Способ получения производных бензимидазола

Способ получения производных бензимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ где C -Cj -алкил, С -Сд-алкинил, Сj-Cc-алкенил или в случае необходимости однодвукратно замещенный метилом галогеном или нит{ огруппой бензил; RV - водород, галоген или метил; R- - волород, галоген, метил, С,-Сд-алкокси; R - водород, галоген или метилу X - кислород или сера; Y - галоген, С -С Ялкил, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонкл , трифторметил, гидроксил, цианоили алканоил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, метокси; т 0-3; h 0-2, от л и ч а ю щи йен тем, что соединение общей формулы «2 И «J4 1 (y)m § О) подвергают взаимодействию с R гал, R -сульфоэфиром или R -тозилатом, где , Y и nj имеют указанные значения, при 0-100 0 в воде, органическом растворителе или в их смеси в присутствии основания с вьщелением целевого продукта или с последующим :о окислением полученного продукта при vl ( -20) - 100°С в воде или органической кислоте в присутствии КМпО, надкиссо лоты или Н-О и вь5делением целевого О) продукта. 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качетсве растворителя используют органическое основание.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ.

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН,SU „, 1097196

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

4

Х

0-.3;

2 з

8-Egg (0) „ в н где R e1

R t

Э

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И. ОТКРЫТИЙ (21) 2601448/23-04 (22) 11.04.78 (31) 77120 (32) 12.04.77 (33) Люксембург (46) 07.06.84. Бюл. В 21 (72) Жан Жак Галлей (Швейцария), Манфред Кюне (ФРГ), Альфред Мейер, Освальд Рехштайнер и Макс Шелленбаум (Швейцария) (71) Циба-Гейги АГ (Швейцария) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Патент Франции Ф 1476558, кл. С 07 О, опублик. 1967. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х БЕНЗИМИДАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЪ|

С -С -алкил С -С -алкинил

1 Ь ° Э 5

С -С -алкенил или в случае

Э 5 необходимости одно- двукратно замещенный метилом,галогеном или нитрогруппой бензил;

I водород, галоген.или метил; водород, галоген, метил, С -С -алкокси

1 4 S уЯ) С 07 D 235 28 А 61 К 31 415 водород, галоген или метил; кислород или сера; галоген, С„-С -алкил, метилтио, метилсульфинйл, метилсульфонил, трифторметил, гидроксил, циано- или алканоил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, метокси;

n = 0-2, отличающийся тем, что соединение общей формулы подвергают взаимодействию с R = гал, R -сульфоэфиром или R òoçèëàòîì, где R„-К, Y и п имеют указанные значения, при 0-100 С в воде, органи- Я ческом растворителе или в их смеси в присутствии основания с выделением целевого продукта или с последующим окислением полученного продукта при 1 © (-20) — 100 С в воде или органической кислоте в присутствии КМп0,1., надкислоты или Н О2 и выделением целевого C© продукта.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качетсве растворителя используют органическое основание.

1097

Изобретение относится к способу получения новых производных бенэимидаэола формулы

3 У 5 У)т Ъ$ (д), Мк (0)„ где к1

С1 С6 алкнл, С3 С5-алкинил, 10

С -С -алкенил йли в случае

3 5, необходимости одно- двукратно замещенный метилом, галогеном;или нитрогруппой бензил; 15 водород, галоген или метил; водород, гапоген, метил, С.1 С 4 алкокси р водород, галоген или метил;

1 кислород или сера; 20 галоген, С.1-С4-алкил, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, трифторметил, .гидроксил, циано- или алканоил с 1-4 атомами углерода 25 в алкильной части, метокси; и= 0-2, R

К4Х

m = 0-3 обладающих антигельминтозной активностью. ф 30

Известен способ получения серосодержащих производных бенэимидазола . взаимодействием бензимидазолилтионов с галоидпроиэводными с .последующим окислением полученного продукта, например, надкислотой (1 ).

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соеди- 40 нений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение общей формулы (дд) 45

М подвергают взаимодействию с R„-гал, R -сульфоэфиром или К„-тозилатом, где Р„-R,,Y u m имеют указанные значения, при 0-100 С, в воде, органио ческом растворителе или в их смеси в присутствии основания с выделением целевого продукта или с последующим окислением полученного продукта при (-20) - 100 С в воде или органической кислоте в присутствии КИп04., 50

196

2 надкислоты или Н202 и выделением целевого продукта.

Преимущественно в качестве растворителя используют органическое основание. о

Пример 1. Получение 5-хлор6-/2, 4 - дихлорфенокси/-2-метилтиобензимидазола.

