Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей

Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I ilL - - ЙОНН-р-Г 1 .:(lH.eH-e-Si к О OR г dOOKj в виде син-изомеров Ё- или Z конфигурации , где R - 1,3,4-тиадиазолил-2, свободньй или замещенный в положений 5 метилом, диметиламинометилом или ацетиламино метилом , 1-метил-3-карбметокси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, формилметилом , оксиэтилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид , 6-метил-З-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1 ,4,5,6-тетрагидро -1,2,4-триазин-З-ил, замеценный в положении 4 2-оксопропилом , группой формулы -СН, -сн . R 2 2 4 где R. - ОКСИ-, амино-, формил, меТОКСИ- , метилтио-, ацетамиДО- , формилокси-, ацетилокСИ- , карбамоилокси-, карбметоксиамино- , глицилокси-, метансульфонамидо-, аминоацетамидоили метилуреидо-радикал , или группой формулы -СН. - СН - R.. i Re где Rg - оксигруппа и R g - формил СП или оксиметил или Rg и Re вместе с атомом углерода,с которым они связаны, образуют тиазолидинил,или группой формулы -СН, - СН R где R - кислород, метилен или оксииминоили метоксиимино-радикал в виде смеси сини анти-изомеров; R - водород, метил, винил или цианометил; Rj - водород или сдожноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы II V R&N: C-CO-S-K, Nи -№ , ORO

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИС ПЕВЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

-СН„- СН = В., > где R — кислород метилен или оксиl

» нмино- или метоксиимино-радикал в виде смеси син- и анти-изомеров;

R — водород, метил, винил или к цианометил

R — водород или сложноэфирная з защитная группа, такая как бензгидрил, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы II в виде син-изомеров Е- или Z конфигурации, где R„ — 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положения 5 метилом, диметиламинометилом или ацетиламино, метилом, 1-метил-3-карбме— токси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, формилметилом, оксиэтилом или ацетиламиноэтилом, 2-пири- дил-1-оксид, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, замеи с — со-s-З, )

1!

ОК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО Е М ИЗ БР ИЙ И ОТКРЫТ (21) 2991491/23-04 (62) 2925202/04 (22) 15. 10.80 (23) 21.05.80 (31) 8003057 (32) 12.02.80 .(33) Франция (46) 15.06.84., Бюл. N - 22 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Иутоннье и Жан-Франсуа Пейронель (Франция) (71) Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (53) 547. 869. 1. 07 (088. 8) (56) 1. Патент СССР N 841590, кл. С 07 Р 501/06, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы I

6 (» -с»-ан-d-»1

OR 2 400R з

„,SU„„1098522 A

Я(Я) С 07 Р 501/06; С 07 D 501/24//

// А 61 К 31/545 щенный в положении 4 2-оксопропилом, группой формулы

-СН -СН вЂ” R я где R — окси-, амино-, формил, метокси-, метилтио-, ацетамидо-, формилокси-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, глицилокси-, метансульфонамидо-, аминоацетамидо- или метилуреидо-радикал, или группой формулы

-СН вЂ” СН вЂ” R

R6 где R — оксигруппа и R6 формил или оксиметил или R- и К. вместе с атомом углерода,с которым они связаны, образуют тиазолидинил,-! или группой формулы

1098522 в виде ""- Ra

Кик

О

5 2 .

СЯ=СН-0-80) С Н.11.— СН-

О соовз соли.

О- 2 (ooa син-изомера, защитная группа, такая как тритил; имеют указанные для R„ R, значения, при условии, что в случае наличия в заместитегде К" — сложноэфирная. защитная группа, такая как бензгидрил, при нагревании в среде инертного органического растворителя, полученный сульфоксид восстанавливают треххлористым фосфором при охлаждении в среде инертного органического раствориИзобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового рчда, а именно новых 3-тиовинилцефалоспоринов,или их солей, которые могут найти применение в

5 медицине в качестве лекарственных веществ.

Известен способ получения биологически активных производных 7-f2-(амино-4-тиазолил)-2-алкоксиимино- 1g ацетамидо)-3-(1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием соответствующего производного 7-амино-3-(1,2,4нгЮ 1 — - C бовы

О в виде син-изомеров, Е- или Z-конфи- гурации, где R 1,3,4-тиадиазолил-2,. свобод- 25 ный или замещенный в положении 5 метилом, диметиламино" метилом или ацетиламинометилом, 1-метил-3-карбметокси— 1,2,4-триазолил-, тетралях свобс дных амина-, окси-, или формильнf,lx групп они защищены и К„не может

I означать атом водорода, подвергают взаимодейгтвию с соединением формулы теля, в полученном продукте удаляют группы, защищающие амико-, оксиили формильные группы, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира, такого как беизгидриловый, или в виде

-тиадиазол-5-ил-тилметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты реакционноспособным производным 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-алкоксииминоуксусной кислоты с последующим удалением защитной тритильной группы 1).

