Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропана или 1,1, 2-трифенилпропена, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их гидрохлоридных солей

Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропана или 1,1, 2-трифенилпропена, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их гидрохлоридных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропана или 1,1,2-трифенилпррпена общей формулы /- СГ5-С-С- ОК1 Х Y где А и В - водород или они совместно образуют валентную связь; X и Y - одинаковые или различные и представляют собой незамещенный или замещенный в п -положении хлором фенил; R .-алкил, метоксиметил, эпоксинизший алкил или «2 .-w/ -(JH2- IH2-:N 3 где R и RJ С--С.-алкил или вместе с атомом азота образуют морфолинопирролиДИНО- , N-метилпиперазиногруппу при условии что, если А и В образуют валентную связь, X и Y - фенил, то в слу-, чае Z - изомера СО может быть диметиламино этильным, диэтиламиноэтильным или морфолиноэтильным остатком, или стереоизомеров, или смеси стерео- 5 изомеров, или их гидрохлоридных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы CF -t-l-n со Nj X Т со to где А, В, X и Y имеют приведенные значения , подвергают взаимодействию с R -иодидбм или R -хлоридом, или R -сулЬ фонатом, причем R имeeт приведенные значения, в присутствии гидроокиси или гидрида щелочного металла в низшем спирте или моноароматическом углеводороде при кипячении реакционной массы с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров , или их гидрохлоридных солей.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3344743/23-04 (62) 2968606/23-04 (22) 16, 10.81 (23) 15,08.80 (31) яо-1455 (32) 15.08.79 (33) BHP (46) 07.06.84. Бюл. Ф 21 (72) Гизелла Абрахам, Тибор Хорват, Лайош Толдь, Янош Борвендег, Эндре

Чаньи, Ева Кишш, Илона Сенте и Кальман Тори (BHP) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) (53) 547.27.07(088.8) (56) 1. Патент США Ф 3712929, кл. С 07 С 260-612, опублик. 1973

2. Р. J. Collins etal J. Meol.

СЬев. 1966, 10, 84.

3. С. R. Bedford etal Nature.

1966, 212, 733. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,1,2-ТРИФЕНИЛПРОПАНА ИЛИ 1,1,2-ТРИФЕНИЛПРОПЕНА, ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, HJIH CMECH СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДНЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

1, 1,2-трифенилпропана или 1,1,2-трифенилпропена общей формулы

А В

I 1 ( сг-с-с

Ъ .Х Y

У где А и  — водород или они совместно образуют валентную связь;

Х и Y — - одинаковые или различные и представляют собой незамещенный или замещен"

„,SU ÄÄ 1097192

3(Q) С 07 С 41/00; С 07 С 41/16; С 07 CCC3225, С 07 C gg/tg

С 07 В 295/08 С 07 D 303/22 ный в и -положении хлором фенил;

К." С„-С+-алкил, метоксиметил, зпоксиниэший алкил или 2

-СН2 СН2

7 где R и R — С -С -алкил или вместе с атомом азота образуют морфолино- пирролидино-, N-метилпиперазиногруппу при условии что, если А и В образуют валентную связь, Х и Y — - фенил то в слуФ

Я чае Z — изомера R не

1 может быть диметиламин этильным, диэтиламиноэтильным или морфолино- % „ этильным остатком, или стереоиэомеров, или смеси стерео-— изомеров, или их гидрохлоридных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ю

А В CO . cF-с-с цн 4

1 lated

Х Y где А, В, Х и 7 имеют приведенные зна фф чения, подвергают взаимодействию с

R„-иодидом или R -хлоридом, или К1-сул фонатом, причем R имеет приведенйые

1 значения, в присутствии гидроокиси или гидрида щелочного металла в низшем спирте или моноароматическом углеводороде при кипячении реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или стереоиэомеров, или смеси стереоиэо" меров, или их гидрохлоридных солей.

1097192

Изобретение относится к способу получения новых производных, 1,1,2трифенилпропана или 1,1Д-трифенилпропена, которые проявляют биологически активные свойства. 5

Известен способ получения 1-перфторалкил-1,2,2-трифенилэтиленов, например 1-(трифторметил)-2-(n -N,Nдиметиламиноэтокси)фенилэтилена, вза имодействием 1,2-дифенил-3,3,3-три4ТоР 1-(4-оксифенилэтилена) с -диэтиламиноэтилхлоридом в среде органического растворителя в присутствии основного агента 1 ).