К раствору 400 r 5-хлор-6-/2, 4 дихлорфенокси/-2Н-1,3-дигидро-бенэимидазол-2-тиона и 175 г гидроокиси калия в смеси 175 мл воды и 350 мл этанола в течение 30 мин по каплям добавляют 73 мл иодистого метила, причем температура поддерживается при 1015 С путем охлаждения. Для полного превращения реакционную смесь сначала продолжают перемешивать 30 мин при комнатной температуре, затем 1 ч при

50 С и снова 18 ч при комнатной температуре.

Получающуюся в результате эмульсию в течение 30 мин выпивают тонкой струей в 5 л воды, при этом образуется бесцветный осадок, который отфильтровывают, промывают 3 л воды и высушивают нри 50 С под вакуумом. Получают

400 r 5-хлор-б-/2, 4 -дихлор-фенокси/-2-метилтио-бенэимидазола с т.пл.

178 С, что соответствует выходу 98Х.

Очищенный путем перекристаллизацин иэ смеси спирта с водой продукт плавится при 185-186 С.

Пример 2. Получение 5-хлор6-/2, 4 -дихлорфенокси/-2-метил-сульфинил-бензимидазола.

К охлажденному до 0-5 С раствору

35 r 5-хлор-6-/2, 4 -дихлорфенокси/2-метилтио-бензимидазола в 1750 мл хлороформа в течение 30 мин при перемешивании прикапывают раствор 19,5 г

907-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 450 мл хлороформа. Смесь продолжают перемешивать 3 ч при 0-5ОС, затем

15 ч при комнатной температуре и затем освобождают от выделяющегося в незначительном количестве осадка.

Содержащий еще остаточную м-хлорнадбензойную кислоту фильтрат обрабатывают раствором бисульфита натрия, промывают водой, сушат над хлористым кальцием, фильтруют и концентрируют в вакууме. После перекристаллизации остатка из 500 мл этилацетата при одновременном осветлении горячего раствора активным углем и последующего высушивания кристаллов белого цвета при 50 С получают 26 г 5-хлорЭ 1097196

6-/2 4 -дихлорфенокси/-2-метилсуль1 о финил-бенэимидаэола с т.пл. 206-208 С, что соответствует выходу 69Х.

Пример 3. Получение 5-хлор6-/2, 4 — дихлорфенокси/-2-метил5 сульфонилбензимидаэола.

К поддерживаемому за счет охлаждения при комнатной температуре раствору 100 r 5-хлор-6-/2, 4 -дихлорфенокси/-2-метилтиобензимидаэола в 800 мл10 ледяной уксусной кислоты в течение

30 мин при перемешивании прикапывают

122,5 мл 40Х-Hîé надуксусной кислоты.

Образующийся темнокрасного цвета раствор перемешивают еще в течение 15 ч при комнатной температуре. Образуется густая суспензия, которую смешивают с 4 л деминерализованной воды. Затем а также соединения, приведенные в табл. 1-4.

Т а б л и ц а 1

Я -$-ск, 1

Температура плавления, С

Соединение

185-186

158-159

1 79-180 образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 50 С. Получают 96 r 5-хлор6-/2, 4 -дихлорфенокси/-2-метилсульфонилбензимидазола с т.пл. 215-218 С, что соответствует выходу 89Х.

