю к plH j находится в таутомерном равновесии с тиазолинилгруппой формулы

С.1-С -алкил может представлять собой остаток линейного или разветвленного алкана, содержащего 1-8 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, неопентил, гек3 1093 сил, гептил или октил, предпочтительно алкил, содержащий 1-4 атомов углерода.

С -алкенил может представлять собой

3 остаток линейного или разветвленного

S алкена, такой как аллил, 1-пропенил или изопропенил.

С -алкинил может представлять собой остаток алкина, такого как пропаргил или 1-пропинил.

С -С -циклоалкил может представлять собой циклопентил или циклогексил, предпочтительно циклогексил.

Предпочтительными примерами этила, замещенного 1-3 атомами галогена, могут быть 2-хлорэтил, 1,2-дихлорэтил или 2,2,2,-трифторэтил и т.д.

Эстераза, которая должна быть применена при проведении энэиматического гидролиза, может быть использована не только в очищенном состоянии, но также и в виде материала-сырца.

В качестве микроорганизмов, обладающих эстеразной активностью, можно назвать микроорганизмы, принадлежащие к виду BaciIIus, Corynebacterium, Micrococcus, FIavovacterium, SaImoneIIa, StaphyIococcus, Vibrio, Microbacterium, Escherichia, Arthrobacter, Azotobacter, AIcaIigens, Rhizobium, Brevibacterium, KIuyvera, Proteus, Sarcina, Pseudomonas, Xanthomonas, Protaminobacter, Comamonus, и им подобные микроорганизмы.

Примерами указанных микроорганиз- 35 мов являются: BaceIIus, SibtiIis

IAN-1069, IAN-1 107, IAN-12.14, BaciIIus sphacricus IAN-1286, Corynebacterium egui IAM-1308, 11icrococcus

varians IAM-1314, FIavobacterium 40

xigens IAN-1238, SaImoneIIa typhimirium IAM-1406, StaphyIococcus ер1Ьепмсйз IAM — 1296, Microbacterium

f Iavum 1АИ-1642, AIcaIigens f aecaIis

АТСС-8750, Arthrobacter SimpIex 45

АТСС-6946, Azotobacter vineIandii

IAN-1078, Escherichia coIi IAN-1101

Rhizobыт japonicum IAN-0001, Vibrio

metchnickovii IAM-1039, Brevibacterium heIvoIum IAN-1637, Protomino- 50

bacter AIbofIavum ?АМ-1040, Comamonas terrigena IF0-12685, Syrcina

Iutea IAM-1099, Pseudomonas schuyIkiIIiensis IAM-1055, Xanthomonas trifoIii

АТСС-12287 и им подобные микроорга- 55 низмы.

При проведении энзиматического гидролиза эстераза может быть предпочтиР

252 4 тельно использована в форме культивированной среды.

В качестве культурной среды, могут быть применены питательные среды, включающие источники усваиваемого углерода и азота, и неорганические соли

К предпочитаемым источникам углеро да относятся, например, глюкоза, сук. роза, лактоза, сахары, глицерин и крахмал. К предпочитаемым источникам азота относятся, например, мясной экстракт пептон, клейковидная мука, пшеничная мука, хлопковая мука (из семян), соевая мука, жидкость полученная в результате настоя пшеницы, дрожжевой экстракт, гидролизат казеина и аминокислота, а также неорганический1и органический азот, s виде солей аммония (т.е. например, сульфата аммония, нитрата аммония, фосфата. аммония и т.д.), нитрата натрия и им подобных соединений.

В случае необходимости минеральные соли, такие как карбонат кальция, фосфат натрия или фосфат калия, соли магния и соли меди и различные витамины, также могут быть использованы.

Необходимая величина водородного показателя рН культурной среды, температура культивирования и время изме няются в зависимости от вида микроорганизма, который предполагается использовать.

Требуемая величина водородного показателя обычно находится в диапазоне 5-8 рН, температура примерно

20 — 35 С, время культивирования о

20-120 ч.

Полученная таким. образом культивированная среда сама по себе и произведенный ее материал могут быть использованы для проведения ферментного гидролиза в соответствии с данным способом. Под произведенным культивированной средой материалом подразумевается любой продукт, характеризуемый эстеразной активностью и производимый с помощью средств д; я увеличения указанной эстераэной активности

Ферментный гидролиз.проводится путем контактирования соединения формулы 11 с культивированной средой микроорганизмов или ими произведенным материалом, в водной среде, такой как вода или буферный раствор (например фосфатный буферный раствор, предпоч1093252

Таблица

6,25

3,13

1,56

< 0,025

0,05

0,2 (0,025

C0,О25

<0,025

<0,025 ф 0,025 < 0,025 с 0,025

0,39

<0,025 о

< 1,56

0,1

-< 1,56

1,56

0,78

3,13 тительно в присутствии поверхностноактивного агента.

Таким образом, эта реакция обычно проводится путем добавления соединения формулы 11 в культивированную среду микроорганизмов или в ими произ веденный материал, находящийся в жидком состоянии, например в верхний слой, фильтрат или энзимный раствор, либо в* раствор или суспензию культи- tO вированной среды или произведенного ею материала в водной среде. В некоторых случаях оказывается предпочтительным производить перемешивание полученной таким образом реакционной 15 среды.