Целью изобретения является расширение производных трифенилалканов, которые по сравнению с известными производными трифенилалкенов 1 1-f4(2-диэтиламиноэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-1-хлорэтнленом ) (кломифен) (2) 2О и f/Z/-1-(4-(2-диметиламиноэтокси)фенил3-1,2-дифенил-1 бутеном j (тамоксифен) 1.3 3 обладают более высокой активностью и незначительными побочными действиями.

Поставленная цель достигается тем, что для получения производных 1,1,2трифенилпропана или 1,1, 2-трифенилпропена общей формулы

А З

30 сг с-e . оя

Х Y где А и  — водород или они совмест3S но образуют валентную связь;

Х и 7 — одинаковые или различные и представляют собой не эамещенный или замещенный в и -положении хлором фенил;

R — С -C -алкил метоксиме1 1 4 У тил, эпоксинизший алкил или

gS 2

-CM -CH -м

2 2

Ъ где R и RS — С„-С -.алкил или они вместе с атомом азота 50 образуют морфолино-, пирролидино-, N-метил.1 пиперазиногруппу при условии, что если А и В образуют валентную SS связь, Х и Y — - фенил, то в случае Z-изомера

R — не может быть ди 1 метиламиноэтильным, диэтиламиноэтильным или морфолиноэтильным остатком или стереоизомеров, или смеси стереонзомеров или их гидрохлоридных солей, соединение общей формулы (и)

eF-C-C om.

Х Y где А, В, Х и Y имеют приведенные значения,, подвергают взаимодействию с R -иодидом или R -хлоридом, или

R ñóëüôoíàòîì, причем R имеет приведенные значения„ в присутствии гидроокиси или гидрида щелочного металла в низшем спирте или моноароматическом углеводороде при кипячении реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или стереоизомеров, или смеси стереоиэомеров, или их гидрохлоридных солей.

Предпочтительными соединениями формулы (Т) являются те производные, в которых А и В вместе образуют валентную связь или каждый означает водород, Х и Y могут быть одинаковыми или различными и означают фенил и

К.1 — эпоксидный алкил. Наиболее предпочтительными соединениями являются трео-1-(4-(2,3-эпоксипропокси)-фенил1,2-дифенил)-3,3,3-трифторпропан;

/Е/-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-1 4-, (2-(4-метилпиперазино)-этокси)-фенил пропан и их гидрохлоридные соли.

Соединения формулы (?) получают в форме различных стереоизомеров как

2- или F- так трео- или эритроизомеров и их солей, которые разделяют на отдельные стереоизомеры обычными способами (например, фракционная кристаллизация). Основные соединения формулы (1) переводят в гидрохлоридные соли также известным способом.

Пример 1. Получение трео1,2-дифенил-3 3,3-трифтор-1-(4-(метоксиметокси)-фенил -пропана.

Растворяют 10,26 г (30 ммоль) трео-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4оксифенил)-пропана в 40 мл бензола и раствор смешивают с 2 r (50 ммоль) гидроокиси натрия и 4 г (50 ммоль) хлорметилового эфира и кипятят в течение часа. Реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола, промывают 20Х1097!

f5 ным раствором хлористого аммония и высушивают. Раствор выпаривают, и остаток кристаллизуют из изопропанола. Получают 7,45 г (64,2X) указанного соединения, Т„„. 100-103 С.

Элементный анализ .

Найдено,X: С 71,72; Н 5,71;

F 14,91.

С2,Н,„Р,О

Вычислено,X: С 71,49; Н 5,48;.

F 14,75;

Пример 2. Получение трео1- 4-(2,3-эпоксипропокси)-фенил)1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана.

Растворяют 3,42 г (10 ммоль) трео-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1(4-оксифенил)-пропана в 40 мл этанола, и раствор смешивают с 0,48 r (12 ммоль) гидроокиси натрия и 9,2 г (100 ммоль) 1,2-эпокси-3-хлор-пропана. Реакционную смесь кипятят в течение часа, выпаривают и полностью освобождают от растворителя путем удаления н-бутанола. Остаток разбавляют 30 мл дихлорметана, промывают во- 25 дой и высушивают. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из метанола.

