3-нитро-4-аминофенил-[2-(алкоксикарбонил)-фенил]-метаноны как исходные продукты в синтезе антигельминтного препарата фталбендазола

3-нитро-4-аминофенил-[2-(алкоксикарбонил)-фенил]-метаноны как исходные продукты в синтезе антигельминтного препарата фталбендазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Нитро-4-аминофенил- 2- (алкоксикарбонил )Ленил -метаноны формулы О С-Ч- y-NH2 COOAlk КО где Alk - алкил С, как исходные продукты в синтезе антигельминтного препарата фталбендазола„ Лкнсооснз Ближайшими по структуре к целевым (Л соединениям формулы I являются фенил (З-нитро-4-аминофенил) метаноны. Однако до настоящего времени в литературе не были описаны

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 229/00// А 61 К 31 /24

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

2 . (57) 3-Нитро-4-аминофеннл- 2-(алкоксикарбонил)фенил (-метаноны формулы

II

СООАВ МО где Alk — алкил С

ЫН2 (?) СООЛ1К ЖО2

Уннсоосн, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР! (21) 3537643/04 (22) 29.11.82 (46) 15.02,91. Бюл. Ì3 6 (71) Институт .медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марцииовского (72) Ф.С.Михайлицын и Б.11.Тимошевский (53) 547.233(088.8) (54) 3-НИТРО-4-АМИНОФЕНИЛ-(2-(АЛКОКСИКАРБОНИЛ)-ФЕНИЛ1-МЕТАНОНЫ КАК ИС-.

ХОДНЫЕ ПРОДУКТЫ В СИНТЕЗЕ АНТИГЕЛЬ МИНТНОГО ПРЕПАРАТА ФТАЛБЕНДАЗОЛА

Изобретение касается новых 3-нитро-4-аминофенил-(2-(алкоксикарбоннл) фенил 1-метанонов общей формулы I

0 и где Alk — алкил С» °

Соединения формулы Х могут найти применение как исходные продукты в синтезе нового антигельминтного препарата Фталбендазола (Г-1135), являющегося метиловым эфиром 5(6)-tl(2H)фталазинонил-4j-1Н-бензимидазолил-2карбаминовой кислоты формулы

„„SU„„1095583 А 1 как исходные продукты в синтезе антигельминтного препарата фталбенда зола.

Ближайшими по структуре к целевым соединениям формулы Х являются фенил(3-нитро-4-аминофенил) метаноны.

Однако до настоящего времени в литературе не были описаны (3-нитро4-аминофенил)(фенил) метаноны, содер.— жащие в орто-положении алкоксикар- > ». бонильную группу, а именно только р наличие алкоксикарбоннльной группы цр в положении .2 фенильного кольца метанона 1 позволило осуществить замыкание фталазинового кольца при синтезе препарата Фталбендазол, Известен способ получения фталбендазола, который заключается в том, что 4-(3,4-диамннофенил)фталазон вводят во взаимодействие с $-метилбис (метокснкарбонил) изотиомочевиной в среде этилцеллозольва в присутствии соляной или уксусной кислоты при кипении реакционной массы.

Способ получения соединения формулы

Т не описан, Целью изобретения является расширение ассортимента легкодоступных соединений, которые могут

1095583 быть использованы в синтезе лекарственного препарата фталбендазола.

Поставленная цель достигается новыми 3-нитро-4-аминофеннл-I2- алкоксикарбонил)фенил (-метанонами вышеуказанной формулы I, которые могут быть получены из 3 -нитро-4 -хлор-. бензофенон-2-карбоновой кислоты форО

fl

С СЕ!

О (и) ® 15 путем взаимодействия со спиртом общей формулы Alk - ОН, где Alk имеет указанные значения, в присутствии серной кислоты при температуре кипения реакционной смеси и полученные (3-нитро-4-хлорфенил)(2-{алкоксикарбонил) фенил) метаноны общей формуО

И

С С6 соола жо, где Alk имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком в среде диметилсульфоксида, диметилформамида или этиленгликоля при повышенной температуре, преимущественно при температуре от

50 до 150 С с последующим выделением целевых продуктов.

Целевые соединения формулы Т выделены в аналитически чистом виде, они представляют собой ярко-желтые кристаллические продукты, хорошо ра- . 40 створимые в уксусной кислоте и диметилформамиде, ограниченно растворимы в спиртах, диоксане, бензоле и толуоле н практически нерастворимы в воде.

Пример 1; Получение (3-нитро-4-хлорфеннл) (2-(изопропоксикарбонил)"фенил)-метанона.

Смесь 50 г 3 -нитро-4 -хлорбензо/ фенон-2-карбоновой кислоты, 250 мл абсолютного изопропилового спирта и

25 мп концентрированной серной кислоты (d = 1 84) . кипятят с обратным холодильником до образования раствора (10 ч), горячий раствор фильтруют, выпавший после охлаждения осадок отделяют промывают последовательно водой, 10Х водным раствором карбоната натрия и снова водой, сушат на воздухе Получают 40,0 r светло-серо1 го продукта, после перекристаллизации из изопропнлового спирта получают чистый продукт с т.пл.113-114,5 С.