Предпочитаемая величина водородного показателя рН реакционной смеси, концентрация субстратов, время реакции и температура могут изменяться 20 в зависимости от характеристик культивированной среды или произведенного ею материала, или от используемого соединения формулы 11.Однако реакционные условия предпочтительно дОлжны 25 выбираться такими, чтобы величина водородного показателя находилась в диапазоне 4-10 рН при 20-50 С, более предпочтительно, чтобы величина водородного показателя находилась в диа- зо пазоне 6-8 рН при 25-35 С и в течение 1-100 ч. Концентрация исходного соединения формулы 11, которая должно быть использовано в качестве субТип исследуемого штампа

Staphylococcus surcus 209 pIc-1

Lscherichia coli NIHI IC-2

Proteus vulgaris IAN-1025

Hlebsiella pneumoniac 20

Proteus mirabilis 18

Pseudomonusacruginosa NCIC-10430

Sevratia marcescens 35

Определение защитного эффекта против экспериментально вызванной инфек$S ции у мьипей.

Самцов мьппей вида ICR s возрасте

4 недели, каждый весом 18,5-21,5 r страта в этой реакционной смеси, может находиться в диапазоне 0,1-100 мг на 1 мл, более предпочтительно 1-20 мг на 1 мл.

Ниже представлены следующие дан-! ные испытаний некоторых .представительных соединений формулы 1.

Противобактериальная активность

invitro.

Определяют с помощью метода, заключающегося в применении 2-кратного разжижения пластинки агара.

Одну порцию,100-кратного разбавленного раствора выращенной в течение ночи культуры каждого из штаммов, подверженных,исследованию в соевой среде Trypticase, наносят в виде полосы в центральную часть настоя агара, содержащего определенную концентрацию соединения, подвергаемого испытанию, и далее выдерживают в инкубационных условиях при 37 С в течение 20 ч, Исследуемые соединения:

7-$2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси иминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), 7-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-этоксииминоацетамидо 1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-и-пропокеиимииоацетамицо1-3-цефем-е-карбоновая кислота (син-изомер) .

Результаты испытаний представлены в табл.1.

Минимальная ингибирующая концентрация» мг/мл в соединениях

J разбивают на группы по 100 мьппей.

Испытуемые бактерии, выращенные в течение ночи на соевом hrape (Tryptiсазе) при 37 С, суспендируют в 57 муцине для получения суспензии, 252 1 .8, дой из доз соединения после четырех дней наблюдения.

Исследуемое соединение:

1). 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо2-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер), 2) 7-(2-(2-амино-4-тиазоЬил)-2-метоксииминоацетамидо.1-цефалоспорановая кислота (сим-изомер) ..

Результаты испытаний представлены в табл.2.

Таблица 2

Количестве привитых мышам клеток

Минимальная ингибирующая концентрация одкожное ввеение соединения

Тип исследуемой бактерии

1 2

Величи- Исследуемое соединение на прививки г

Escherichia

coli 54

0+10,, 0 78

10 2 0,05

1, 1х10 0,95 2,8

3,13

0,1

Mebsiella pneumoniac 39

8х10 (0,98 0,995

102

3,13

0 05

0,1

0,39

40,025

Proteus rettgeri 24 9,9х10 0,39 1,171

1,56

40,025

Serritia marcescens 58

t,2õ10 3,562 31,427 10

1О

50.

1,56

0,39

Ф

1.ультура, выращенная в течение ночи.

100-кратное разбавление культуры, выращенной в течение ночи.

+++

Обработка двумя раздельными дозами спустя 1 и 3 ч после заражения.

Определение острой токсичности.

Десять самцов крыс и десять самок

45 крыс в возрасте 6 недель (вида

JCh-SD) разбивают на группы. Исследуемое соединение подвергают растворе нию в дистиллированной воде и вводят животным подкожно и внутривенно. Животных наблюдают спустя 7 дней. Летальная дозировка ЬР 0рассчитана исходя из количества мертвых животных в соответствии с методикой, разработанной Letchfield-Milloxo

Исследуемое соединение 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамиТаблица 3

I.D мг/кг

Подкожно Внутривенно

Пол крысы

Самец

Самка

)8000 abaut 8000

>8000 ) 8000

7 1093 соответствующее каждой исследуемой клетке. Мьппам парентерально (внутрибрюшинно) вводят 0,5 мл суспензии. Раствор, содержащий каждое исследуемое соединение, вводят мышам подкожно в различных дозировках, спустя 1 ч после заражения их указанной суспензией.! з

Величины ЕД рассчитаны исходя из количества вйживших мышей для каж" до)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

Результаты испытаний представлены в табл.З.

1093252

При профилактическом и/или терапевтическом применении активное соединение формулы (1) используется в форме обычных фармацевтических препаратов, которые содержат указанное соединение в виде активного инградиента, в смеси с формацевтически пригодными носителями, такими как органический или неорганический твердый или ж щкий наполнитель» который явля- 10 ется пригодным для орального, парентерального или наружного применения.