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Зта цель достигается тем, что согласно способу получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы золил-5, замещенный в поло- . жении 1 метилом, формилметилом, оксиэтилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1—

-оксид, 6-м. тил-3-пиридазинил-1-оксид или 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триамин-3-ил, замещенный

3 !098522 в положении 4 группой 2-оксопропилом, формулы

-СН вЂ” СН вЂ” R г z 4 в виде син-изомера, где КЗ вЂ” защитная группа, такая как тритил;

К и К, имеют указанные для К„ и К, значения, при условии, что случае наличия в заместителях свободньгк амико-, оксиили формильных групп они заI щищены, и R, не может означать атом водорода, подвергают взаимодействию с соединением формулы

-СН -СН = R

2 Т

О

t (хп) н я си=си-о-во; с н -(.н, 5 где К вЂ” окси-, амино-, формил, метоксц-, метилтио, ацетамидо-, формилокси-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, глицилокси-, метансульфонамидо-, аминоацетамидо, или метилуреидо-радикал, или группой формулы

СН вЂ” СН вЂ” R 15

R где R — оксигруппа и R< — формил или оксиметил или R < и R< вместе с атомом углерода, с ZO которым они связаны, образуют тиазолидинил, или группой формулы где К вЂ” кислород, метилен или оксиимино, или метоксиимино-радикал в виде смеси син- и анти-изомеров;

R — водород, метил, винил или цианометил;

R, — водород или сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, или их солей, соединение формулы

RgxH s

N c-cDs — к

ОК (.OOR где R — сложноэфирная защитная груп- па, такая как бензгидрил, при нагревании в среде инертного органического растворителя, полученный сульфоксид восстанавливают треххлористым фосфором при охлаждении в среде инертного органического растворителя, в полученном продукте удаляют группы, защищающие амино-, окси- или формильные группы, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира, такого как бензгидриловый, или в виде соли.

Новые соединения формулы 1 могут быть подвергнуты очистке физическими способами, такими как христаллизация или хроматография.

Новые производные цефалоспорина, а также их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами. Они обладают значительным, действием как ln v1vo так и in

v1tro на грамположительные и грамотрицательные бактерии.

В условиях in vitro продукты формулы I проявляют активное действие

° при концентрации 0,5-15 мгк/см на штаммы стафилококков, чувствительных к пенициллину (Staphylococcus aureus

Smith), при концентрации 1-30 мкг/см на штаммы стафилококков, стойких к пенициллину (Staphylicoccus aureus

NB9), при концентрации 0,001

1 мкг/см на кишечную палочку (Escherichia coli, штамм. Nonod) и при концентрации 0,06-30 мкг/смэ на возбудитель пневмонии (Klebsiella pneumoniae). Кроме того, некоторые соед р кения проявляют активное действие при концентрации 0,01-30 чкг/см на proteus morgani и при 0,1-30 мкг/см на Enteribacter aегоgenes.

В условиях in vivo продукты формулы I оказывают активное действие, как выявлено при испытаниях на мышах, на Staphylococcus aureus Smith, чувствительный к пенициллину С, при дозе 0,2-15 мг/кг в день (подкожная

1098522 инъекция) и на кишечную палочку (Eseherichia coli, штамм Monod) при подкожном введении 0,001-10 мг/кг в день.

Доза LD> продуКтов формулы I на- 5 ходится в йределах от 1,5 .г/кг до значения, превышающего 2,5 r/кг, при вводе этих продуктов в организм мышей путем подкожной инъекции.

Пример 1. Смесь 1,16 r 6-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-.5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)-октена-2 конфигурации Е, 35 см диметилформ. амида, 1,67 г 5-(2-метоксиимино-2- 1S

-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетилтиЬ)-2-метил-1,3,4-тиадиазола, синизомер, и 0,35 см N,N-диизопропилэтиламина перемешивают в течение 1 ч при 60 С в атмосфере азота. Смесь раз-, 20 бавляют 140 см этилацетата, раствор промывают трехкратно 70 см воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С и

20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток раст- 25 воряют в 25 см метиленхлорида, добавляют 5 силикагеля Merck (0,06-0,2 мм) выпаривают досуха при 20 С и 20 мм о рт.с. (2,7 кПа) и этот порошок вводят в хроматографическую колонку диамет- 30 ром 2 см, заполненную 35 г силикагеля Merck (0,06-0,2 ми).. Элюирование осуществляют последовательно 100 смз смеси циклогексан — зтилацетат в объемном соотношении 80:20:250 см 35 (60:40), 500 см (40:60); 500 см (20:80) и 500 см чистого этилацетата, при этом собирают фракции объемом

60 см . Фракции 1?-26 выпаривают досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа)4б и в результате получают 0,56 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-j2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазоли)-ацетамидо1-3-(2-(2- метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил-тио)-винил-18-оксо-5-оксид-5- 45

-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)октена-2, син-изомер конфигурации Е, в виде безе розоватого цвета.

ИК-спектр (СНВ,), см : 3380, 1800, !

725, 1680, 1515 1490, 1445, 1045, 935, 750.

ЯИР-спектр (350 ИГц, CDCl, ) d" ч. /млн. (I Гц): 2, 72 (синглет, ЗН, -СН, ); 3,28 и 4,08 (2 дублета, 18, 2Н, -$СН -); 4,07 (синглет, ЗН, -ОСН,); 4,60 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 6); 6,16 (дублет дублет, I = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,71 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6 95 (синглет, 1Н, -СООСН-); ?,07 (синглет, 1Н, -NHC(C Н )з); 7,23 и 7,33. (2 дублета, 16, -СН=СН-);

К раствору 5,11 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2 — (2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)- 3-(2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5):

-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1—

-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер конфигурации Е, и 2, 1 см диметилацетамида в 50 см .метиленхлорида добавляют при -8"С и при одновременном перемешивании О, 93 см трихлорида фосфора. Смесь перемешивают в течение

1 ч при -8 С и разбавляют ее 1 л этило ацетата, промывают двукратно 250 смз полунасыщенного раствора бикарбона1 та натрия и двукратно 250 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Продукт выпаривания растворяют в 50 смз смеси циклогексан этилацетат (объемное соотношение

40:60) и вводят в хроматографическую колонку, диаметром 5 .см, цаполненную

150 г силикагеля Иеген (0,04-0,06 мм).

Элюирование осуществляют 3 л указанной ранее смеси под давлением 4 кПа, и собирают фракции объемом 125 см .

