Способ получения производных феноксиалкилкарбоновой кислоты, а также их натриевых солей, сложных эфиров и амидов

Патент 1097194

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Способ получения производных феноксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы В 2 (г п-{ о-А- соон RI R4 где R - водород или низший алкил; R2 - С -С -алкил, нафтил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галогеном или низшей алкоксигили ацильной группой фенил или незамещенный или замещенный галогеном фенэтил или фенэтенил; водород или низший алкил; п 5-3, а также их натриевых солей, сложных эфиров и амидов, отличающийс я тем, что сульфонамид общей формулы (fО R2S02NH где Е и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединеi нием общей формулы 1Ы О) ЕЗ X(JH2) Н4 где R, 1л и п. имеют указанные значения; X - галоген; со J - COOCjHj, в среде гексаметилтриамида фосфорной кислотыпри нагревании с получением :о эфира соответствующей кислоты, который затем гидролизуют в соединение iобщей формулы I, и при необходимости последнее переводят в натриевую соль или обрабатывают хлористым тионилом с получением хлорангидрида соответствующей кислоты, который затем подвергают взаимодействию с аммиаком или соответствующим амином с получением амида кислоты.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК где К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР (21) 3300650/23-04 (62) 2739296/23-04 (22) 29.05.81 (23) 02.03.79 (31) P 2809377 ° 8 (32) 04.03.78 (33) ФРГ (46) 07.06.84 ° Бюл. 11 21 (72) Эрнст-Кристиан Витте, Ханс Петер

Вольфф, Макс Тиль, Эгон Роеш и Карлхайнц Штегмайер (ФРГ) (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (53) 547.541.52.07(088.8) (56) 1. Выложенная заявка ФРГ .

В 2405622, кл. С 07 С 103/30, опублик.

1975.

2. Выложенная заявка ФРГ Ф 2541342, кл. С 07 С 103/38, опублик. 1977.

З..Воронцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей.

М., "Госхимиздат", 1955, с. 532 °

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОКСИАЛКИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, А ТАКЖЕ ИХ ЦАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ, СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

И АМИДОВ (57) Способ .получения производных феноксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы I

В3

К2 2 (CH )n Q 0-4-COOM

К вЂ” водород или низший алкил; вЂ” С„-С1 вЂ” алкил, нафтил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или гало„SU„„1097194 A

:Уц С 07 С 143/74 С 07 С 143/78 геном или низшей алкокси или ацильной группой фенил или незамещенный или

O замещенныи галогеном фенэтил или фензтенил;

R>=R вЂ” водород или низший алкил;

n - =3-3, а также их натриевых солей, сложных эфиров и амидов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что сульфонамид общей формулы (II)

R S02ItlH

k где R„ и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединеФ кием общей формулы EEE

R3 х-(м,)„О o-e-ý

Ry где К, R< и и, имеют указанные значения; ее»

Х вЂ” галоген;

З СООС Н в среде гексаметилтриамида фосфорной кислоты"при нагревании с получением эфира соответствующей кислоты, кото рый затем гидролизуют в соединение

;общей формулы Т, и при необходимости последнее переводят в натриевую соль или обрабатывают хлористым тионилом с получением хлорангидрида соответствующей кислоты, который затем подвергают взаимодействию с аммиаком или соответствующим амином с получением амида кислоты.

1 10971

Изобретение относится к способу получения новых соединений, в частности сульфониламино- или супьфониламиноалкилпроизводпых феноксиалкилкарбоновой кислоты, снижающих уровень липидов н тормозящих агрегацию тромбоцитов в крови.

Известны производные феноксиалкилкарбоновой кислоты (1) общей формулы

1О

1 ® иИ 4},„О о-а-@ем

3 а ® где К1К - алИил;

Е « гидроксил или алкоксигруппа;

1-2, которые снижают уровень липидов в крови.

Известны также производные феноксиалкилкарбоновой кислоты1 2 J общей формулы

-«>

В - прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный углеводород с 1-5 атомами углерода; 35 и =. 1-Зф

Однако известные способы не оказывают ярко выраженного тормозящего действия на агрегацию тромбоцитов.

Целью изобретения является разработка способа получения производных 4 феноксиалкилкарбоновой кислоты, снижающих уровень липидов в крови и проявляющих ярко выраженное тормо-, зящее действие на агрегацию тромбо- цитов.