Фармацевтические формы могут быть твердыми, например капсулы, таблетки, драже, мази, свечи, — или в жидкой 15 форме, например раствор, суспензия, эмульсия. В случае необходимости в указанные фармацевтические формы могут быть включены добавки, стабилизаторы, увлажняющие нли эмульгирую- 20 щие агенты, наполнители и другие обыч но используемые в таких случаях материалы.

Дозировка соединений может изменяться и также зависит от возраста и состояния пациента, вида заболевания, его тяжести, от вида активного соединения формулы (1), которое должно быть применено и т.де» средняя единичная дозировка 50, 100, 250 30 и 500 мг активного соединения формулы 1 является достаточной для лечения заболеваний, вызванных патогенными бактериями. В общем случае актив ное соединение формулы 1 может быть введено пациенту в диапазоне 1-100 мг на кг живого веса, предпочтительно

5-50 мг/кг живого веса.

Пример

1). К раствору 1 25 r син-изомера и-нитробенаии 7-(2-(2-формамин-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)

-3-цефем-4-карбоксилата в 40 мп метанола и 50 мл тетрагидрофурана добавляют 0,65 г 10% палладия на угле и смесь каталитически гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении 3,5 ч. После отделения катализатора фильтрат выпаривают

50 в вакууме, к остатку добавляют

80 мл воды и рН смеси доводят до

7,5 раствором бикарбоната натрия, затем нерастворимые отфильтровывают. Фильтрат промывают 50 мл этилацетата и в раствор добавляют

100 мл этилацетата. После доведения рН до 1,5 10%-ной соляной кислоты этилацетатный слой отделяют.

Оставшийся водный слой два раза экстрагируют 80 мл этилацетата, экстракты соединяют с этилацетатным слоем, промывают водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния, выпаривают в. вакууме и получают 0,60 r - син-изомера

7-(2-(2-формамид-4-тиазолил)- -меток сииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 176-183ОC (разлож.) .

1690, 1660, 1550 см .

ЯМР— д" ч/млн (ДИМО -д ):.

3,63 (2Н,Ы,З= 4 Гц), 3,93 (ЗН, S ), 5,10(1Н» а1» Э = 5 Гц)» 5»90 (1H,q»3 = 5,8 Гц), 6,53 (1Н,X

3=4Гц),747(1Í,5)»857 (1Í, S ), 9,70 (1Í, 8, 3 = 8 Гц), 12,63 (1Н 5 ). o

2) . 1, 1 r син-изомера п-нитробензил 7-(2-(2-формамид-1-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо"1-3-цефем-4-карбоксилата суспендируют в смеси 10 мл этанола и 15 мл воды.

К суспензии при 5-7 С по каплям добавляют в течение 10 мин 6 мл 1 н. водного раствора едкого калия и перемешивают 10 мин. Полученный раствор подкисляют до рН 7,5 10%-ной соляной кислотой, промывают этилацетатом, рН доводят до 2,5 10%-ной соляной кислотой, выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают смесь 0,32 г син-изомера 7- 2-(2-формамидо-4-тиазолил)-2-метоксииииноацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,035 г син-изомера 7-12-(2-амино-4-тиазолнл) -2-метоксийминоацетамидо|-3-цефем-4 карбоновой кислоты.

3). 7.& г син-изомера п-нитробензил 7-(2(2-амино-4-тиазолил-2-меток сииминоацетаиидо1-3-цефем-4-карбоксилата суспендируют в смеси 60 мп этанола и 60 мл воды. К перемешиваемой суспензии по каплям при перемешивании и охлаждении льдом добавляют в течение 10 мин 1 н. водный раствор едкого калия (45 мл) и перемешивают еще 15 мин при 5 С. рН полученного

0 раствора доводят до 7 концентрированной соляной кислотой, промывают этилацетатом и выпаривают до половины объема в вакууме. рН концентрированного раствора доводят до 5,0 и хроматографируют на колонке с 80 мл макропористой неионной смолой Диайон HP-20 (изготовлена Иитсубиси Кемикал Инда252, 12

1093

11 стриэ Лмтд), элюируют 5Х-ным водным раствором изопропилового спирта. Фракции, еодержащие целевой продукт, собирают и доводят рН до 3,2

107.-ной соляной кислотой, Выпавшие 5 кристаллы отфильтровывают, сушат и получают 2,3 r син-изомера 7-|.2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо5-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

4) 1;0 г палладия на угле, смоченном водой (3 мл), добавляют к раствору 2,3 r син-изомера 4-нитробен зил 7-5.2-(2-амино-4-тиазолил-2-этоксииминоацетамидо)-3-цефеи-4- 15

-карбоксилата в смеси ЗО мл тетрагидрофурана, 15 мл метанола и 0,3 мл уксусной кислоты. Суспензию каталитически восстанавливают при комнат- . ной температуре при атмосферном дав- 20 ленин 2 ч. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат выпаривают в вакууме, к остатку добавля. ют этилацетат и рН раствора доводят до

7, S водным раствором бикарбоната натрия 2

Отфильтровывают нерастворимые, водный раствор отделяют, промывают этилацетатом, рН доводят до 5,5 г и об-рабатывают активированным углем. рН водного раствора доводят до 3,2 г .и осадок отфильтровывают, сушат и получают 0,6 г син-изомера

О 7-5.2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо.5-3-цефем-4-карбоновой

t кислоты. 35

HK- 4 ъьж л 3500 3300 3200

1785, 1625, 1600 см., .