Фракции 10-20 выпаривают досуха при

20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). В результате получают 2,69 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-З-j2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил)-3-оксо-5-тиа-азабицикло(4,2,0)остена"2, син-изомер конфигурации E в виде безе желтого цвета.

ИК-спектр (СНВ,), см ": 3390, 1785, f720, 1685, 1515, 149, 1445, 1045, 94, 755.

ЯИР-спектр (350 ИГц, CDC1,) d ч./млн. (I, Гц): 2,75 (синглет, ЗН, -СН,); 3,60 и 3,69 (2 дублета, I=18, 2Н, -SCH ); 1,09 (синглет, ЗН, -ОСН,.)1 5,09 (дублет, I=4, 1Н, Н в 6);

5,93 (дублет, дублет, I=4 и 9, 1Н в

7), 6,75 (синглет, 1Н, Н тиазола);

6,98 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,0 (синглет, 1Н, -NH-С(СБН ) ); 7,22 (дублет, f = 14, 1Н, -CH=CHS-).

Смесь 2,37 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-(2-тритиламино-4-тиаз олил) -ацетамидо -3- j2-(2-ме тил-1, 3, 4-тиадиаз олил-5 ) тиовинил—

-8-оксо-5-тиа-1-аз а-бицикло (4, 2, О)—

-октена-2, син-из омер конфигурации

1098522

8 карбонил-8-оксо-5-оксид-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 конфигурации Е в виде порошкообразного продукта светло-корич5 невого цвета.

Rf = 0,32 (хроматография на силикагеле, элюент — смесь метиленхлорид— метанол в объемном соотношении я.. 85:15).

5-(2-Метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил-ацетилтио1-2-метилют -1,3,4-тиадиазол, син-изомер, может быть получен следующим образом.

К охлажденной до 4 С суспензии

8,88 г (2-метоксиимино-2-(2-тритил-3- амино-4-тиазолил-)) -уксусной кислоты, син-изомер, и 2,64 г 5-меркапто-2о- -метил-1,3,4-тиадиазола в 200 см

ry- этилацетата добавляют при одновреро-20 менном перемешивании однократно

4,96 r N,N-дициклогексилкарбодиими1

О, да. Смесь перемешивают в течение

4 ч при 4 С, фильтруют суспензию, промывают двукратно 200 см воды, двукратно 100 см полунасьпценного раствора бикарбоната натрия и 100 см насьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, о

Н фильтруют, выпаривают при 20 С и

З0 20 мм рт. ст. (2,7 кПа) до остаточиа- ного объема 20 см и фильтруют,фильт6, рат разбавляют 200 см петролейного

). эфира, фильтруют и в результате полу-

2 Э чают 6,2 r сырого целевого продукта желтого цвета.

)- Очистку осуществляют следующим образом.

Полученный продукт подвергают обработке циклогексаном (220 см ) при кипячении с обратным холодильниноком, фильтруют в горячем состоянии, л} фильтрат выпаривают до получения остаточного объема 30 см при 20 С ани 20 мм рт.ст, (2,7 кПа), фильтруют

4 и в результате получают 4,5 г 5-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-.4-тиазолил)-ацетилтио1-2-метил-1,3,4-тиадиазола, син-изомер.

ЯМР-спектр (80 МГц, CDC13) д, ч./млн. (I, Гц): 2,85 (синглет, ЗН, -CH ); 4,08 (синглет, ЭН,=NÎCH );

6,60 (синглет, tH, Н тиазола).

ИК-спектр (CHBr,), см ": 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.

Е, и 30 см муравьиной кислоты с добавкой 14 см воды перемешивают при 50 С в течение 15 мин. Смесь ах лаждают, разбавляют 16 см воды и фильтруют. Фильтрат выпаривают досу ха при 30 С и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа), и остаток растворяют трехкратно в 50 см этанола, выпари вая досуха после каждого растворени

Полученный твердый продукт перемешивают при 50 С в 35 см этанола в течение 25 мин, фильтруют, промыва двукратно 20 см этилового эфира и выпаривают. В результате получают

1.,18 r 7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси

-(2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикл (4,2,0)-октена-2, син-изомер конфи рации Е, в виде порошкообразного и дукта желтого цвета.

ИК-спектр (KBr), см : 3400, 320

3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045

940.

ЯМР-спектр (350 МГц, DMSod ) d", ч./млн. (I Гц): 2,74 (синглет, ЗН

-СН ); 3,67 и 3,94 (2 дублета, I

18, 2Н, -SCH -); 3,86 (синглет, ЗН

-ОСН),); 5,21 (дублет, I = 4, 1Н, в 6); 5 80 (2 дублета, I = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,75 (синглет, 1Н, Н т зола); 7 ° 12 и 7,17 (2 дублета, I=1

2Н, -СН СН-); 7,20 (синглет, 2Н-NH

9,63 (дублет, I = 9, 1Н, -СОИМ-).

7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил

-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил

-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)-октен-2 может быть получен следующим образ

Раствор 54,3 r 2-бензгидрилокси карбонил-7-трет-бутоксикарбонилами

Ъ

-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивини

-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 конфигурации Е и 30,4 r гидратиров ной п-толуолсульфокислоты в 1,4 л ацетонитрипа перемешивают при 35 С о в течение 2 ч. Раствор выпаривают досуха при 30 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа), продукт выпаривания рас ряют в 1 л этилацетата, промывают двукратно 500 смз полунасьлценного раствора бикарбоната натрия в двукратно 500 см полунасьпценного рас вора хлорида натрия, высушивают на сульфатом натрия и выпаривают досуха при 20 С 20мм.рт.ст. (2,7 кПа). Оста- ток растирают, смешивая с 200 см простого эфира. В результате получают 28,13 г 7-амино-2-бензгидрилоксиПример 2. Смесь 0,23 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)—