Пример 2. Получение (3-нитро4-аминофенил) j(2-изопропоксикарбонил)фенил -метанона.

В раствор 24,6 r (З-нитро-.4-хлорфенил) ((2-,нзопропоксикарбонил)фенил -метанона в 150 мл диметилсульфоксида при 75-80 С барботируют газообразный аммиак в течение 4-6 ч до исчезновения в реакционной смеси исходного вещества (контроль,по ТСХ на пластинке "Силуфоль", система бензолспирт (23:3), детекцня — УФ-светом).

По завершении реакции массу разбавляют 150 мл изопропанола, выливают в

600 мл холодной воды и оставляют на. ночь в холодильнике. Выделившиеся кристаллы отделяют, промывают водой и сушат при 80-90 С. Получают 20,0 r (89%) целевого вещества в виде ярко-желтых кристаллов с т пл, 135,5137ОС

Пример 3. Аналогично примеру

1 из 3 -нитро-4 -хлорбензофенон-2l. 4 карбоновой кислоты и соответствующего спирта получают соединения форму-. лы Ш, где Alk - метил, этил, пропил и н.бутил (см.табл.).

Пример 4. Аналогично приме- ру 2 из соответствующих (3-нитро-4аминофенил)метанонов формулы III получают целевые соединения формулы I где Alk - метил, этил, пропил и н,бутилo

Пример S, Получение (3-нитро4-аминофенил) (2"(метоксикарбоннл)фенил -метанона.

В раствор 10,0 г (0,0327 моль) 2(3-нитро-4-хлорбензоил)бензойной кислоты в 100 мл диметилсульфоксида при

80ОС барботировали газообразный аммиак до исчезновения в реакционной массе исходного вещества (контроль по ТСХ на пластинке "Силуфол" в системе изопропиловый спирт - 25Х водный раствор аммиака, взятых в соотношении 10:!) пятно исходного вещества исчезает через 8 ч и появляется новое вещество с Pf = 0,34 (детекция

УФ-светом). По окончании реакции реакционную массы выливают в 250 мп воды, осадок отделяют промывают 10% соляной кислотой и водой до нейтральной реакции и сушат при 100 С. Получают 7,8 r желтого вещества, явля5 1095583 6 ющегося 2-(3"нитро-4-аминобензоил)бен- ший осадок отделяют, сушат и кристалзойной кислотой. лизуют из метанола, получают 4 ° 2 r

6 г 2(3-нитро-4-аминобензоил бен- ярко-желтых кристаллов (3-нитро-4зойной кислоты кипятят в 50 .мл мета- аминофенил)(2-(метоксикарбонил)-фенола с 2 мл концентрированной серной HRJIj-.ìåòàíoíà с т.пл. 180-182 1:. кислоты в течение б ч, отгоняют 2/3 Пример использования описываемых метанола и остаток выливают в 200 мл исходных продуктов для синтеза препа57 водного раствора аммиака, выпав- рата Фталбендазол приведен на схеме

О

II

Стааия щ 4-NН2 Н О

2 О НЕМО

Заявляемые исходные .продукты формулы I

Стадия 11 стАмй ф ЖСОрСН 3

К С.В С ЮНСОЯСН3 и/Re нг

NH2

NH2

ДМФА — - О

02 3

1 N

Н1 препарат Фталбендазол (Г-1135) О

С Ci

CO И NO) Преимущества использования в качестве исходного вещества (3-ннтро4-аминофенил) (2-(алкоксикарбонил)фенил1-метанонов:

a) легкая доступность исходного сырья -4-хлор-3-нитробензоил-2-бен.зойной кислоты II

I б) возможность синтеза описываемых исходных веществ по схеме, процессы которой не требуют специального оборудования и реактивов,(например, автоклавов или применения высокотоксич1 ного сырья), а могут быть получены в обычных реакторах при температурах, 45 не превышающих 100 С.

1095583 о ф

Выкод, Т. пл., С AHBJ1Hs

Х р ест-ль

Alk

Формула

121-.12

98-100

55-56, 113-1!4,5 масло

85,5-86,5

180-.182

157-158,5

138-. 140

135 5-137

99 101г

l 31-133

О

11 С

ООЬЗк

Сl

Cl

Сl

Cl

С1

Сl

83

85 85

СНЭ

Сан, CsHt "

С Н -изо

С н -Н

С@Н -изо

NOg

0 СНу CHN

С Hg CHN

/ 3 ц / 3 С,Н -Н

CHH — С Н -изо СНК

СО®К yg С Н 1 Н CHN

С Н -изо

4 ф

СНИ

ФЮ ФМВ а - в графе "анализ" указаны элементы, на которые бьв сделан микроанализ; найденные значения не отличались на+ 0,43 от теоретичес- . ких значений б - перекристаллизовано для анализа из метанола, в " из спирта, г - из изопропанола.

67

ФЯ»

Редактор Л.Письман

Техред А.Кравчук

Корректор N.msðoùa й

Тираж 253 Подписное комитета по изобретениям н открытиям прн ГКНТ СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 1f

Заказ 771 SNHHIIH Государственного

113035, Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101