ЯМР— (ДМСО -д,ч/mr ): 1,20 (ЗН, +, 3 = 7 Гц), 3,57 (2Н,.m ), 4,08 (2Н, q, 3 = 7 Гц), 5,08 (1Н, . 40

d, Э =5Гц), 583 (1Н 83,3

=- 5 Гц и 8, Гц), 6,47 (1Н, m ), 6,73 (1Н, ), 7,20 (2Н,m), 9,58 (1Н, d, 3 =8Гц).

5). 1 мл уксусной кислоты и суспензию 2 г 50Х палладия на угле в

8 мл воды добавляют к раствору .5,0 син-изомера 4-нитро-бензил 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата в 150 мл тетрагидрофурана и суспензию каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении. После отделения катализатора фильтрат выпаривают в вакууме.

К остатку добавляют 80 мл этилацетата, рН доводят до 7,5 раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и экстрагируют. водным раствором бикарбоната натрия. Экстракт и водный слой соединяют, рН доводят до 3 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют тетра-. .гидрофураном. Экстракт промывают насышенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат и получают. 0,8 r син-изомера 7-52-(2-амино- 4-тиаэолил)-2-изопропоксийминоацетамидо.5-3-цефем-4-каубоновой кислоты.

ИК „„акс 5 3320, 1780, 1670, 1635 см .

ЯМР— о ч/млн (ЦМСО-д ): 1,20 ,(6Н; d .9 = 6 Гц), 3,55 (".ZH, 5tt )»

4,30 (1Н, ф,:Э = 6 Гц), 5,08 (1Й,4,3

= 5 Гц), 5,82 (1Н,33, 3 =. 5 Гц и 8 Гц), 6,45 (1Н, m), 6,68 (1Н, 5 )..

7,10 (2Н, m), 10,08 (1Н,,с3, 3

= 8 Гц).

6). 5,0 г син-изомера 4-нитробензил 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-пропоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата обрабатывают как в примере .1 (5) и получают 0,9 г син-изомера

7-(2-(2-амино-4-тиазолил-2-пропоксиимйноацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК.макс 3250, 1770, 1650, 1660

1620 см -1.

ЯМР д" ч/млн (ДМСО-д ): 0,93 (3H, Ъ „Э = 7 Гц), 1,67 (2Н, секстет, 3 = 7 Гц), 3,60, (2Н, m), 4,03 (2Н,,", 3 7 Гц), 5,13 (1Н, а, 3

= 5Гц), 5,83 (1Н, ad, = 5 Гц и

8 Гц), 6,48 (2Н, .4, Э= 4 Гц), 6,70 (1Н, 5 ), 7,18 (2Н, m ),9,53 (1Н, д, 3= 8 Гц).

7). Смесь 34,5 г син-изомера

4-нитробензил 7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-бутоксииминоацетамидо. 5-3-цефем-4-карбоксилата, 345 мл тетрагидрофурана, 14 r 10l. палладия на угле, 140 мл метанола, 2,5 мл уксусной кислоты и 50 мл воды каталити чески восстанавливают при атмосферном давлении и комнатной температуре .в течение 3 ч. Смесь фильтруют и промывают тйтрагицрофураном. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток растворяют в смеси.этилацетата и раствора бикарбоната натрия. Нерастворимые отфильтровывают, этилацетатный слой отделяют и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой и водный экстракт соединяют.

10932

Водный раствор промывают этилацетатом и диэтиловым спирзфиром, рН раствора доводят до 2,0-10Х-ной соляной кислотой и перемешивают 30 мин. Оса-. док отфильтровывают, промывают водой, 5 сушат сульфатом магния и получают

18,3 г син-изомера 7-(2-(2-формамндтиазол-4-ил)-2-бутоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК -0 : 3330р 3040р 1780р 1725р 10

1695, 1655 см .

ЯИР о (ДМСΠ— д, ч/млн): 0,90 (38, t, I = 7 Гц); 1,1-1,9 (4Н, ш);

3 58 (28, d, I = 5 Гц); 4,12 (2Н, I 7 Гц)- 5,03 (1Н, d I 5 Гц);

5,86 (1Н, dd, ? 5 Гц и 8 Гц);

6,46 (1H, t, Х = 4 Гц); 7,40 (1H, S);

8,50 (18, S) 9,63 (1H, d, I = 8 Гц) ф

12,57 (1Н, широкий S).

8). 14,2 г син-изомера 4-нитробензил 7-(2-(2-формамидтиазол-4-ил)-2- иэобутоксииминоацетамидо3-3-цефем

-4-карбоксилата, 5,7 г 10% палладия на угле, 57 мл метанола, 142 мл тетрагидрофурана, 1 мл уксусной кислоты и 10 мл воды обрабатывают по примеру 1 (7) и получают 4,25 r син-иэомера 7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-изобутоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты. 30

ИК - ) ". 3260, 1790, 1725, 1670 см-1.