-5-тиа- 1-аэабицикло(4,2,0)-октена-2

1098522 конфигурации Е, 15 см диметилформамида, 0,40 г 4 (2,2-диметоксиэтил)—

-5,6-диоксо-3- 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-ацетилтио)-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазина, 5 син-изомер, и 0,07 см N,N-диизопропилэтиламина перемешивают в течение

5 ч при 60 С в атмосфере азота. Смесь разбавляют 60 см этилацетата, промывают раствор трехкратно 30 см воз 10 ды, затем двукратно 30 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруо ют и выпаривают досуха при 20 С и

20 мм рт.ст. (2,7 кПа) . Остаток растворяют в 10 см метиленхлорида, добавляют 2 силикагеля Merck (0,06о

0,2 мм) и выпаривают досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Полученный порошкообразный продукт вводят в колонку диаметром 1,2 см, заполненную

8 г силикагеля Merck (0,06-0,2 мм).

Злюирование осуществляют последовательно 50 см смеси циклогексан этилацетат в объемном соотношении

80:20; 100 см (60:40); 200 смз

20:80 и 200 см чистого этилацетата, при этом собирают фракции объемом

25 смз. Фракции 12-19 выпаривают досуха прн 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) 3î и в результате получают О, 19 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- 12- j4-(2,2— диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2 4-триазинил-3-3-тиовинил3-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритил- 35 амико †-тиазолил)-ацетамидо) -8-оксо-5-оксид-5-тиа-i àçабицикло(4,2,0)—

-октена-2, син-изомер конфигурации

Е, в виде безе беж ього цвета.

ИК-спектр (KBr), см : 3380, 3250, 40

1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700.

ЯМР-спектр (350 МГц, CDC1 ) d, ч./млн., (I, Гц): 3,34 и 4 12 (2 дублета, I = 18, 2Н, -БСН -); 3,40 (син 45 глет, 6Н, -ОСН ); 3,94 — 4,06 (мультиплет, 5Н, -ОСН, и NCH, -); 4,60-4,68 (мультиплет, 2Н, Н в 6 и

-СН(ОСН ),); 6,07 (дублет-дублет, I = 4 и 9, 1H, Н в 7); 6,70 (синглет, 50 .1Н, Н тиазола); 6,82 (дублет, I=16, 1Н, -CH=CHS-); 6,96 (синглет, 1Н, -СООСН-).

Раствор 8,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-12-(4-(2,2-диметоксиэтил)—

-5,б-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-З тиовинил J-7-f2-метоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)—

10.:

-ацетамидо)- 8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2, синизомер конфигурации Е, и 3 см диметилацетамида в 100 см метиленхлорида подвергают обработке 1,40 см о трихлорида фосфора при -10 С и, одновременном перемешивании. Через 1,5 v i а затем 2 ч каждый раз добавляют "

0,7 см трихлорида фосфора. Смесь разбавляют 600 см этилацетата, промывают двукратно 150 см 2Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно

150 смз полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфаI том натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст., или 2,7 кПа). Остаток растворяют в 50 см этилацетата и раствор подвергают хроматографическому разделению в колонке (диаметром

3 см, высота 25 см), наполненной

Ъ

100 г силикагеля Merck с размером частиц 0,05-0,2 мм. Элюирование осуществляют 1 л этилацетата, собирают фракции объемом 200 см . Фракции

3,4 и 5 выпаривают досуха (20 мм о рт.ст., или 2,7 кПа) при 20 С. В результате получают 7,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-(4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4- триазинил-3)-тиовинил—

-7- " -метоксиминс-2-(2-титиламинотиазолил-4)-ацетамидоf-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,О) -октена — 2, синизомер конфигурации Е, в виде безе оранжевого цвета.

ИК-спектр (CHBr ), см : 3380, f780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740.

ЯМР-спектр (350 МГц, CHBr3)(У, ч/млн. (I, Гц): 3 40 (синглет, СН, -СН(ОСН,),); 3,54 и 3,66 (2 дублета, I = 18, 2Н, SCH -); 3,98 (дублет, Х = 5, 2Н, NCH,-); 4,02 (синглет, ЗН, =НОСН ); 4,65 (триплет, 5, 1Н, -CH(OCH ; 5,08 (дублет, I = 4, fH, Н в б); 5,92 (дублет-дублет, 1 = 4 и 9, 1Н, Н в 7);

6,73 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,83 (дублет, Х = fá 1Н, -СН=СН-) 6,95 (синглет, -СООСН-).

Раствор 1,05 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-(4-(2,2-диметоксиэтил)—

-5,6-диоксо-t,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-33 -тиовинил)-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)—

-ацетамидо1-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2, син-изомер кон1098522

12 фигурации Е, в 20 см 98Х-ной муравьиной кисло ты под вер гают обработке о ври 50 С в течение 30 мин. Смесь выпаривают досуха при 50 С в вакууме (0,05 мм рт.ст., или 0,007 кПа), растворяют в 50 см ацетона, выпаривают досуха при 30 С в вакууме (20 мм рт.ст., или 2,7 кПа). Эту операцию повторяют дважды.

Твердый остаток подвергают обработке 50 смз ацетона при 60 С в течение 10 мин при одновременном перемешивании, суспензию охлаждают и фильтруют, высушивают твердЫй остаток и в результате получают 0,5 1 r 7-(2-(2-аминотиазолил-4)-2-метоксииминоацетамидоj -2-карбокси-З-(2-(5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-З)-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2, син-изомер конфигурации Е.

ИК-спектр (KBz), см ": 3500, 2300, 1770, 17 15, 1690, 1540, 1050, 950.