Поставленная цель достигается способом получения производных фено-. ксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы

В 55 u+2I (II )n ©< <-«oH

Й, в 0) 94 где R

2 водород или низший алкил;

С -С, вЂ,BJlKHJI, нафтил, Незамещенный или замещенный низшим алкилом или галогеном или низшей алкоксиили ацильной группой фенил или незамещенный или замещенный галогеном фенэтил или фенэтенил; водород или низший алкил;

3 я 0-3, 2 «5 2

+3. где R1 и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

К) х(ан2), О О с 3 (I I I 3. где R, R„ H n имеют указанные значения;

Х вЂ” галоген;

J вЂ” СООС Н5, в среде гексаметилтриамида фосфорной кислоты при нагревании с получением эфира соответствующей кислоты, который затем гидролизуют в соединение общей формулы I и при необходимости последнее переводят в натриевую соль или обрабатывают хлористым тионилом с получением хлорангидрида соответствующей кислоты, который затем подвергают взаимодействию с аммиаком или соответствующим амином с получением амида кислоты.

Превращение группы V» осуществляют путем омыления эфиров карбоновых кислот (у = СООС Н ) в соответствующие карбоновые кислоты минеральными кислотами или гидроокисями щелочных металлов в полярном растворителе (воде, метаноле, этаноле, диоксане или ацетоне) ° Омыление осуществляют предпочтительно с помощью сильного основания (гидроокиси натрия или калия) в смеси метанола и воды при ком натной температуре или при умеренно повышенных температурах. И наоборот, а также их натриевых солей сложных эфиров и амидов, основанным на известной реакции взаимодействия сульфохлорида с ароматическим амином в среде органического растворителя (3 1 и заключающимся в том, что сульфонамид общей формулы

3 10971 карбоновые кислоты можно также зтерифицировать обычным способом или эфир с определенным остатком СООС Н5. путем переэтерификации превратить в эфир с другим остатком. Этерификацию карбоновых кислот осуществля5 ют предпочтительно в присутствии кислого катализатора, например хлористо" го водорода, серной кислоты, и-толуол сульфокислоты или сильно кислой ионообменной смолы. Напротив, переэтерификации требуют добавки небольшого количества основания, например гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов или алкоголята щелочного

15 металла.- Для этерификации карбоксильной группы, или для переэтерификации пригодны принципиально все спирты.

Предпочтительными являются низшие одноатомные спирты, например метанол, 20 .этанол или пропанол, а также многоатомные спирты, например гликоль или спирты с другими функциональными группами, например зтаноламин или гликолевый эфир.

Амиды соединений формулы I получают из карбоновых кислот или их реактивных производных (галогенидов, эфиров, азидов и ангидридов карбоновых кислот) взаимодействем с аминами.

В качестве аминосодержащих соединений используют аммиак, алкиламины, диалкиламины, аминоспирты (этаноламин, 2-аминопропанол), а также аминокислоты (й-аминобензойную кислоту). Другими ценными аминоком- З5 понентами являются алкил-, аралкили арилпиперазин.

Для получения солей с фармакологически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями, напри- 40 мер гидроокисью натрия„ гидроокисью калия, гидроокисью кальция, гидроокисью аммония, метилглюкамином, морфолином или этаноламином можно, осу ществлять реакцию карбоновых кислот с 45 соответствующими основаниями. Используют также и смеси карбоновых кислот с соответствующим карбонатом щелоч.ного металла или гидрокарбонатом щелочного металла. 50,.

Пример 1. 4-(2-(N-Метил-бензолсульфониламино)-этил)-феноксиуксусная кислота.

Растворяют 9,25 г (54 ммоль) метиламида бензолсульфокислоты в 75 мл три- 55 амида гексаметилфосфорной кислоты, добавляют 1,3 г (54 ммоль) этилового эфира 4-(2-бромэтил)-феноксиуксусной

94 4 кислоты. В течение 24 ч перемешивают о при 50 С, охлаждают и выливают в воду со льдом. С помощью разбавленной соляной кислоты доводят рН до 3, затем несколько раз экстрагируют толуолом.

Раствор в толуоле промывают водой и просушивают с помощью сульфата натрия.

Теперь осуществляют колоночную хроматографию с помощью силикагеля/толуола. Получают 9,2 г (45Х от теории) эфира.

Из этого продукта с помощью 1н ° раствора едкого кали в этаноле гидролиэом получают 4-(2-(N-метилбензол сульфониламино) -этил1-феноксиуксус ную кислоту; Т. пл. 103-104 С (уксусный эфир + лигроин) ° Выход 91Х от теории.