ЯИР— о (ДМСΠ— д4): 0,92 (6СН, d, I = 6 Гц); 1,6-2,3 (1Н, m); 3,61 (2Н, d, I =4 Гц); 3,91 (2Н, d, Х = 31

6 Гц); 5,14 (18 d I = 5 Гц); 5,88 (18, dd, I 5 Гци8 Гц); 6,50 (18, t, I = 5 Гц); ?,40 (1Н, S);

8 56 (18, S) 9,64 (1H, d, I=8 Гц) °

9). 2,0 г син-изомера 4-.нитро- 40 бензил 7-$2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2 -циклогексилоксииминоацетамидЪ

-З-цефем-4-карбоксилата, 0,8 г 10% палладия на угле, 8 мл метанола, 20 мл тетрагидрофурана, 0,14 мл ук- 45 сусной кислоты и 1,4 мл воды обрабатывают по примеру 1 (7) и получа" ют 0,77 г син-изомера 7-Е2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой gp кислоты

ИК «Ч чд . 3275 3070р 178

1675 см- .

ЯМР— Ф (ДМСΠ— O4;,ч/iн):, 0,82,2 (108, ш); 3,62 (2H, широкий S);

4,12 (1H, ш); 5,13 (18, а, т-5гц);

5,87 (1Н, dd, I=9Гци5Гц); 6,47 (1Н, широкий S) 7,37 (18, S) 8,50

52 14 (1Н, S); 9,58 (1Н, d, I = 9 Гц);

12,61 (1Н, широкий S) .

i0). Суспенэию 4,2 r антиизомера

4-нитробензил 7-(2-(2-формамидтиазол-4-ил)-2"метоксиимнноацетамидо3-3-цефем-4-карбс)ксилата, 1,7 r 10X палладия на угле, 0,63 мл уксусной кислоты, 6,3 мл воды, 42 мл метанола и 84 мл тетрагидрофурана каталитнчески восстанавливают в атмосфере водорода при комнатной температуре в твчение

2 ч. После удаления катализатора фильтрованием фильтрат выпаривают до объема около 15 мл.в вакууме. К концентрированному раствору добавляют 30 мл воды и 50 мл этилацетата, рН раствора доводят до 8,0 биакарбонатом натрия при перемешивании, Нерастворимые отфильтровывают, водный слой отделяют и промывают 50 мл этил ацетата. Раствор обрабатывают активированным углем, рН доводят до 2,2

10Х-ной соляной кислотой при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывают, промывают водой и получают 2,52 г антииэомера 7-j2-(2-формамидтиазол-4-ил)-2-метоксииминаацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК -4 ". 3300 (широкий) 1780, 1630, 1670, 1550 см 1.

ЯИР— Оф (ДМСΠ— д, ч/млн): 3,63 (2Н, широкий S); 4,09 (ÇH, S); 5,15 (18, d, I 5 Гц); 5,87. (1Н, dd, I = 5 Гц и 8 Гц); 6,55.(18, 4 Гц); 8,09 (1Н, S) 8,52 (1Н, S)

9,46 (1H, d, I 8 Гц).

11). 8 r син-изомера 4-нитробензнл 7-(2"(2-формамидотиазол-4-ил)-2-пентилоксииминоацетамидо)-3-цефем

-4-карбоксилата, 3,6 r 10X йалладия на угле, 36 мл метанола, 90 мл тетрагидрофурана, 0,63 r уксусной кислоты и 6,3 мл воды обрабатывают по примеру 1 (7) и получают 3,4 r син-изомера 7-(2-(2-формамидотиаэол-.4-ил) -2-пентилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

HK -..Ч „с. 3275. 3075, 1795, 1700, 1660, 1630 см .

1 Ф

ЯИР - Ф (ДМСΠ— д, ч/млн): 0,62,0 (98, ш); 3,60 (2Й, а, I =4 Гц;

4,12 (28, t, Х = 6 Гц); 5,14 (IH, d, I = 5 Гц); 5,87 (18, dd, I

5,9 Гц);6,49 (1H, t, I = 3 Гц). 7,40 (18, S)1 8,53 (18, S)1 9,64 (18, d, I =; 12,68 (1Í, $) .

12). 2 52 г син-изомера 4-нитробензил 7-t 2- (2-формамндтназол-4-нл)—

1093252

16

-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамид - З-цефем-4-карбоксилата, 1,-3 г

10Х. палладия на угле, 13 мл этанола, 25 мл тетрагидрофурана, 0,22 мл уксус. ной кислоты и 2,2 мл воды обрабаты- 5 вают по примеру 1 (7) и получают

0,4 г .син-изомера 7-Г2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК фмакс 3250 3060 1780 1750

1690, 1600 см=1.