Получают 2,85 r указанного соединения. Выход 71,6Х; Т„„ 113-116 С.

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 76,26; Н 5,14, F 14,47.

С2, Н 21 РЗ О

Вычислено, Х: С 72,35; Н 5,31;

F 14,31.

Пример 3. Получение эритро1-(4-(2,3-эпоксипропокси)-фенил)1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана.

4,28 г (12 5 ммоль) эритро-1,2дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифе- 40 нил)-пропана по примеру 2 вводят во взаймодействие с 1,2-эпокси-3хлор-пропаном в присутствии гидроокиси натрия. Полученный продукт дважды перекристаллизуется из метанола. По- 4> лучают 2,18 г (44X) указанного соединения, .Т„„ 115-118 С.

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 72,18;., Н 5,46, F 14,37 50

С2 Н21 Р, 02

Вычислено, Х: С 72,35; Н 5,31;

F 14,31.

Пример 4. Получение /Е/-1(4-(2,3-эпокси-пропокси)-фенил)-1,2- 55 дифенил-3,3,3-трифторпропена.

Растворяют 3,40 г (10 ммаль)

/Е/-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(44 оксифенил)-пропена в 30 мл безводного бензола, и раствор перемешивают в течение получаса с 0,29 г (12 ммоль) гидрида натрия. После добавки 1,39 г (15 ммоль) 1,2-эпокси-3-хлор-пропана реакционную смесь нагревают в течечение 5 ч разбавляют 70 мл бензола, промывают водой и высушивают. Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2,46 г (62X) указанного соединения; Т„„ 73,5-76 С.

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 72,89; Н 4,88;

F 14,61.

С24Н ggF О

Вычислено, Х: С 72,72; Н 4,83;

Г 14,38.

Используемый в качестве исходного вещества /Е/-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)-пропен получают следующим образом.

15,4 г (45 ммоль) 1,2-дифенил3,3,3-трифтор-1 4-оксифенил}-пропана (пример 1} в 75 мл этанола в присутствии 2,2 г (55 ммоль} гидроокиси натрия и с 6,9 г (55 моль) хлористо- го бензила кипятят в.течение часа.

Реакционную смесь разбавляют 300 мл воды, нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют 200 мл хлороформа. Органическую фазу промывают водой, высушивают и концентрируют.

Остаток кристаллизуют из этанола.

Получают 17 г (86,6X) продукта, Y„„94-118 С.

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 77,95; Н 5,44;

F 13,42. .28 13 3

Вычислено,X: С 77,76; Н 5,36;

F 13 18.

Кипятят 16,42 г (38 ммоль) полученного соединения s течение 2 ч с 17,25 г (76 ммоль) 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинона в 80 мл бензола и обрабатывают. Полученный

/Е/-1-(4-бензилоксифенил)-1,2-дифенил3 3 3-трифторпропен плавится при

128-129 C (после кристаллизации из этанола); выход 6,21 r (38Х).

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 78,34; Н 5,10;

F 13,24..

С2, Н2„Fy0

Вычислено, Х С 78 13, Н 4,92;

13,24.

Структура полученного соединения, доказана с помощью ЯМР-спектра.

109719, Гидрируют 6,02 r (14 ммоль) полу-, ченного соединения в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:t) в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтро- 5 вывают, фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном (1:2). Получают 3,50 г (73,5X) /E/-1,2-дифенлл-3,3,3-трифтор1(4-оксифенил)-пропена; Т „„ 113-120 С.1О

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 74, 17; Н 4,85»

F 16,53.

С2 HygFзО

Вычислено, Х: С 74,11; Н 4,45;

F 16,75.

Пример ». Получение 1-f4(2,3-зпоксипропокси)-фенил)-1- BHJ1

3,3,3-трифтор-2-(4-хлорфенил)-пропана. 20

Растворяют 6,03 г (16 ммоль) 1-фе нил-3,3,3-трифтор-1(4-оксифенил)-2(4-хлорфенил)-пропана в 60 мл метанола, раствор смешивают с 0,8 r (20 ммоль) гидроокиси натрия н 14,8 г >5 (160 ммоль) 1,2-знокси-Ç-хлорпропана и в течение 2 ч кипятят. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3.

После кристаллизации из метанола . получают 4,44 r (64X) предлагаемого 30 соединения; Т„„141-144 С.