Аналогичным образом получают из амида, бензолсульфокислоты и этилового эфира 4-(2-бромметил)феноксиуксусной кислоты этиловый эфир 4-(2-(бензолсульфониламино)этил)-феноксиуксусной кислоты с т. пл. 68-70 С.

Пример 2 ° Аналогичным способом в результате взаимодействия этилового эфира 4-(2-бромэтил)-фенилоксиуксусной кислотш с соответствующими амидами сульфокислот в присутствии гексаметилтриамида фосфорной кислоты и толуола получают:

А. Этиловый эфир 4-(2-(4-метоксибензолсульфониламино)-этил3-фенилоксиуксусной кислоты; выход 60Х от теоретически рассчитанного значения, т. пл. 81-82 С (диэтиловый эфир).

Б. Этиловый эфир 4-j2-(4-фторбензолсульфониламино)-этил1-фенилоксиуксусной кислоты; выход 80Х от теоретически рассчитанного значения, о т. пл. 74-76 С (метиловый спирт/вода).

В. Этиловый эфир 4-(2-(метансульфониламино)-зтил1-фенилоксиуксусной кислоты в виде вязкого маслообразного вещества; выход 65Х от теоретически рассчитанного значения.

ИК-Махыва 3290 см " 1750 см

1608 см, а из него в результате гидролиза получают 4-(2-(метансульфониламино)-этила-фенилоксиуксусную кислоту, т. пл. 142-143 С; выход 77Х от теоретически рассчитанного значения ° Натриевая соль: т. пл. 330 С (разл.)

Г. Этиловый эфир 4-(2-(й-толуолсульфониламино)-зтил)-фенилоксиуксусной кислоты, т. пл. 66-67 С (этиловый спирт); выход 74Х от теоретически рассчитанного значения, à из него

s 10971 посредством гидролиза получают 4-(2(3L-толуолсульфониламино)-этил 1-фенило-, ксиуксусную кислоту, т. пл. 119-120 С выход 93Х от теоретически рассчитанного значения.

Натриевая соль в виде моногидрата: т. пл. 245-247 С.

Д. Этиловый эфир 4-(2-(1-нафталинсульфониламино)-этил)-фенилоксиуксусной кислоты, т. пл. 105-106 С (этило- 10 вый снирт); выход 657 от теоретичес ки рассчитанного значения, а из него посредством гидролиза получают 4-(2(1-нафталинсульфониламино)-этил)фенилоксиуксусную кислоту, т. пл.

119-120 С (этиловый эфир уксусной кислоты + лигроин); выход 927 от теоретически рассчитанного значения.

Натриевая соль; т. пл. 238-239 С. о

Е. Этиловый эфир 4-(2-(стиролсульфониламимо)-этила-фенилоксиуксусной кислоты, т. пл. 62-63 С (этиловый эфир уксусной кислоты + лигроин); выход 71Х от теоретически рассчитанного значения, а из него посредством гидролиза получают 4-(2-(4-стиролсульфониламино)-этил -фенилоксиуксусную кислоту, т. пл. 141-142 С (ацетон +

+ вода); выход 85Х от теоретически рассчитанного значения.

Ж. Этиловый эфир 4-(2-(4-хлорстиролсульфониламино)-этил)-фенилокси-, уксусной кислоты, т. пл. 91-92 С о (этиловый эфир уксусной кислоты + лигроин); выход 76Х от теоретически рассчитанного значения, а из него посредством гидролиэа получают 4-f2(4-хлорстиролсульфониламино)-этил)фенилоксиуксусную кислоту, т. пл.

147-148 С (этиловый эфир уксусной кислоты + лигроин); выход 69Х от те40 оретически рассчитанного значения.

3. Этиловый эфир 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламиио)-этил)-фенилоксиуксусной кислоты, т. пл. 61-62 С о (диэтиловый эфир); выход 66Х от те45 оретически рассчитанного значения, а из него в результате гидролиза получают 4-12-(4-хлорбензолсульфониламино)-этил -фенилоксиуксусную кислоту. Т. пл. 127-128 С (ацетон + во- ды); выход 62X от теоретически рассчитанного значения.