Аналогично описанным в примерах l-3 способам получают следующие соединения

И 6

-CHg 204-20б

ЗО н

М

7 Щ 215 213

М

Ci Н

М В

g-ф Я 189-294

3(1 0 ф

ФН, ь ф1 О -СН 1бб-170

0 б ф "1} „ Н 197-200 а а н

el „ t

/ g-Щ 239-243

7 Ю1 н

СН,О 0

}1 е

8 С1 .О Я ф СН> 1бб-170 н и в -1 1},, Р СН

61 К

Н30

ОCl

Cl

10

Cl

14

15

1 2

1097196 З

О—

169. 170

172-173

127-129

196-197

175-176

191-193

203-204

198-199

184-186. 171-173

209-211

184-186

1097196

80-82

CH

125-1 27

95-97

155-157

19

118-124

162-164

226-228

СНЭ

155-157

Н

155-156

211-212

Н

131-134

27

152-154

172-174

Н

177-178

1 2

Продолжение табл. 1

1097196

174-175

139-141 31

167-168

124-126

122-125

105-106

157-159

190-192

38

i 45-147

191-192

118-121

137- t 39

192-194

165-168

44

163-165

Ен5

Я-пан, 10

Продолжение табл. 1

1097196

210-214

169-170

Br

90-92

68-72

49

78-80

128-130

105-108

Br

165-167

93-95

93-95

112-115

Соединения

СН 03

СН 03

С Н 0 и-С Н 90и-С Н 04 9

Структурная 4юрмула

12

Продолжение табл. 1,Таблица 2

Температура плавления, С о

1097196

Таблица 3

Соединения

Темпера тура плавления,о С

2 -(СН21 СИ

122-125

4 -С11 - С В СН

136-139

5 . -С2й ,бн, 6 . CH

Сн>

-(си ) сн

65-70

168-171

Доза, мг/кг

Соединение

89-92

61

90-95

С1

1 - (Т 1) ()

3 (Т 1) 3х10

3х130

Зх100

Таблица 4

М

4 (Т 1)

4 (Т 1)

6 (Т 1)

7 (Т1)

8 (Т 1)

9 (Т 1) 3х30

Зх100

Зх30

Соединения

Температура плавления, С о !

Зх10

181-182

Зхго

С2нк во-СЗН и-С Н 9

-CH -СНСН

2 2

Зх10

154-155

3x100*

140" 141

138-140

14 (Т 1)

15 (Т 1)

17 (Т 1)

23 (Т 1) Зх10

Зх10

3x300*

3х10 й.

C1 6 — X

5 й.

1 СН - СН = СЙ 147-150 й

-нм /

63-65

Антигельминтозная активность производных бензимидазола формулы I де- 5 монстрируется на следующем опыте с крысами, инфестированными Fasciola

hepatica.

Белые лабораторные крысы инфестируют печеночными двуустками (Fasciola hepatica). После протекания пропатентного периода времени три следующих один за другим дня ежедневно один раз в день обрабатывают на опыт

3 пораженных крысы соответствующим биологически активным веществом, которое вводится в форме суспенэии через желудочный зонд. Биологически активные вещества испытывают в дозах по 300, 100, 30 и 10 мг/кг веса тела.

Две недели спустя после введения биологически активного вещества подопытных животных умерщвляют и вскры- вают.

Оценку осуществляют после вскрытия подопытных животных путем сравнения остающегося в желчных протоках количества паразитов с необработанными, такого же рода и одновременно инфицированными контрольными животными.

При терапевтически активных дозах средство переносится крысами без симптом (табл. 5).

Таблица 5

1097196

Продолжение табл. 5 1

16

Продолжение табл. 5

Зх100*

3 (т 5) 3x30*

Зх100*

24 (Т 1) 5 (Т 5)

6 (Т 5)

7 (Т 5) 3х10

25 (Т 1)

26 (Т 1) Зх100

ЗХ100

Зх30

Зх 100

28 (Т 1 )

30 (Т 1)

31 (Т 1)

33 (Т 1)

35 (Т 1)

36 (Т 1)

37 (Т 1)

38 (Т 1)

39 (Т 1)

40 (T 1) Зх30

Зх10

3х30

Зх30

Зх100

Зх30

3х30

Зх100

Зх100

Зх100

Зх100

Зх100

Зх!00

3х30

Зх100

Зх10.

3х30

Зх100

3х10

3х10

Зх100

3х10

3х30

I

42 (Т 1)

43 (Т 1)

44 (Т 1)

45 (Т 1)

1 (Т 2)

2 (Т 2)

1 (Т 3)

2 (Т 3)

3 (Т 3) 4 (Т 4)

5 (Т 3)

7 (Т 3)

1 (Т 5)

2 (Т 5) * при более низких дозах не испытывалось.

Получаемые согласно изобретению биологически активные вещества используются для борьбы с паразитическими гельмннтами в случае домашних и полезных животных, как крупный рогатый скот, овцы, козы, кошки и собаки. Их можно вводить животным в виде разовой дозы повторно, причем единичные дозы в зависимости от вида

2 животного составляют предпочтительно

0,5-100 мг на вес тела. Благодаря протрагированному введению в некоторых случаях достигают лучшего действия или можно обходиться более незначительными общими дозами. Биологически активные вещества или содержащие нх смеси можно также добавлять к корму или питью. Готовый корм содержит вещества формулы (I) предпочтительно в концентрации 0,005-0,1 вес.X. Сред35 ства могут вводиться животным перорально или abomosal в виде растворов, эмульсий, суспензий, порошков, таблеток, капсул или пилюль. Для приготов40 ления этих используемых готовых фоРм служат, например, обычные твердые основы, как каолин, тальк, бентонит, поваренная соль, фосфат кальция, мука хлопковых семян, или не реагирующие

45 с биологически активными веществами жидкости, как масла и другие, безвредные для организма животных растворители и разбавители. Поскольку физические и токсикологические свойства

50 растворов или эмульсий это пропускас ют, биологически активные вещества можно вводить животным также, например, подкожно. Возможно введение биологически активных веществ животным посредством лекарственных камней (соль) или блоков — Molasse.