ЯМР— d (ДМСΠ— д, ч/млн): 1,23 (ЗН, t, I = 7 Гц); 3,61 (2Н, широкий

S); 4,15 (2Н, q, I - 7 Гц); 4,73 15 (2Н, S); 5,13 (18, d, I = 5 Гц);

5,87 (1Н, dd, I = 5 Гц и 9 Гц);

6,48 (1Н, широкий S); 7,43 (18, S);

8,50 (1Н, S); 9,62 (18, d, I = 9 Гц) р

12,58 (1Н, S) . 2Ц

13) . Предкультурная среда: бульон триптиказа con (BBL). основная культуральная среда, r:

Глицерин 3

Пептон 1

Кукурузная барда 1

Сухие дрожжи 2

Карбонат натрия 0 1

КН РО 0,55

Na 8PO4 ° 128, О 2, 15

Указанные компоненты растворяют в воде так, чтобы общий объем составит 100 мл и рН доводят до 7,2. Основ ной культуральный бульон (100 мл) помещают в колбу Сакагуси на 500 мл и стерилизуют при 120 С в течение

20 мин. В эту среду инокулируют культуральный бульон (1 мл) каждого из микроорганизмов, которые выращивают в прекультуральной среде соответственно и затем встряхивают 48 ч при

30 С.

Реакция: в 1 мл указанного культурального бульона добавляют О, 1 r субстрата, суспендированного в О, 1 М 4 фосфатном буфере (1 мл, рН 7,2) затем смесь встряхивают при 30 С в течение 48 ч.

По окончании реакции с целью идентификации выращенного продукта реакционную смесь хроматографируют на целлюлозе Истмен хроматограм

6065.при комнатной температуре. В качестве проявляющего реагента применяют (А и Б соответственно) верхний слой смеси бутанола, зтанола и воды (4:1:5 по объему) и смесь пропанола и воды (7:3 по объему). Величину R f определяют по индексу противомикробного действия против чувствительного штамма.

В результате при работе на целлюлозе Истмен хроматограм 6075 наблюдают только одно пятно, показывающее каждый из продуктов 1 (син-изомер 7-(2-формамидо-4-тиазолил)-2-ме- ° токсииминоацетамидо -3-цефем-4-карбо новая кислота) и II (син-изомер 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метокси-. иминоацетамидо,3-3-цефем-4-карбоновая кислота), без обнаружения пятен для .каждого из субстратов 1 (син-изомер

4-нитробензил 7-12-(формамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1"3-цефем-4-карбоксилат) и II (синизомер 4-нитробензил 7-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоксилат). Величина

Rf показана в табл. 4.

Таблица 4 роявляющий раст. воритель

Реакционная смесь

А В

Продукт I

0,85

0,90

Эталон (субстрат I) 0,39

0,60

Продукт II

0,90

0,92

Эталон (субстрат ТХ) 0,36

0,54

Выход, 7

Микроорганизм, применяемый для энзимного гидролиза

Про- Продукт дукт

I II

Bacillus subtilis IAN 1069 75

sphaericus IAM 1286 75

subtilis IAM 1107 75

subtilis IAN 1214 85

Corynebacter ium equi IAN 1038 95

Micr ococ cus var ians IAM 1 314 70

Elavobacteruim rigens

Продукт, полученный в реакционной смеси, анализируют методом бумажных дисков с помощью чувствительного штамма Escheriehia coli ES (культура:

6 Н

37 С, 16 ч), выход рассчитывают. Результаты приведены в табл.5.

Таблица 5

1093252 18

IMP-cf ч/млн (DMSO — д ): 3,50 (2Н, широкий S); 3,83 (ЗЙ» S); 5,00 (1Н, d, I = 5 Гц); .5,68 (1Н, dd, I = 5 Гц, 8 Гц); 6, 13 (1Н, широкий

S); 6,73 (1H, S): 7,3 (2Н, широкий

S) 9,60(@» d, $ = 8 Гц).

3). 1,15 r син-изомера 7 -(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино90 ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кис10 лоты добавляют к водному раствору

20 О, 111 г гидроокиси кальция в 100 мл воды и раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин. После фильтрации фильтрат лиофилизуют и

95 15 получают 1,2 r син-изомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата кальция.

ИК Ммс„кс : 3350». 1760» 1670»

1590» 1535, 1465 см .

ЯМР -d ч/млн. (Д О): 3,5 1 (1Н;d

? =5Гц); 3,59 (1H, d, Х=ЗГц);

3,97 (ÇH, S); 5,15 (1H, d, I = 5 Гц);

5,82 (1Н d I = 5 Гц); 6, 33 (1Н, сЫ, I 5 Гц, 3 Гц); 6,95 (1Н, S).

4) 1,15 г син-изомера 7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к суспензии 0,088 г гидроокиси магния в 100 мл воды и смесь перемешивают при 70 С 30 мин и полу чают раствор. После его фильтрации

:фильтрат лиофилизуют и получают

1,1 r син-изомера 7-(2-. (2-амино-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами. до -3-цефем-4-карбоксилата магния.

Продолжение табл. 5

Выход, 7.

Продукт

II роукт

Ниже приводятся примеры фармацевтических композиций, полученных в соответствии с изобретением и содер- 20 жащих в качестве активного вещества син-изомер 7-(2-амино-4-тиазолил)-2"метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение А).

Пример 2. 1). 1,04 бикарбо- 25 ната натрия добавляют к раствору

2,6 r син-изомера хлоргидрата 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииииноацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды при охлаждении льдом и раствор перемешивают при комнатной температуре. Полученный раствор лиофилизируют и получают син-изомер 7-f2-(2-амино-4-тиазолил)

-2-метоксиимийоацетамидо -3-цефем-435

-карбоксилата натрия.