ЯМР-спектр (350 МГц, CF,GOOD)d", ч./млн. (I, Гц): 3,87 (АВ предел, 2Н, -8СН -); 4,30 (синглет, ЗН вЂ” OCH3)1

5,20 (синглет широкий, 2Н, NCH-);

5,38 (дублет, I = 4, 1Н в 6); 6,08 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 7); 7,22 (дублет, I = 16, Н, -CH=CHS-); 7,50 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,72 (дублет, I 16, 1Н, =CHS-); 9,73 (синглет широкий, 1H, -CHO).

ЯИР-спектр (350 МГц, CF,CÎOD=D,O)d", ч./млн., (I, Гц): 3,82 (АВ предел, з5

2Н, -SCH -); 4,26 (синглет, ЗН, -ОСН,); 5,10 (синглет широкий, 2Н, ИСН -); 5,32 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 6); 5,96 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 7); 7,06 (дублет, Х = 16, 1Н, 40

-CH--СН-); 7,43 (синглет, 1Н, Н тиа зола); 7 56 (дублет, I = 16, 1Н, =СН-); 9,67 (синглет широкий, 1Н, -СНО).

4-(2,2-Диметоксиэтил)-5,б-дпоксо- 45

-3-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино- триазолил-4) -ацетилтио j 1, 4,5, б-тетрагидро-1, 2, 4-триаз ин, син-из омер, может быть получен следующим образом.

К охлажденному до 4 С раствору

0,89 г 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты, син-изомер, и 0,47 г (2,2-диметокси» этил)-5,6-диоксо-З-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в 20 см диметилформамида добавляют однократно 0,50 r

N,N-дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают в течени» 1 ч при 4 С, о а затем в течение 3 при 20 С. Затем суспенэию фильтруют, разбавляют фильтрат 100 см этилацетата, промы- вают двукратно 50 смз воды, двукратно 50 см 1Ж-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при

20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) ° Оста" ток смешивают с 10 см изопропилового эфира и после фильтрации и сушси получают 0,91 r 3-(2,2-диметоксиэтил)-5,б-диоксо-3-(2-метоксиимино--2-(2-тритиламинотиаэолил-4)-ацетилтио3-1.4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазина, син-изомер, в виде порошкообразного продукта желтого цвета.

ЯМР-спектр (80 ИГц, СОС1 )д, ч./млн. (I, Гц): 3,30 (синглет, 6Н, -ОСН,); 4,05 (синглет, ÇH, =NOCH );

4,28 (дублет, I = 5, 2Н, . NCH );

4,66 (триплет, I = 5, 1Н, -СН=);

6,68 (синглет, 1Н, Н тиазола).

ИК-спектр (CHBr ), см ": 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, l450, 1040, 900, 750, 730.

Пример 3. Смесь 0,614 r 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-i-азабицикло(4,2,0)-октена, конфигурация Е, 50 см диметилформамида и 0,70 г 4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-5,6-диоксо-3-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)—

-ацетилтио)-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазина, син-изомер, нагревают при

60 С в течение 6 ч в атмосфере азота. о

Смесь разбавляют 150 см этилацетата, промывают двукратно 120 см воды,двукратно 100 см 1 н. соляной кислоты, 100 см воды и 100 см насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при о

20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) . Остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке диаметром 2,5 см, высотой 25 см, заполненной. 40 r силй" кагеля Merck (0,06-0,2 мм). Элюирование осуществляют 1 л этилацетата и собирают фракции объемом 60 см .Фракции 3-6 выпаривают досуха при 20 С и 20мм рт.ст. (2,7 кПа)..В результате получают 0,21 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-12-t4-(2- чрет.-бутоксикарбониламиноэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-З)тиовинил -7-(2-метоксиимино-2-(2-тритил1098522

13 амина тиазолил-4) -аце т амида 3-8-ак с а-5-оксид-5-тиа-i-азабицнкло(4,2,0)-октена-2, син-нзомер конфигурации Е, в виде безе коричневого цвета.

Раствор 3,36 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-f2-(4-(2-трет.-бутокси1-карбониламиноэтил)-5,6-диоксо-1,4,5, б-тетрагидро-1,2,4-триазинил)-3 тиовинил )-7-j2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-8-оксо- f0

-5-оксид-5-тиа-1-азабицикла(4,2,0)—

-октена-2, син-изамер конфигурации

Е, в 30 см метиленхлорида и 1,2 см диметилацетамида подвергают обработКе при -10 С в течение 1,5 ч 1,04см 15 трихлорида фосфора. Раствор разбавляют 150 см этилацетата, промывают

150 см 27.-нога раствора бикарбаната натрия и двукратно 100 смз палунасыщенного водного раствора хлорида нат-щ рия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при

20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кИа). Продукт осаждают на 5 г силикагеля

Merck (размер частиц 0,06-0,2 мм) и подвергают хроматаграфическому разделению в колонке (диаметром 3 см, высота 15 см), заполненной 50 r силикагеля Merck (0,06-0,2 мм). Элюирование осуществляют 6 л этилацетата и собирают фракции объемом 600 см .

Фракции 2-7 выпаривают досуха при

20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и в результате получают 1,97 r 2-бензгидрилоксикарбонип-З-Т2- 4-(2-трет.бу35 токсикарбониламиноэтил)-5 6-диоксо†1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинил-33-тиовинил) — 7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил;4)-ацетамидо)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4 2 О)—

-октена-2, сии-изомер конфигурации Е, в виде безе желтого цвета.

ИК-спектр (KBr) см": 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700.

ЯИР-спектр (350 МГц ЭИСО)д,ч./млн.