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 66,71; Н 5,05;

Cl 8,35; F 13,29.

Cgy H2OC1F 02

Вычислено, Х: С 66,59; Н 4,66)

Ñl 8,19; F 13,17.

Используемый в качестве исходного вещества 1-фенил-3,3,3-трифтор-1(4-оксифенил)-2-(4»хлорфенил)-пропан щ получают следующим образом.

4-Хлор-2,2,2-трифторацетофенон в зтаноле s присутствии зтилата натрия вводят во взаимодействие с бензилтрифенилфосфоний-хлоридом. 1-Фенил- 4

3.,3,3-трифтор-2-(4-хлорфенил)- ро, получают с выходом 68Х; Т „ 63-66 Cf (после кристаллизации из гексана).

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 63,91; H 3,81; а

Cl 12,37; F 20,03.

С15Н ®С1Р

Вычислено; Х: С 63,73; Н 3,57; .Cl 12,54; Р 20» 16.

Полученный продукт гидрируют в ук- сусной кислоте в присутствии 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора. Получают 1-фенил-3,3,3-трифтор2-(4-хлорфенил)-пропан с выходом

86Х; Т „.„118-120ОС (0,4 мм. рт. ст.>io

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 63,51; Н 4,40, Cl 12,38; F 19,93.

Щ 42 3

Вычислено, Х: С 53,28; Н 4,25;

Cl 12 45 Р 20,02.

Полученный продукт бромируют в четыреххлористом углеводе. После кристаллизации нз гексана полученный

1-бром-1-феннл-3,3,3-трифтор-2-(4хлорфенил)-пропан плавится при 143146 С выход 45 ЗХ.

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 49,68; Н 3,15;

Br 22,03; Сl 9,71; F 15,63.

Я

Вычислено, Х: С 49,55; H 3,05;

Br 21, 98; Cl 9, 75, F 15, 68.

Полученный продукт в присутствии ..реххлористого алюминия вводят во

»заимодействне с аниэолом. После крисгаллиэации иэ иэопропанола полученлый 1-фенил-3,3,3-трнфтор-2-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-пропан плавится прн 164-171 С; выход 66Х.

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 67,76; Н 4,70;

С1 9»01» F 14в45.

C22Hà П3

В61чнслейо, Х: С 67,61; Н 4,64;

Cl 9,07; F 14,58.

Продукт вводят вр взаимодействие с пиридингидрохлоридом. Полученный

1-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)2-(4-хлорфеннл)-пропан беэ последующей очистки испольэуют далее.

Пример 6. Получение трео1- 4-(2-диметиламнноэтокси)-фенил)1,2-дифенил-З,З,З-трифтор-пропангидрохлорида.

6,84 г (20 ммоль) трео-1,2-дифеннл-3,3,3-трифтор-1-(4-окснфенил)пропана в 60 мл безводного ксилола вместе с 0,6 r (24 ммоль) гидрида натрия перемешивают в течение получаса. Смесь смешивают с 4,16-молярным раствором 2-диметиламиноэтилхлорида в ксилоле (7,2 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь нагревают 2 ч, затем выпаривают, остаток смешивают с 10 мл

9,36Х-ного соляно-кислого метанола и снова выпаривают. Продукт перекрнсталлизовывают из изопропанола. Полу- чают 5,76 г (64X) указанного соединения; Т „ 229-231 С.

1097192

7

Элементный анализ.

Найдено, X: С 66,47; Н 6,03;

Cl 7,96; F 12,86; N 3,00.

Вычислено, 7: С 66,74; Н 6,05; 5

Cl 7,88; F 12,67; N 3,11.

Пример 7. Получение трео1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-$4-(2морфолиноэтокси)-фенил)-пропана.

Вводят 3,42 г (10 ммоль) трео-1,2днфенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)пропана по примеру 6 во взаимодействие сначала с гидридом натрия, а затем с 2-(хлорэтил)-морфолином в ксилоле. После кристаллизации из гексана получают 3,12 r (68,57) указанного соединения, Т „„ 87-89 С.

Элементный анализ.

Найдено, X: С 71,4 1; Н 6,48;

F 12,35; И 3,01

С .у Н2з Гз N02

Вычислено, X: С 71,19; Н 6,20;

F 12,51; N 3,08.