ИК - акс 3100, 1760, 1650, 1590, 1530 см- .

ЯМР— с ч/млн: (,Ц О): 3,60 (2Н, широкий q); 4,00 (ÇH» S); 5,22 (1H, 40

d); 5,88 (1Н, d); 6,35 (1Н, q); 7,03 (1Н, S).

2). 5 r син-изомера 7-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамид

-3-цефем-4-карбоиовой кислоты посте= 4 пенно добавляют к 30 мл водного раст-, вора 1,04 г бикарбоната натрия при

35-40 С и перемешивают при 50-53 С

30 мин. После удаления нерастворимых веществ из полученного раствора фильм 0 рат обрабатывают 0,3 r активированного угля и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают 4,2 г син-изомера 7-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата натрия.

ИК Эм„ к. 3300 3100 1760 1670

1595 1530 см .

Микроорганизм,применяемый для энзимного гидролиза

IAM 1238 85

Sa1monela typhimurium

IAM 1406 90

Staphylococcus epidermides IAN 1296 90

Microbacterium Е1аопш о IAM 1642 90

ИК "Ммс,кс 3350 1760 1660

1610, 1530, 1460 см 1.

ЯМР— с» ч/млн. (Д, О): 3, 53 (1Н, d, I = 5 Гц); 3 59 (1Н, d, I = 3 Гц);

3,96 (ЗН„Б): 5, 16 (1Н, d, I = 5 Гц);

584 (1Н, d Е = 5 Гц); 6 32 (1Н сЫ, I = 5 Гц, 3 Гц): 7,98 (iH, S).

5). 1,15 r син-изомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавляют к раствору 0»523 r аргинина в 50 мл воды и раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин.

Смесь отфильтровывают, фильтрат лиофилизуют и получают 1,35 r син-изомера аргининовой соли 7-(2-(2-аминотиазол"4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)

-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК - " 3350, 3150, 1770, 1650 (широкий), 1580, 1530» 1460 см .

ЯМР - с»"(Д О)» ч/млнэ): 1,4-2,1 (4Н, m); 3,22 (2Н, t, I = 6 Гц):

1093252

19

3,55 (1Н, d, I = 6 Гц); 3,65 (1Н, d, Т=ЗГц); 382 (1Н, d,? =6 Гц);

3,97 (3H, S); 5,18 (1Н, d, I = 5 Гц);

5,85 (1Н, d I =; 6,33 (1Н, dd. I = 6 Гц, 3 Гц); 7,00 (1Н, $). 5 б) . 1,21 г син-изомера 7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата натрия добавляют к раствору 0,55 r хлоргидрата лизина в 12 мл воды. Раствор лио 10 филизуют и получают 1,6 г син-изомера лизиновой соли 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)

-цефем-4-каубоновой кислоты.

ИК Ммс,кс 350 3150 1770 1600 15 (широкий), 1530, 1460 см ".

ЯИР - Ф (Д О), ч/млн.): 1,3-2, 1 (6Н, m); 3,03 (2Н, t, I = 7 Гц);

3 54 (1Н, d, I = 5 Гц); 3,64 (1Н, d, I = 3 Гц); 3,80 (1Н, d, Т = б Гц); 20

3,97 (ЗН, S); 5, 17 (1Н, й, I = 5 Гц);

5,84 (1Н, d, I = 5 Гц); 6,32 (1Н, dd, I 5 Гц и 3 Гц).; 6,99 (IH $) °

7). 20Х-ный водный раствор едкого натрия добавляют к суспензии 15 г 25 син-иэомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси 8 мл этанола и 8 мл воды при комнатной температуре для создания рН раствора З0

7,5. После фильтрования и промывки фильтрат и промывки соединяют (в них содержится 18,3 мл воды) и к ним добавляют по каплям 46 мл этанола при

20-25 С при перемешивании, которое б продолжают при такой же температуре

30 мин. К смеси добавляют 28 мл этанола по каплям в течение 30 мин и пе, ремешивают при такой же температуре

30 мин. Осадок отфильтровывают, про- 40 мывают- 20 мл этанола, сушат в вакууме при комнатной температуре и полу чают 13,5 r пластинок син-изомера дигидрата 7-(2-;(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимииоацетамидо)-3-цефем-4- 4

-карбоксилата натрия с т.пл. 260 С ,(разлож).

ИК -Мм „ . 3430, 3260, 1760.(плечо), 1745, 1650, 1630 (плечо), 1590, 1540 см .

8) . 15 r син-изомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата натрия растворяют в 13 мл воды при 3545 С при перемешивании. К перемешиваемому раствору по каплям добавляют

52 мл теплового (30 С) этанола и при о этой температуре перемешивают 5 мин, 20 а затем при комнатной температуре еще 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат в вакууме и получают 13,45 г син-изомера дигидрата 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-иетоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата натрия в виде пластинок.