45 (I, Гц): 1,33 (синглет, 9И, -С(СН,);

3,20. (мультиплет, 2Н, -СН, CHN );

3,64 и 3,86 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCH -); 3,83 (триплет, I = 6, 2Н, -CH, ÑÍ,N ); 3,84 (синглет, ЗН, ИОСЙ,); 6,25 (дублет, I = 4, 1Н, Н );

5,77 (дублет-дублет, I = 4 и 9, 1Н, Н); 6,72 (синглет, 1Н, Н тиазола);

6,92 (синглет, 1Н, -COOCH) 9,93 и

7,02 (2 дублета, Т = 12, 2Н, -СН=СН -S-); 8, 82 (сии гле т, 1 Н, N-H-);

9, 53 (дублет, Т = 9, 1Z, -NHCO-):

12,55 (синглет, 1Н, -NH-триазин) .

Смесь 1,88 r 2-бензгидрилоксикарбанил-3 — (2-(4-(2-трет. -бутоксикарбониламин тил) -5, 6 — диоксо-1, 4, 5, 6-те трагидро-1,2,4-триазинил-3)-тиавинил -7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октена — 2, синизомер конфигурации Е, 35 см муравьиной кислоты и 15 см воды нагревают о при 50 С в течение 30 мин. Затем добавляют 20 см воды, смесь ахлаждао ют до 20 С, фильтруют и выпаривают досуха при 50 С и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа) . Остаток двукратно растворяют в 100 смз этанола и после каждого растворения выпаривают досу— ха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) .

Остаток обрабатывают 50 см этанола при 45 С в течение 15 мин, фильтруют, промывают твердый остаток двукратно

20 см эфира и высушивают. В результате получают 1,08 г 7-(2 — (2-аминотиаз олил-4) -2-ме ток сиимин ааце тамидо)-3- (2- (4-(2-аминоэтил) -5, 6-диоксо—

-1, 4, 5, 6-те тра гидро — 1, 2, 4-триаз инил-31-тиовинил -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) — октена-2, син-изамер конфигурации Е, в виде формиата, представляющего собой парашкообразный продукт желтого цвета.

ИК-спектр (КВг). см : 3500, 2200, 1770 ° 1710э 1680э 1630э 1530 1380 ° !

040, 930 °

ЯМР-спектр (350 МГц, DMSO)Р, ч./млн. (I Гц): 3,12 (мультиплет, 2Н, -СН,-СН,-ИН,); 3,51 и 3,60 (2 дублета, I = 18, 2Н, -SCH, †); 3,85 (синглет, ЗН, CHON); 4,12 (триплет, I = 6, 2Н, ИСН,-СН,-ИН ); 5,12 (дублет, I = 4, 1Н, H ); 5 67 (дублет, дублет, Т = 4 и 9, 1Н, Н );

6,44 (дублет, I = 8, 1Н, — СН=СН-);

6,73 (синглет, 1Н, Н тиазала); 7,2 (синглет широкий, 2Н, -ИН,); 8,18 (синглет, 1Н, Н формиата), 9,55 (дублет, I = 9, 1Н, -NHCO-).

Эфир тиолавой кислоты, являющийся исходным продуктом, может быть получен следующим образом, К охлажденной до 4 С суспензии

2,17 г 2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-уксусной кислоты, синизомер, и 1,05 г 4-(2-трет.-бутаксикарбониламиноэтил)-5,6-диоксо-3-тиоксо-1,2,4 — пергидротиазина в 50 см этилацетата добавляют 1,11 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Смесь пе ремешивают в течение 4 ч при 20 С, фильтруют и выпаривают досуха при

1098522

Аналогично, используя соответствующие исходные1получают соединения формулы 1, представленные в таблице.

10 о

20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток растворяют в 20 см метиленхлорида и раствор вливают в 250 см диизопропилового эфира. После фильтрации.и сушки получают 0,73 г 4-(2-трет.-бутоксикарбонилйминоэтил)-5,6-диоксо-3-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиаэолил-4)-ацетилтио )-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазина, син-иэомер, в виде порошкообразно го продукта желтого цвета.

ИК-спектр (СНВг,), см . 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390 ° 1370в 1050в 955э900 755 °

1098522

17 (»1

Р л с » в о (Ч л о

° л Ц

8 .(и е (с»

Се! м

Ю

00 м

Х СО (4 л

iA в

СО е ° О и ф » х

С» л (е4 л м (с» м (Г\

С» Ф » сО вq» П °

-и м «- » «»1

С»

° л в (4 л с» М

О c»w л

C4X t л (съ

О » о î

0»

I л

О л

1 б с 4 л л СО о-»

О» и о м л х л л а

Ю

° л л л о

° л ф Ге (d х (» л ((I (и е (л

1. л (»е M в м и o CI о (.Р

Х т.

g a и (-е л

О !

4 (С» щ с ъ

Я

Х (4 д и

u I л

С»

С0 О

О л

С» лM м м

° л с4 л ее ((»

Д е °

1 г е» л хи м (".»

О» л х м м

М л л (I»

С 4 л

C) л

Ц л х

«» е

v-o и и и

Ю мо

СО -б с4 С»» о (ч о м

М (О

M х л

О с» < сО (е4 (М» л л в мм(с» о ф I И х хю»

П х6 о оо (О б Ю м л л лХ(О сч

l а 1

<»» ((!

z а о х х ы ве хххх

D 2х х (»

1

d! х а а э

I И 5.