П р и м е .р 8. Получение /Е/-1 2дифенил-3,3,3-трифтор-1-j4-(2-пирролидино-этоксн)-феннл1-пропена.

Вводят 2,72 г {8 »моль) /E/-1,2дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)пропена (пример 4) по примеру 4 во взаимодействие сначала с гидридом 30 натрия, а затем с 2-(хлорэтил)-пирролидином в ксилоле.. После кристаллизации из гексана получают 2 15 г (61,4X) предлагаемого соединения;

Тп„84,5-86 С.

Элементный анализ.

Найдено, X: С 74,40; Н 6,11;

F f3 15; N 3,15.

2Т 2е Э

Вычислено, X: С 74,12; Н 5 99; 4р

F 13,03; N 3,20.

Пример 9. Получение трео1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1(4-пропоксифенил)-пропана. . 45

Раствор 3,42 г (10 ммоль) трео1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)-пропана в 35 мл безводного бензола смешивают с 0,8 г (20 ммоль) порошкообразной гидроокиси натрия и

6,8 г (40 ммоль) н-пропилиодида. Реакционную смесь кипятят в течение

4 ч, разбавляют 50 мл бензола, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из нзопропанола.

Получают 3,32. г (86,57) предлагаемого соединеная; T„„ 77-80 С.

Элементный анализ..

Найдено, X: С 75,01; Н 6,20;

F 14,95.

С2ФН23РЗ 0

Вычислено, Х: С 74,98; Н 6,03;

F 14,83.

Пример 10. Получение /Е/1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1,4-f2-(4метилпиперазино)-этоксил3-фенилпропена.

Перемешивают с 34 мл безводного бензольного раствора (3,40 г; 10 ммоль)

/Е/-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4гидроксифенил)-пропена (пример 4) с 0,29 r (12 ммоль) гидрида натрия в течение получаса, затем соединяют с 5 мл безводного бензольного раствора (2,44 г; 15 ммоль) 1-метил-4-(2хлорэтил)-пиперазина и кипятят 5 ч.

Реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт кристаллизуют из гексана; вес 3,03 r {65X); T„„ 94-96 С.

Элементный анализ.

Найдено, X: С 72, 14 Н 6,30;

F 12,20; И 6,11....

СгВ Н2э F3 "20

Вычислено, Х: С 72,08; Н 6,27;

F 12 22; N 6,00.

Пример 11. Получение /Е/1,.2-дифенил-3,3,3-трифтор-1,4- 2(гептаметиленимино)этокси)-фенилпропена.

Перемешивают 17 мл безводного бензольного раствора (1,70 г; 5 ммоль)

/Е/-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4гидроксифенил)-пропена (пример 4) в течение получаса с О, 15 r (6 ммоль) гидрида натрия . Затем объединяют . с 2 мл безводного бензольного раствора (1,06 г; 6 ммоль) N-(2-хлорэтил)гептаметиленимина и поступают по примеру 10, Продукт кристаллизуют иэ гексана; вес 1,39 г (58X); Т„„ 73-76 С.

Элементный анализ.

Найдено, Ж: С 74,98; Н 6,70;

F 11 70; N 2,98.

30 32

Вычислено, 3: С 75,13; Н 6,73;

F 11 88; N 2,92.

Пример 12. Получение трео1-4-(2-(диметил-амино)-этокси1-фенил1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-пропан-гидрохлорида.

Кипятят 17 мл бензольного раствора 3,42 г; 10 ммоль) трео-1,2-дифе10 ное действие (т.е. подавление утеротропного эффекта эстрадиола) некоторых представителей соединений общей формулы (I).

Антиэстрогенное действие указанных в табл. 1 соединений достигает соответствующего действия используемого в качестве сравнительного соединения кломифена, соответственно, тамоксифена. В дозе 1 мг/кг перорально соединение В 1 вызывает только незначительное подавление, при применении этого соединения в дозе даже 1О мг/кг перорально подавление составляет только

39Х.

Эстрогенное (утеротропное) действие определялось следующим образом (55, 65/1954). Самкам крыс в возрасте 24 дн. один раз в день ежедневно вводят перорально тест-соединения.

На четвертый день животных умерщвляют и определяют вес матки после очистки. В табл. 2 указывается эстрогенное (утеротропное) действие некоторых соединений общей формулы (Х) в различных дозах, приведены соответствующие значения очень активного этинилэстрадиола и используемого в качестве сравнительного соединения тамоксифена и кломифена.