И. Этиловый эфир 4-(2-(2-фенилэтансульфониламино)-этил)-феннлоксиуксусной кислоты, в виде вязкого маслообразного вещества (неочищенный продукт); выход 76Х от теоретически рассчитанного значения, а из него

94 6 в результате гидролиза получают, 4(2-(2-фенилэтансульфониламинс)-этил3фенилоксиуксусную кислоту, т. пл. о

124-125 С (этиловый спирт +107. воды); выход ?47 от теоретически рассчитанного значения.

К. Этиловый эфир 4-(2-(2 (4-хлорфенил)-этансульфониламино3-этил 1фенолоксиуксусной кислоты в виде вязкого маслообразного вещества (неочищенный продукт); выход 577 от теоре,тически рассчитанного значения, а из него в результате гидролиза получают

4-(2-j2-(4-хлорфенил)-этансульфонил-. амино)-этил)-фенилоксиуксусную кислоту, т. пл. 128-130 С (этиловый эфир уксусной кислоты + лигроин); выход

73Х от теоретически рассчитанного значения.

Л. Этиловый эфир 4-f2-(4-ацетилбензолсульфониламино)-этила-фенилоксиуксусной кислоты, т. пл. 113,5114 С (этиловый эфир уксусной кислоты + лигроин); выход 52Х от теоретически рассчитанного значения, а из него в результате гидропиза получают

4-(2-(4-ацетилбензолсульфониламино)этил)-фенилоксиуксусную кислоту, т. пл. 162 С (ацетон); выход 637 от теоретически рассчитанного значения.

Для получения натриевой соли кислоту суспендируют в 150 мл метилового спирта, суспензию нагревают до 40 С и смешивают с эквимолярным количест- вом 1 н. раствора гидроокиси натрия.

После этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растирают с ацетоном, продукт отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход количественный.

П.р и м е р 3. По примеру 1 в результате взаимодействия этилового эфира 2-(4-бромфенокси)-2-метилпропионовой кислоты с амидом 4-хлорстиролсульфокислоты получают этиловый . эфир 2-(4-(4-хлорстиролсульфониламино)-фенилокси1-2-метилпропионовой кислоты т. пл. 130-131 С (этиловый эфир уксусной кислоты);. выход 877 от теоретически. рассчитанного значения, а иэ него в результате гидролиза получают 2-(4-(4-хлорстиролсульфониламино)-фенилокси)-2-метилпропионовую кислоту, т. пл. 172-1?З С (этиловый эфир уксусной кислоты); выход 73Х от теоретически рассчитанного значения. о

Пример 4. По примеру 1 из этилового эфира 2-(4-бромэтил)-фенило7 1097 кси-2-метилпропионовой кислоты и соответствующего амида сульфокислоты получают:

А. Этиловый эфир 2-f4-(2-(4-хлорстиролсульфониламино)-этил -фенилокси

2-метилпропионовой кислоты. Бесцветй (ное маслообразное вещество, n =

1,5625, а иэ него в результате гидролиза получают 2- 4-(2-(4-хлорстиролсульфониламино)-этил)-фенило- 1О кси)-2-метилпропионовую кислоту, т. пл. 148-149 С (бензол); выход 76Х от теоретически рассчитанного значения.

Б. Этиловый эфир 2"(4-(2-(2-хлор- и фенил)-этанолсульфониламино)-эти+ фенилокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного маслообразноРО вещества; выход 77Х от теоретически рассчитанного значения; а иэ него в результате гидролиза получают

2-f4-(2-(2-(4-хлорфенил)-этансульфониламино)-этил)-фенилокси)-2-метилпропионовой кислоты, т. пл. 138-139 С (этилОВый эфир УксУснОЙ кислОты+ лиг» 25 роин), выход 53Х от теоретически рассчитанного значения.

В. Этиловый эфир 2-(4-(2-(4-хлорОенэолсульфониланино)-этна)-фенилокс 2-метилпропионовой кислоты в виде вязкого маслообразного вещества, выход 67Х от теоретически рассчитанного значения, а из него в результате гидролиза получают 2-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-этил)-фенилокси 2-метилпропионовуЬ кислоту, выход

67Х от теоретически рассчитанного значения, т. пл. 1 16 С .(ацетон).

Г. Этиловый эфир 2-(4-(2-(бензолсульфониламино)-этил)-фенилокси)-240 метилпропионовой кислоты, т, пл. 666? С (изопропиловый спирт + лигроин); о выход 71Х от теоретически рассчитанного значения, а из него в результа те гидролиза получают 2-(4-(2-бензол45 сульфониланиио)-атил)-фенилокси)" 2метилпропионовую кислоту, т. пл.