1 (й

6 ли ,«л х ц v о

Х в

II л (4 о -х ОХел лм! о

1 е

I е лое

1 C) y» II

1 Ич г

С

--и и

М О1 фе и «б » (С» л лХ л

CI (Ц л л )" л Ц л (»1 -э

° л л л х с! (и х - х

p е Ц х

° л

М О ф Я ф х х

+ л л и

«1»

О » л л х с» се4 с» О в л С(ъ

° ° и г- U (d (6 х х

Я (Ц

Ре л а х х

СО л лл

° л (и

Ц л о "ь ((» сч х

E O

СО л х х е 1 л М g

- (-- Q

v ф ел

-И

° л л

Х О еО л

Ое Х л им и

« л

° «» с» оо

C0 - C»,O л Х х в ее С» Ц Ц

Х О

О » аК

° a Щ II

1 е» л

О СО.(» О ее в л Л (I»

Х Х(с» а

О(ч ло л (О л«-е л ° л Я лСО еО О «е л е 1 с4 (4 ф ел Я е

II г.

° Х (И Х ел (с -» (U -е л О II I .С» (Ц (.» И -» сч х и л Ц л хх

- л П л а

\О С"» е» «1» л ° с» е Ц » л "Х л е л

М (» л О

С«4 w (I» П

° лО Ц л СО ееМ е — CO

Х л л а

Ю лц » л»» л о о .(»

° л е

О Я ее (Ч

1 е»Х л ° (с»

Х U л

«юо ф (» л

М л Ц g ев х

a(«4 л лЩ+е, в Х х I Х

-хИ л О О л Ц м ц л (» Х л л а U Х м -» х 1 м йд аа у -Е»

° л л (4 С4 ге (»е

0Q л л ° Х я ц мл-Х

o »

Ц л Ц с» х

О " Ю .С» л

М л

u -- 0 в- Х о (i» fl a ее О Ch а\ Х л «-» л о- о .л л °

Ю (Л С» + 1 о ц xv — o ох R H

-vx

О со л Q Л л л, О\ е л (» Х Ц мх л м

» (ч х

Х лсч лм ñï l3 Х лЛ сО л г о сО И (с Щ с» О с» в-O

«-» Х, л х а (иг л. aC0 л с

ОИ -Хо лИ

СО «М ((I

,О (d л

° л л Х (/» Х л - .4 е» х л л v

Ю (4 ее Ц Х И л х N

° ëO «-» л л хх л

«Х» О

Ю О

ЛжХ Щ ОС4

I (4 Ю « е CV л л л М Ц л

-Хсо "»л о с- —

Ю ° л,С) л Ц «, л

СЧ ф I .л-Ц О

Ю л vЮ С 4 лХ (4

СЭ--С»й ф—

-х (ч (хл— о о (СЯ а е

g p — И

1098522

20

=1:. йф и ин

I к н

1 о о

И

Rl н . со

СЧ н (ъ о

k( о

I о ((с о

3О

su

I Х л а О ьО ч,Ф

«) г« .a с(Ъ Я л а «Ъ (ГЪ л

° а «О гч СЧ О чг

° «

I л х л т» ж

° ь /

46 ч СЧ

СЧ ф а 00 л ьО «а

° ьь !

I !

1

I

1

«А

С.) о а и ж сч

И (Г\

Ch 00 со л о ъ

Ф о г

1 ьч х с«)

СЛ

«» ьО

° ь

СЧ

I р

° а

И

Ю о

Х л ь Хь сч л л О и «»

° °

Ф

5 л ь 1 о о

М

v г A

1 л

"3-ь I а .чЮ I л о х

Сьо (Ч ьО л

00 л о и л

«р л а (ГЪ

СЧ л О

О со

О л

СьЪ С Ъ (Ч х л

О С Ъ

О О л

С«) СьЪ

"C3 ь о

Ф л

СЗЪ

a 333

О СО о «Х сЧ с Ъ

СЧ л

° « о ц иъОИ ьО Й

СЪ 3=3. л-3

° л

Ф «ь

И х о

I х о

I хи

Х Р I м z

Р Ф I

3 (СЪ сс3 съ 1

«г

3Н (33 I

I (33 3И 1

3И О

u I ." В

I ь- — ч (6

: » л

«СЛ Со ((Ъ «« О л

° л

° a я),Ф ° а (6 гч ф (1 о сп х (н Д

g я н

f ххх о и

«

a« ьб

Х е» с(Ъ (6 и льг и «ъ

Н

\ Ф л « л «CI

Л О

СЧ

a .a(h

С1 -О

1 1 «

Оъ л ф л ° «

СЪ Х

«ф(О

Ж ачба

3 Ж I

I С.Э . л л Х

Х aч»

СЧ Х

СЧ л ьО л ь

4J ион ")

СЧ ло\ л

«О л С3 ((Ъ фо

СЪ

Х а

Ch c л л Х ф в (Ъ

О -ОЪ ч « л О л Н о г

tA (н ч» а .СЯ о

° l »«Щ о сн

ОЪ О а(Ч 3 ч» « мъ х л

O ь«л

00 ч Х ьО «ь

6 лo (6

o@

I1 (Ъ

° л л л л с«Ъ О о

Л а «а л lA «» ч фч лЬ) о о б а С3

Ц (СЪ сЧ ф л л

Оь (Г\ СO о ,« Ъь «л л

1 л

M О» О

1 Ж Ж еь ф и в съ

Я Х (3

83 -.О

Й

-о и

Д3 3 си

СЧ Ve 3

I о о (ч л «а

13 г ф л (ч О1 хл "в

vow я

«w

С- «Ъ а ьа(ьЪ а а лл 13

СЧ «ь О

« о

WO (НЪ я(Сч и и осп ф ((l

«Ъ а (Н «е

J«х х «

° с Ъ Н I и я

«Х съ .а о фи ьО а

-л сл;а С с"Ъ Сп ф а

° л (ьЪ «13 е г ч3 ь- Х ьч «а х

vХ (6 л

СО O a O ьч

« л «»