Указанные соединения обладают слабоэстрогенными свойствами или их .действие в определенной области доз (0,1-1,0 мг/кг) незначительно слабее, чем соответствующее действие тамоксифена. Кривая дозового действия соединения В 1 отличается от таковой известного ранее соединения, а именно она немного круче. В примененной области доз (0,01-0,3 мг/кг перорально) эстрогенное действие даже меньше, чем слабо агонистическое действие антиэстрогенных средств, причем максимально достигаемое увеличение веса матки превьппает максимальное действие, достигаемое при применении антиэстрогенных средств. В случае последних соединений при применяемых более высоких дозах антизстрогенное действие уже доминирующее и подавляет слабые агонистические эффекты.

Действие, стимулирующее отделение (выделение) лютенизирующего гормона, определяют следующим образом.

Инфантильных самок крыс в возрасте

24-25 дн. обрабатывают подкожно тестсоединением. Спустя 24 ч после второй обработки у животных берут кровь, и уровень лютенизирующего гормона

9 109719 нил-З,З,З-трифтор-(4-гидрокси-фени т)пропан (рецепт N 1) в течение 3 ч с 0,67 г (12 ммоль) размолотого едкого кали и 1,84 г (12 ммоль) N,Nдиметилтаурина. Реакционную смесь раз- 5 бавляют 50 мл бензола, промывают водой, сушат над серно-кислым магнием, фильтруют и испаряют. Остаток растворяют в метиловом спирте. С помощью кислотосодержащего метилового спирта 1О рН доводят до 3,0. Продукт фильтруют и получают 2,74 г (61Х), Т „. 228230 С.

Элементный анализ.

Найдено, Х: С 66,53; Н 6,09; 15

С1 7,95; F 12,74; N 3,0.

Вычислено, Х: С 66,74; Н 6,05;

Cl 768; F1267; NЗ,1 °

Эндокринологическое и подавля- 20 ющее рост опухолей действие предлагаемых соединений иллюстрируется на следующих тест-объектах. Используются следующие тест-соединения:

1 трео-1-(4-(2-эпоксипропокси)- 25 фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторнропан;

2 = 1-(4-(2,3-эпоксипропокси)-фенил)1,2-дифенил-З,З,З-трифторпропен;

4 = /Е/-1,2-дифенил-З,З,З-трифтор- 30

1-(4-(2-(4-метилпиперазино)-этокси1фенил)-пропен;

5 1- (4-(2-диметиламино-этокси)фенил)-2-фенил-3 3 3-трифтор-1-(4метоксифенил)-пропен;

9 = /Е/-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор2-(4-(2-пирролидино-этокси)-фенил)пропен;

10 = /Е/-1,2-дифенил-Ç,З,З-трифтор1-(4-(2-морфолино-этокси)-фенил)-про- 4О пен;

11 = /Е/-1-(4-(2-диэтиламино-этокси)фенил)-1,2-дифенил-3,3 3-трифторпропен;

14 = 1-фенил-2-(4-метоксифенил)-1- 45 (4-(2-диметиламино-этокси)-фенил)3,3,3-трифторпропен.

Антиэстрогенное действие определяют следующим образом.

Инфантильным в возрасте 24 дн. самкам крыс в течение 3 дн. вводят подкожно один раэ в день ежедневно по

5 мкг эстрадиола. Тест-вещество вво-! дят также в течение 3 дн. один раз в день ежедневно перорально. На чет55 вертый день животных умерщвляют и после очистки измеряют вес матки.

В табл. 1 иллюстрируется антиэстроген1097192

Доза, мг/кг/день

1 1 1 1

Тест соединение

0,1 0,3 1,0 3,0- 10,0

-73,3

-67,7

-60,9+4,04

-3,0

-37,1

Климофен

Тамоксифен -45,6+6,85 -55,2+2,5

-70,9+4,52 . -68,6+4,83

-39

-66

-24

-38

-29

-72,2+5,5

-71 8+5,0 !

-68,2+ 3,32

-65, 2+3, 93 -71, 9+1, 81

-63,0+3,68

-52,8+4,2 -52,2+6, 12

-60,8+2,13

П р и м е ч а н и е. Антиэстрогенное пействие (т.е. уменьшающее вес матки действие) тест-соединений указано в X. Каждая группа состоит из 5- 10 животных.