128-129 С (этиловый эфир уксусной кислоты + лигроин), выход 85Х От теоретически рассчитанного значения.

Пример 5. По примеру 1 в результате взаимодействия этилового эфиуа 4-брбмфенилоксиуксусной кисло ты с амидом бензолсульфокислоты получают этиловый эфир 4-(бенэолсульфониламино)-фенилоксиуксусной кислоты, т. пл. 127-128 С (этиловый эфир уксусной кислоты); выход 74Х от теоретически рассчитанного значения, а

194 8 из него в результате гидролиза получают 4-(бензолсульфониламино)-фенилоксиуксусную кислоту, т. пл. 157»

158 С (ацетон + вода); выход 92Х от теоретически рассчитанного значения.

Пример 6. Flo примеру 1 иэ этилового эфира 4-(3-бромпропил)фенилоксиуксусной кислоты и амида бензолсульфокислоты получают этиловый эфир 4-(3-(бензолсульфониламино)- пропил)-фенилоксиуксусной кислоты, выход 70Х от теоретически рассчитанного значения, т. пл. 56-57 С (диэтиловый эфир), а из него в результате гидролиза получают 4-(3-(беизолсуль- фониламино)-про Ил)-фенилоксиуксусную кислоту, выход количественный, т. пл. 246-248 С (вода).

П р и:м е р 7, 4-(2-(Бензолсульфониламино)- этил3-фенилоксиацетамид.

Смесь, состоящую из 67 г (0,2 моль)

4-(2-(бензолсульфониламино)-этил)фенилоксиуксусной кислоты, 400 мл бенэола и 71,5 r .(0,6 моль) хлористого тионила, нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником при температуре кипения смеси. Затем в- вакууме проводят отгонку беизола и избыточного количества хлористого тионила.

Выход неочищенного продукта количественный. После перекристаллизации из хлористого метилена -получают 61 r (86X от теоретически рассчитанного значения) 4-f2-(беизолсульфониламино)этил)-фенилоксиацетилхлорида с т. пл.

78,5-79 С. В этом случае реакция с о таким же успехом может быть осуществлена без добавления бензола, т.е. с чистым хлористым тионилом.

Раствор, приготовленный из 10,6 г (30 ммоль) 4-(2-(бенэолсульфониламино)-этил3-фенилоксиацетилхлорида и

100 мп абсолютного диоксана, при неремешивании и комнатной температуре смешивают е 3,3 мл концентрированного раствора-аммиака, смесь .кратковременно нагревают при 40 С и затем охпаждают. Непосредственно после этого содержимое колбы выливают в воду со льдом. Осадок отфильтровывают, массу иа Фнпьтре промывают водой и обрабатывают раствором кислого углекислого натрия. После отделения 4жльтрованием и ромывкн водой продукт перекристаллизовывают иэ ацетона. Выход 4-(2(бензолсулъфонипамино)-этил)-фенилоксиацетамида, т. пп. 118-119оС, СОставляет 7,2 r (72X от теоретически рассчитанного значения).

9 10971

В результате взаимодействия 4- 2вЂ” (бензолсульфониламино)-этил 3-фенилоксиацетилхлорида с соответствующими аминами получают следующие амиды:

А. 4-(2-(Бензолсульфониламино)" этил3-фенилоксиацетанилид.

К раствору, приготовленному из

7,08 r (20 ммоль) хлорангидрнда кислоты и 35 мл абсолютного бензола при перемешивании прибавляют по каплям

3,73 г (40 ммоль) анилина. Смесь о кратковременно нагревают при 40 С, после чего производят отгонку бензола. К остатку прибавляют хлористый метилен и разбавленную соляную кислоту, 15 смесь энергично встряхивают и затем производят разделение фаз. Фазу хлористого метилена промывают 2 н. соляной кислотой и водой, сушат и упаривают. После перекрнсталлизации из 2п этилового эфира уксусной кислоты получают 5,58 r (68X теоретически рассчитанного значения) продукта с т. пл. 123 С.

Б. 2-Этоксикарбонилэтиламид 4-(2-25 (бензолсульфониламино)-этил)-фенилоксиуксусной кислоты.

К смеси, состоящей иэ 4,6 r (30 ммоль) гидрохлорида этилового эфира бета-аминопропионовой кислоты, 4, 1 r (30 ммоль) порошкообразного углекислого калия и 100 мл абсолютного пиридина, после перемешивания

s течение 20 мин при охлаждении льдом прибавляют по каплям 10,6 г (30 ммоль) хлорангидрида кислоты.