9). 4 н. раствор едкого натрия в воде осторожно по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 52 г синизомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-

-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды ниже 5 С для подщелачивания раствора о до рН 7,0-7,5. После фильтрования и промывки соединенный фильтрат и промывки (200 мл) по каплям добавляют к 2 мл этанола при перемешивании в течение 30 мин, затем перемешивают при комнатной температуре., 15 мин и при 5-10 С 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 200 мл этанола, сушат в вакууме при 30 С и получают 46,3 г син-изомера аморфного 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата натрия.

ИК макс: 3400э 3309, 3170, 1750, 1650, 1580 см .

10). Суспензию 10 г син-изомера

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата натрия в 250 мл метанола обрабатывают-ультразвуковым прибором и получают прозрачный раствор „Остаивают при комнатной температуре, затем перемешивают при той же температуре 3 ч. Осадок отфильтровывают и промывают метанолом, получают

„аморфный син-изомер 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата натрия.

11). Кристаллы, полученные в примере 2 (7), сушат над Р, 0 в вакууме в течение 1 дня при комнатной тем пературе и получают другие пластинки син-изомера 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3.-цефем-4-карбоксилата натрия.

12). Лиофилизованный препарат для инъекций.

20 r натриевой соли соединения А растворяют в 200 мл воды и по 5 мл раствора .заполняют в пузырьки на

10 мл. Эти пузырьки замораживают и ,сушат в вакууме (лиофилизация).

1093

10

13). Суспензия для инъекций.

Соединение А 25 г

Метилцеллюпо за 0,5 г

Метип 4-оксобензоат О, 1 г

Полисольват 80 0,1 г 5

Хлоргидрат лидокаина 0,5 г

Вода для инъекций До 100 мл

Эта водная суспензия пригодна для внутримышечных инъекций.

14). Таблетки

Соединение А 500 мг

Лактоза 375,5 мг

Оксипропилцеллюлоэа 2 мг

Стеарат магния 22,5 мг. f5

Иэ такой смеси изготовляют таблет. ку для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями;

15). Капсулы 20

Соединение А 500 мг

Стеарат магния 10 мг

Иэ такой смеси изготовляют капсклу для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, 25 вызванных патогенными бактериями.

Пример 3. 1). 7- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-и -бутоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). Зо

ИК 4 „, : 3320, t 775, 1660 см

ЯМР и (ДИСО-d, ч/млн.): 0,88 (3H, t, I = 7 Гц); 1,1 t»9 (4Н, m); 3,58 (2Н, широкий S); 4,05 (2Н, t, I =

7 Гц); 5,08 (1Н, d» Е =* 5 Гц) » 5,80 35 (tH, dd, I *= 5 Гц, 8 Гц); 6,44 (1Н, широкий S); 7,18 (2Н, S); 9,51 (1H, d» I8Гц).

2). 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-изо-бутоксииминоацетамидо3-3-цефем-4-карбоновая кислота (син=изомер).

ИК4 " „ : 3330 1780, 1665, 1545 см- .

ЯМР а "(ДМСО-dg» ч/млн.): 0,89 (6Н, d, I = 7 Гц); 1,6 2,2 (tH, m) ° 45

3,58 (2Н, широкий 8); 3,84 (2Н, d

Х 7Гц); 510(1Í, d I=5Гц);

5 82 (1Н, dd, I 5 Гц, 9 Гц); 6 46 (1Н, широкий S); 6,68 (1Н; S); 7,20 (2Н, S); 9,53 (1Н, d, I 9 Гц).

3) . 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксииминоацетамидо.1-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер). икр мак с 3350, 1775, 1665, 1620, 1540 см .

ЯМР о (ДМСО-dg ч/млн.): 0,8

2,2 (10Н, ш); 3,60 (2Н, широкий S) 252 22

4,04 (1Н, m); 5,09 (1Н, d, I 5 Гц)»

5,83 (1Н, dd, Е = 5 Гц, 9 Гц); 6,45 (1Н, е, Х = 4 Гц); 6 67 (1Н,,S);

7,19 (2Н, S); 9,48 (1H, I = 9 Гц) .

4) . 7- f 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо."1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК м якс: 3300, 1780, 1660, 1630 см- .

ЯМР (ДМСО-д, ч/млн.): 3,67 (2Н, d, I = 4 Гц); 4,67 (2Н, ш);

5,17 (1H, d, Е 5 Гц), 5,25 (1Н, m); 5»56 (1H, m); 590 (1Н, dd, I =

5 Гц, 8 Гц); 6,03 (1Н, m); 6,55 (1Н, m); 6,80 (1Н, S); 7,50 (2Н, m) р 9,68 (1Н, d, I 8 Гц).

5) . 7-1 2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-пропаргилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер).

HK - 3500 3300 t 780

1720, 1660, 1630 см ".

ЯМР с (ДМСО-дь» ч/млн. ): 3,48 (1Н, m); 367 (2Н, m); 480 (2Н, 1, I

2 Гц); 5,17 (1Н, d, I 5 Гц); 5,88 (1Н, dd, I = 5 Гц, 8 Гц); 6,55 (1Н, ш); 6,85 (.1Н, S); 7,33 (2Н, m);

9,73 (1Н, d Х 8 Гц).

6) 7- 2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-