Т а б л и ц а 2

Доза, мг/кг/день

Тест- соединение

1 t

0 03

О 1

Этинил эстрадиол (известный) О

142, 6+5, 2 197,0+11, 75 184, 6+7, 6

59,3+5,2

Тамоксифен (известный) 41,5+1,36 75,0+3,76 79,0+2,67

102,3+4,35 (1 Н) измеряют в плазме с помощью радиоиммунного способа. В дозе 1 мг/кг подкожно тест-соединения значительно повышают 1 Н"уровень в плазме самок крыс. Результаты представлены в табл. 3 . .5

Действие предложенных соединений на опухоль, зависящую от гормона определялось на примере индуцированной

7,12-диметил-бенз(а)антраценом (ДМБА) карциноме молочной железы. Лечение начинают при весе опухоли 500 мг и в течение месяца трижды в неделю вводят дозу 20 мг/кг перорально. Измерение опухоли и наблюдение животных продолжают в течение 2 мес. после

1 окончания периода обработки (лечения).

Для оценки действия вводят индекс относительной эффективности: это значение определяют на основании подсчета окончательных вылеченных или временно вылеченных или обладающих долговечной или кратковременной ремиссйеи животных. Оценка калькулируется на основании показателей: окончательное вылечивание 10 точек; временное выпечивание 8 точек; долговременная ремиссия 6 точек; кратковременная ремиссия или,неизмейненное состояние

4 точки.

Оценку в процессе лечения среднего опухолевого числа проводят следующим образом: первоначальное опухолевое число у каждого животного не выше

8 точек; среднее опухолевое число удваивается — 6 точек; большое увеличение среднего опухолевого числа, наблюдается 0 точек.

Сумма определенных двукратно точечных чисел для каждого животного выражается в виде процента точечного числа, вызывающего окончательное выздоровление максимального действия.

Эти значения рассматриваются как относительные эффективности.

Таблица 1

1097192

14

Продолжение табл. 2

\

Тестсоединекие

Доза, мг/кг/день

0,1

0,03

О 0,01

Клиомифен (известный) 49,2+3;48 52,2+2,67

84,5+4,33 87,5+8,7

76,6+4,4

6,6+6,6

Продолжение табл. 2

Тестсоединекие

Доза, мг/кг/день

З,о

03 10

10,0

20 0

Зтииил» зстрадиол (известный) 198,4+14,9 166,8+9,34 182,+4,3 212,2+11,8

2 .Тамоксифен (известный)

101,0

Кломифен (известный

94,4+2,35

103,4+6,38

7200+4, 118,2+9,9 130,6+11 02 !4200+10047 13800

95,0+3,14 101,2+4,3 107,0+2,19 128,4+5,83

4,91,0+2, 16 97, 2+4,43 100,8+О, 7 110, 8+6, 18

П р и м е ч а н и е. Каждая группа состоит из 5-10 животных. Вес матки в мг/ 100 кг веса тела.

Т а б л и ц а 3

Изменение 1 Н-уровня в 7. по сравнению с контролем

Тестсоединение

Тамоксифен

ff7

106

41, 5+1, 36

41, 5+1, 36

59,3+5,2

59,3+5,2

96, 2+4, 04 108, 3+6, 97 113, О+3, 88 110, 4+4, 5

П р и и е ч а и и е. Каждая группа состоит из 4-5 животнык.

Доза:2х1мг/кг подкожно.

107,3+6,48

65,8+5,7

90,8+3,4

89,8+10,6

1097192

Действие на индуцированную ДМБА карциному молочных желез на примере крыс приведено в табл. 4.

Таблица 4

Тест-соединение

Действие

Ремиссия (3) (4) Здоровые (1) (2) Неактивно

25, 25

Тамоксифеи

1/5

1/5

96

3/4 1/4

4/5

1/5

90

1/5

3/5

15

1/5

2/5

П р и м е ч а н и е. (1) = окончательно; (2) временно;(3) = долговременно; (4) = кратковременно.

Составитель М. Меркулова

РедактОр А. Шишкина Техред Л.Коцюбняк Корректор О. Билак

Заказ 3846/43 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Необрабо-. танный контроль

2/5 1/5

4/5 1/5

1/5

2/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Относительная эффективность, Ж