Непосредственно после этого смеси о дают возможность нагреваться до 20 С, затем ее нагревают в течение 30 мин о при 50 С, охлаждают и выливают при- 4О близительно в 500 мл воды со льдом.

Посредством прибавления соляной кислоты смесь подкисляют до рН 5,5, после чего производят экстрагирование хлористым метиленом. Фазу хло- 45 ристого метилена несколько раз промывают разбавленной соляной кислотой, затем раствором кислого углекислоцо натрия и водой, сушат над сернокисslaw натрием и упаривают. В виде ос- 50 татка получают 10 5 г (81X от теоретически рассчитанного значения) маслообразного 2-этоксикарбонилзтиламида 4-(2-(бенэолсульфониламино)-этил)фенилоксиуксусной кислоты с показателем преломления п1, = 1,5490 °

Из этого соединейия в результате гидролиза, по аналогии с описанным в примере 2, получают 2-карбокси94 10 этиламид"4-(2-(бензолсульфониламино)этил -фенилокснуксусной кислоты.

Т. пл. 64-65 С (ацетон + вода); вы0 ход 86Х от теоретически рассчитанного значения.

В. 4-Этоксикарбониланилид 4-(2(бенэолсульфониламино)-этнл)-фенилоксиуксусной кислоты получают по аналогии с описанным в пункте Б из хлорангидрида кислоты и гидрохлорида этилового эфира 4-аминобензойной кислоты; т. пл. 157-158 С (этиловый эфир уксусной кислоты); выход 72 от теоретически рассчитанного значения, а из него посредством гндролиза получают

4-карбоксианилид 4-(2-(бензолсульфоннламино)-этил3-фенилоксиуксусной кислоты. Т. пл. 185-186 С (ацетон +

+ вода ; выход 65Х от теоретически рассчитанного значения.

Г. 4-(Этоксикарбонилметиленокси)фенилэтиламид 4-(2-(бензол-сульфониламино)-этилj-фенилоксиуксусной кислоты, Получают по аналогии с описанным в пункте Б из хлорангидрида кислоты и этилового эфира 4-(2-аминоэтил)фенилоксиуксусной кислоты.

Т. пл. 97-98 С (этиловый эфир уксусной кислоты); выход 68Х от теоретически рассчитанного значения, а из него получают в результате гидролиза 4-(карбоксиметиленокси)-фенилэтиламид 4-(2-(бензолсульфониламино)этил)-фенилоксиуксусной кислоты, т. пл. 148-149 С (вода + ацетон); выход 60Х от теоретически рассчитанного значения.

Пример 8. 1-Окси-2-пропиламид 4-(2-(бензолсульфониламино)этил)-фенилоксиуксусной кислоты.

К смеси, состоящей из 5,4 r (72 ммоль) 1-окси-2-аминопропана и 35 мл воды, прибавляют по каплям в течение 2 ч при 0-5 С раствор, при9 готовленный из 6,4 r (18 ммоль)

4-(2-(бензолсульфониламино)-этил)фенилоксиацетилхлорнда и 25 мл абсолютного бензола, причем постепенно образовывается осадок. Смесь выдерживают в течение ночи при 20 С, проо водят фильтрование, массу на фильтре промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, затем водой и сушат. После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты получают 5,2 г (74X от теоретически рассчитанного значения) продукта с т. пл. 90-91, С.

10971

1А.

100

2Б.

2Г.

100

2Д.

100

23 °

100

4В.

4Г.

100

Данные по элементному анализу

ИК-спектрам и брутто-формула представлены в таблице.

Для получения лекарственных средств соединения общей формулы 1 известным,5 способом смешивают с соответствующими фармацевтическими наполнителями, ароматическими, вкусовыми и красящими веществами и формуют, например в виде таблеток или драже, или при 1р добавлении соответствующих вспомогательных веществ суспендируют, или растворяют в воде или масле, например в оливковом масле.

Вещества общей формулы I можно принимать в жидкой или твердой форме перорально или парэнтерально. B каО честве инъекционной среды применяют предпочтительно воду, которая содержит обычные для инъекционных раство- 2б ров стабилизаторы, агенты растворения и/или буферы. Такими добавками являются, например тартратный или боратный буфер, этанол, диметилсульфоксид, комплексообразователи, напри-2 мер этилендиаминтетрауксусная кислота, высокомолекулярные полимеры, например жидкий полиэтиленоксид для регулировки вязкости или производные полиэтилена сорбитангидридов.

