Способ получения циклических @ -оксиимидов дикарбоновых кислот

Способ получения циклических @ -оксиимидов дикарбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ N-ОКСИИЩЦОВ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ взаимодействием производного гидроксштамина с ангидридами дикарбоновых кислот при нагревании в присутствии растворителя - диоксана, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве производного гидроксиламина используют Н,0-бис- (триметилсилил)гидроксиламин и процесс проводят в безводной среде. (Л

СОЮЗ С08ЕТСННХ СШ Л

РЕСПУБЛИК

6% (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (2i) 3567564/23-04 (22) 24.03.83 (46) 15.06.84. Бюл. И- 22 (72) А.В.Ильина, Ю.А.Давидович и С.В.Рогожин (71) Ордена Ленина институт элементо- органических соединений им.А.Н. Несмеянова (53) 547. 823. 07(088. 8) (56) 1. Anderson G.M. ets. The use of esbers of N-Hydroxysuccinimide in peptide synthesis.— "Т.Am.Shem. Soe.",1964, 86, р. 1839-1843.

2. Gvoss Н., Veitel Т. Zur Davstel-

lung von Б-Hydroxyphthalimid und NHydroxysuccinimid. — "Т. Praktische

Chemic", 1969, 311, N 4,,р. 692-693 (прототип). зш С Р7 D 207/404, 209/48 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ

Я-ОКСИИМИДОВ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ взаимодействием производного гидроксиламина с ангидридами дикарбоновых кислот при нагревании в присутствии растворителя — диоксана, о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, в качестве производного гидроксиламина используют N,O-бис-(триметилсилил)гидроксиламин и процесс проводят в безводной среде.

1 097618

Изобретение относится к способу получения циклических N-оксиимидов дикарбоновых кислот, конкретно к способу получения N-оксисукцинимида и

N-оксифталимида, широко используемых 5 в синтезе биологически активных пептидов для получения активированных эфиров (N-оксисукцинимидных и N-оксифталимидных) N-защищенных аминокислот и пептидов, обладающих высокой реакционной способностью и являющихся в большинстве случаев кристаллическими продуктами (1, Наиболее близким к предлагаемому является способ получения N-оксисук- 15 цинимида и N-оксифталимида взаимодействием гидрохлорида гидроксиламина с ангидридами янтарной и фталевой кислот, соответственно, в водной среде при нагревании до 95 С в тече- 20 ние 15 мин для N-оксифталимида и в водно-диоксановой среде при нагревании до 160 С в вакууме в течение

15 мин для N-оксисукцинимида 1.2).

Однако этот способ не лишен недостатков, что затрудняет его реализацию в промышленном масштабе, поскольку трудно добиться стабильных и воспроизводимых результатов в от-, ношении выхода целевых продуктов. 30

Это связано с тем, что реакция проводится в водно-органической системе и при щелочных значениях рН не исключена вероятность протекания побочной реакции гидролиза ангидридов соответ- З5 ствующих кислот (янтарной и фталевой), вследствие чего выход Я-оксисукцинимида по этому способу составляет всего лишь около 40-45%, а выход N-оксифталимида не превышает 75% f2 3, причем получаемые продукты нуждаются в тщательной очистке путем перекристаллиэации из этилацетата и/или изопропанола.

Процесс, проводят, как правило, в вакууме и при температуре обычно

100 С.

Пример 1. Получение N-оксифталимида.

К раствору 5,0 г (33,8 ммоль) фталевого ангидрида в 20 мп диоксана при 22-23 С прибавляют 6,0 г (33,8 ммоль) N,O-дис-(триметилсилил) гидроксиламина. Через 15 мин легколетучие соединения отгоняют в вакууме, циклизацию проводят в вакууме при

100 С в течение 30 мин. Полученный кристаллический продукт промывают эфиром, сушат в вакууме. Получают

S,5 r (100%) хроматографически одно. родного N-оксифталимида. R< 0,6 в системе бензол-ацетон-уксусная кислота (80:40: 1), RS 0,75 в системе хлороформ-метанол-бензол (85:10:5), т.пл. 235-238 С, (лит.т.пл.230 С).

Найдено, %: С 58,45, Н 3,0;

Б 7,84.

С H NO

Вычислено, %: С 58,90; Н 3,10, Н 8,10.

ИК-спектр, см-".: 3100, 1780, l 720» 1420» 1220» 1070» 655 °

Пример 2. Получение Ы-оксисукцинимида.

К раствору 5,0 г (5,0 ммоль) янтарного ангидрида в 20 мл диоксана при 22-23 С прибавляют 8,85 г (60,О ммоль) N,Î-бис-(триметилсилил) гидроксиламина. Через 15 мин легколетучие соединения отгоняют в вакууме.

Циклизацию проводят в вакууме при

100 С в течение 30 мин. Полученный продукт кристаллизуют из этилацетата, сушат .в вакууме. Получают 4,89 г (85%) N-оксисукцинимида, т.пл. 99100 С, (лит.т.пл. 99-100 С).

Вычислено,: %: 41,.7; Н 4.,35;

N 12,17.

Цель изобретения — повышение выхо45 да и степени чистоты целевых продуктов.

Поставленная цель достигается согласно способу получения циклических

N-оксиимидев дикарбоновых кислот вза- 5

50 имодействием производного гидроксиламина с ангидридами дикарбоновых кислот при нагревании в присутствии растворителя — диоксана, причем в качестве производного гидроксиламина исполь-55 зуют N,О-бис-(триметилсилил)гидроксиламин и процесс проводят в безводной среде.

С4НИО

Найдейо, %: С 41,36; Н 4,12.;

N 12,05.

ИК-спектр, см ": 3100-3000, 1780, 7710» 1600; 1470» 1380» 1225» 950»

700.

Таким образом, предложенный способ получения N-оксисукцинимида и И-оксифталимида с использованием N 0-бис (триметилсилил)гидроксиламина позволяет получить их без дополнительной очистки с высоким выходом 100 и 85% для N-оксифталимида и М-оксисукцин1097618

Составитель И.Суров

Редактор Т.Портная Техред М. Кузьма.

Корректор А.ференц

Заказ 4140/21 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 имида соответственно. Кроме того используемый в реакции N,О-бис-(триметилсилил)гидроксипамин позволяет вести ее в среде безводного апротонного органического растворителя, что исключает возможность протекания по бочной реакции гидролиза ангидрида дикарбоновой кислоты.