Если антигельментозные средства имеются в виде кормовых концентратов, то в качестве основ служат, например, 17 1097196 18 сено, кормовое зерно, продуктивные ки актив Ви веществ общей формулы корма (Zeistungsfutter) или проте- (1) с пригодными основами, при изиновые концентраты. Такие корма, кро- вестных условиях при добавке инертме биологически активных веществ, ных по отношению к биологически акмогут содержать еще добавки: витами- 5 тивным веществам диспергаторов или ны, антибиотики, химико-терапевтичес- растворителей. кие средства и другие пестециды, преж- Биологически активные вещества де всего бактериостатические средст- могут применяться в виде следующих ва, микростатические средства, кокци- готовых форм: диостатические средства или также 10 Твердые готовые формы: грануляты, гормональные препараты, вещества с грануляты в оболочке, импрегнировананаболистической аКтивностью или .ные грануляты и гомогенные гранулядругие благоприятствующие росту, ты. Диспергируемые в воде концентравлияющие на качество мяса убойных ты биологически активных веществ животных или полезные другим образом 1g (смачивающиеся порошки). для организма вещества. Их можно Жидкие готовые формы: растворы, комбинировать с другими антигельмин- пасты, эмульсии, в особенности гототозными средствами, благодаря чему вые к употреблению суспензии. расширяется их действие и приспособ- Размер зерен основ составляет ление к данным обстоятельствам. 20 для пылевидного препарата и смачиК этим средствам относятся: вающегося порошка примерно 0,1 мм

Нематодные средства: Алкопар, и для гранулятов — 0,01-0,5 мм.

Аскаридол, Банминт П., Бефаний, Кам- Концентрация биологически активбензазол, Кумафос, Цианин, Диэтилкар- ных веществ в твердых готовых формах ( бамазин, ДЦВП, 1-4-дн-/D-гликонил пи- составляет 0,5-80Х, в жидких готовых перазин, Дитиазанин, Dow ET/57 Dow формах — 0,5-50Х.

Со 132, Gainex, Гексахлорофан, Гек- К этим смесям могут добавляться силрезорпир, ионит, Левамизол, мети- стабилизирующие биологически активленовый фиолетовый, атиловый эфир ные вещества добавки и/или неионные, 1-метил-1-тридецил-пиперазиний-430 анионоактивные и катионоактивные карбоновой кислоты, метиридин, негу- вещества, которые обеспечивают, напривон, нематодин, немурал, нидантель,. мер, лучшую смачиваемость (смачиватеПарбаендазол, Parvex, фенотиазин, ли), а также диспергируемость (диспиперазин, полиметиленпиперазин, пи- пергаторы). рантель, пирвиний эмбонат, раметин, Пример. Диспергируемую в воде роннель, Sontoin Shell 1808, стиль- порошкообраэную смесь (25 вес.ч. бибазий, тетрамизол, тений, тибендазол, ологически активного вещества формутимолан, Vermella,ìåáåíäàçoë, окси- лы (I) в смесительном аппарате интенбендазол, фенбендазол, албендазол, сивно перемешивают с 7,5 вес.ч. адоксфендазол.

40 сорбирующего материала основы, наприПестодные средства: акранил, аре- мер кремниевой кислоты, и 59,4 вес.ч. колин, атебрин, битионол, битионол- материала основы, например Bolus alba, сульфоксид, бунамидин, цестонидин, или каолина, а также с 0,5 вес.ч. камбендазол, дибутилоловолаурат, олеиновой кислоты, 5,3 вес.ч. октилFilix-кислота, гексахлорофен, мепа- фенилполигликолевого эфира и 2,3 вес.ч.

45 эзин, индантель, прациквантель, те- стеарилбензимидазола. ренол, иомезан. Эту смесь размалывают до размера

Приготовление антигельминтоэных. частиц 5-15 ммк на стержневой мельнисредств осуществляется само по себе це или на струйной мельнице. Таким известным образом путем тщательного образом, полученный смачивакищийся смещения и размалывания биологичес- порошок в воде дает хорошую суспензию.

Составитель Г. Жукова

Редактор В. Данко Техред И.Иетелева Корректор А. Тяско

Заказ 3846/43 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и, открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4