Твердыми наполнителями являются, например крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные жирные кислоты, например сте35 ариновая кислота, желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры или твердые высокомолекулярные полимеры, например полиэтиленгликоль. Пригодные для аппликации через рот препараты при желании могут содержать вкусовые е и сладкие вещества.

Предложенные соединения исследуют следующим образом.

Венозную кровь исследуемого с нормальным обменом веществ .смешивают с цитратом натрия (9:1). В результате центрифугирования при нагрузке

150 г эритроциты седиментируют. Обра50 зовавшуюся жидкость используют в качестве богатой пластинками плазмы (БПП).

Аликвотные количества БПП помещают в кювету агрегометра (универсальный агрометр фирмы "Браун Мельзунген") и в кювете проводят перемешивание с помощью маленькой магнитной мешалки. Исследуемое вещество

94 12 добавляют в виде водного раствора

{рН приблизительно 7), Изменение светопропускания в суспензии постоянно записывают с помощью самописца.

После окончания спонтанной агрегации агрегацию вызывают прибавлением

5х10 m адреналина. Образовывается большой тромбоцитовый агрегат, в результате чего увеличивается светопропускание через суспензию.

Вызванная адреналином агрегация проходит в две стадии, т.е. светопропускание сначала увеличивается, затем кратковременно не изменяется и еще раз увеличивается. Вещество, тормозящее агрегацию, может оказывать влияние только на вторую стадию аг- . регации.

Для оценки результатов определяют угол второй фазы агрегации по отношению к горизонтали для агрегации, вызванной адреналином, и это принимают за ОЖ торможения (контрольный опыт).

С такой же БПП после добавления исследуемого вещества вызывают агрегацию адреналином, после чего процесс агрегации регистрируют самописцем.

Снова определяют угол второй фазы по отношению к горизонтали, причем соотношение этих обоих углов дают процент торможения второй фазы агрегации тромбоцитов. Для используемой в качестве препарата для сравнения ацетилсалициловой кислоты торможение при концентрации 10 т составляло 100Х, при концентрации 5х10 m-OX.

Все вещества испытывают с агрегацией 5x10 m.

Пример

Торможение агрегаций, Ж

100

13 1097194 l4

Остальные полученные соединения проявляющие тормозящее действие проявляют аналогичное действие. на агрегацию тромбоцитов в кроТаким образом, предложенный способ ви. позволяет получить новые соединения, RI3

З2" фО ЖЩСН2) 6 О-С-Y

Ry бруттоформул

2. 3

4 .5

Н COOHCÄ H„РО S

2 CK

Н СООНС Н МО $

СН СН СООНС Н CENO S з Ci

0 н соонс„ н„ во s

Н СООНС,. Н„NO S

18 5

2 Н

6 сн,(сн ),Н COOHC Н NÎ $

Ю 46

7 сн (сн ) Н СООНС 1в Н 19ИОЧ $

СК2СН2Н COOHC„ Н Ю S

18 21 5

Н СООНС1,.Н„С3ю s

1097194

Продолжение таблицы

3 4 5 6

1) CtN0 S

14 ь

16 17

Н СООС Н (дяо) C H 3 NO S

Н.

СОИН С1ь Н 8N O S н соинсн(сн ) 19

С Н Н оь

2З Ы26

Н CÎNHCH СН

22 ф1 СЕ24 2 2 сн сн соонс н Саво s

СН СН СООНС Н СВО S сн сн соонс н с1ю s сн20Н С Н NO $

i н,бОМН i 3 COOM э 1

СООНС1ен н Оь Я

Н СОИНСН CH OCSСЦЕН г

С20Н2е ы2073 н соонс16Н FN05$ Н О

1097194

17 н соонс н cfNo $

С Н9 СООНС Н2 СФНО $

Н сн сн, соонс н сЬО s

СН CH СООНС Н NO S

СН СНЗ СООС Н С Н25 ИО $

СООНС, Н „,НО $

659

H СООС Н С Н NO S.29

Н СООНС ен NO S

Н СООНС Н NO $

Н СООНС Н NO S

33. 34

N-.ìåòèëüHoå производное от соединения

С1. Н э NOþ S

31 6 СЕ

3 (4 (5

Продолмейие таблицы

1097194

N формула

1 Рассчитано

Найдено

ИК-спектр мах.СО 1725 см масс-спектрографически и по ДС безупречно

9,59

3 Рассчитано

Найдено

Cl 9,50

56,06 4,70 4,35. 9,97

4 Рассчитано

Найдено

56,16 4,82

4,39 9,8

5 Рассчитано

Найдено

6 Рассчитано

7,87

Найдено

7,85

7 Рассчитано

64,56 9,37

Найдено

64,96 9,36

ИК-спектр мах. СО 1746 см "масс-спектрографически и по тонкослойиой хроматографии безупречно рассчитано

5,82

59,5

3,90 8,80

6,09 3,87 8,67

Найдено

59,72

Cl 8,95

10 Рассчитано

Йайдено

9,04

11 Рассчитано

54,33 5,07 3,52 8,06

С1 8,91

54,19 . 4,96 3,50

Найдено

56,66 5,23 3,30 7,56

12 Рассчитано

С1 8,36

3 ° 31 7,6

56,72 5, 17

Найдено

8,39

54,72 4,26

54,73 4,19

51,97 4,30

5|,60 4,19

48,34 5,53

48,22 5,51

58, 12

58,03

54,60 4,58

$4,54 4,52

Продолжение таблицы

4,50 10 43 °

4,51 10,40

3,79 8,67

3,67 8,16

5,12 11,73

507 . 117

3,77 8,63

3,72 8,71

2,89 6,62

2,81 6,57.3,54 8,10

3,54 8,10

1097194

1 I t I I

Продолжение .таблицы

10 11 12

13 Рассчитано

54,60 4,58 3,54 8,10

Cl 8,95

Найдено

3,52 8,16 9,48

54,51 4,55

14 Рассчитано

8,32

Cl 8,39

Найдено

15 Рассчитано

Найдено

60,46 6,14 3,71 8,49

16 Рассчитано

60,52 6,08

3,78 8,5

Найдено

17 ИХ-спектр мах. СО 1665 см масс-спектрографически и по тонкослойной

1 хроматографии беэупречно

18,Рассчитано

Найдено

19 Рассчитано

60,78 4,88 . 6,16 7,06

60,47 4,82 6,11 7,10

Найдено

20 Рассчитано

Найдено

21 ИК-спектр мах. CO 1738 см ", 1784 см масс-спектрографически и по тонкослойной хроматографии беэупречно

51,74 4,89 3,78 8,63

22 Рассчитано

5,12

51 51 4,,22 3,72 8,6

Найдено

F 4,95

23 Рассчитано

51,97 4,36 3,79 8,67

51,32 4,28 3,58 8,6

9,58

Найдено

Cl 9,38

24 Рассчитано

56,40 5,68 3,29 . 7,53

56,80 5,63 3,31 7,70

8,33

Найдено

8,40

56,40 5,68

56,56 5,93

57,28 5,11

57,00 5,21

58,15 6,16

58,05 6,18

56,14 5,46

56,18 5,37

3,29 7 53

3,31 7,37

4,18 9,56

4 10 9,4

7,14 8,17

7,10 8,0

6,89 7,89

6,59 7,80

1097194

8 9 10 11 12

25 Рассчитано

54,35 5,07 3,52 8,06 8,90

3,43 8,20 СВ 8,91

Найдено

54,03 5,13

26 Рассчитано

Найдено

61,37 6,44 3,58 8,19

27 Рассчитано

60,98 6,36

3,60 8,3

Найдено

28 Рассчитано

55,88 5,24

3,83 8,78

55,54 5,38 3,91 8,79

Найдено

29 Рассчитано

58,0 . 5,89 3,56 8,15

57,95 5,89

Найдено

3,52 8,30

30 Рассчитано

Найдено

31 Рассчитано

57,29 5,08

3,72 8,50

Найдено

57,34 4,95 3,68 8,41

32 Рассчитано

62,32 4,96

3,63 8,31

Найдено

62,33 4,74 3,62 8,35

33 ИК-спектр мах СО 1730 см "масс-спектрографически и по тонкослойной хроматографии безупречно

34 Рассчитано

58,40 5,48

4,01 9,18

58,51 5,46 4,01 9,24

Найдено

ВНИИПИ Заказ 3846/43 Тираж 410 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород,ул.Проектная, 4

) 1

59,49 5,83

58,78 5,77

58,43 5,48

58,79 5,65

Продолжение таблицы

3,86 8,82

3,76 8,80

4,00 9, 17

4,00 10, 1