«С.3 .С3 л Н

Х чч С3 л

СЧ Д ьО ь-Ъ

О3 1 О .а ИН ьО - СЯ

Ж I ф (Ъа (33 л 1 О

Н Ж «Жс Ъ (33сЧ .и

О ьО И ((3 л Х ((3 ьО ф V 1«

Р I г

Il «A ьч °

Э л Х

Ь-р л «(3 ч» 1 g

«((м «о

ОХЮ ч- СЧ 1 о(СЪ eh И И Ф е л л 3Н ж

С«\ (Ъ ь-3 лЭ 34

О О„

Ду g Q г с;3 «Х

«ьО ъг ((3 «» C3 сЧ фФ

СО («Ъ фьн л Л

С Ъ ьО Х л л о лХ ье 33

О(ъ ф ((Ъ (4« 5

Ch g - 3 1

° посл а а СЧ

2Я

OVa I- (Ъ

Ф» л л

° а «Х Х СЧ л,, с3 «» °

O 1

Х л ча иЪR СЪ вЂ” О

«Ьь — ь-

° 6 (СЪ а I! И о! яи

° - ev ьО « m 1

-д

С.З.О Х

ln «Q ь ао Й ьО г г с Ъ лЛ л(7ь

Go x

° () 333 и

О л

° a .-х ъ ° ((3 г-

° ел ««(fl л Ц

Х Х с3 И

° «ьо - V г ((Ъ Х И Е (ue -хо и

C3iО (Ъu

1 - 1 аь

° Х (a о (ъ «(с х ю х - х (ъ «о н

"эо ИЙ

° 1 - 1 Я оо

Осп «с3 И -О (ъ «Хц gu

С«) ь- C4 »« Ъ С Ъ

21

t(л ° л л ° ë

С!

N л (» сне м

Х о

Ое я

Ю м о о, tf со

Рс

° М

Г о

М л л

Ю о О

° °

CA ! о и л х (! л х

° е»

»с е — л

И

И ч с") л

1 л н сО л

° с ь о о

Сч! о

СЧ м м м) Ю О л л

Ch о м м м

° л

00 сч л

Ю о

»с

С 1

04 х и х и

Х и

I х и

Ф о

Д вЂ” с>

Г !

1=в

1 Ж О

I C(,В .1 Х Х у

1 л

I (0 о

Х

A л

Г.ч л î

3ч ис

I ((.! с 1

М»

Ре Е

Е Х I

Х Э (Il

1 О

1. сч

1 ! с л Х .((,С0 ф а Ц

aiм о о

II Ж

О сч

° — Я оо л

Сч! И -е Х

«О х (ч

СО М л (0 сбс» л 0) л ч в

Се1 (е л

1ОО C0 ф л а ф ом ж

1 л сО бе\ е- гч с«((I о 8х .0 Д ае l," е ° х съ м х (еЧ л е (О а»е л QQ

Q -- о

r» Ccc л И м > л. ° л л ь « -с!

О .О Ь.

СЧ СЧ Х с (и сч О

CQОл о о и л 1 (Г1

«l С 1

Се1 а ° л

g х г л (с1 \О

О О (С1 сО л (Ц л (Q м м) ф Хч г»

«N ее

С Ъ Я

;"М V

Х" 3 Ы

ОеХ

Я л ! (» .. / х а (! о л сО л л «сО

00»I

« ° л

° a

И »( О 2 С(3 ((I х б х

СЧ «

» «Х о

»! N ов

«» a л О с

С 1 4

«(t

Q Ж И

CO Ф м GO

О И л л лм о

° «

WwN (!

«с(4 О л»Г лИ

ОО (1 я) и елCQ л е «есс с

« лХ и ел ому л «О

0) au х g

ОО се

Р4 Оч «g м

1098522

° е

И. -И хо м и

I л (д л

»Г х

О р4 л л Су

I!

° л »с

CQ л

It м

И О л

О1 а

° л сО Д

И

И л 0 Х л л чГ сО

Щ

И л

«-р ь 3 О а л

° л И Х Ch г» с")t

° ес л «,ч

Х (3 О и с1ж (Л»c Д о

a CO cp л л

N л ел Ч/ (Q» «

ОО О

И д л л И

t Х

° а Q л л С! Х ф а

N о л (сс

С1! ф Л

01 Ж С"(° с 11 !е л м ( с) Х

° л 0 Х сч сО е е Я

М CO л

N (6

° л «M ° °

, irl Х -ч сс сО С 4 1

° л (» ссе, » л лЯ

«ссО ((I О и

vV c«1

«c; g. C)

«Х л л ((((с х х

ОМХ

Г» Ое л л л а аХ(ОИ е» Х и сО CO а И

М 00 01 Х л

И .О

N М Ж t сО л л с01

° a л,» (е а

Х О О .(c) 1 ((I ф (O (-(Х FB . II

С( г Х л с ((( ф л.Х

«»! « л \О о ихе ! (° (л ф

О «.(0

»/ « о е» ел 01 (» л лЯ:) (/С о „л с(Е Х a ми- л с- M.,(-° л л Х I(I г» о -u мХОХХ

ЕС(! O е ° II л лLХ лв Хе е V °

Л С1

„«О,"Х И

-о ж v л л (Ч Я Со -ч сО чИ л е» а

» м И

II

«л

O 00 л л с3

° лмобл

« (:(-(:! II

Я

Ю М «сОс е сО Х CQ ОЧ л м «и «ц (1м I 0 0»

1098522

23.l

° л ° « т Г». тр о

1.

У3 !

Д « и д3 хе о л р\ х и

СЧ

"Ъ л тр л

° — 1,1

II р

«Ъ тр

I !

I !

1i

1

v-=о

М а

ЦЦ

I1 з (« I

1 л Ъ тр ф

О С Ъ.Ф

О\ ел л а р

I л

О л ф х

iр CV л в (Q о

«Ъ л о р

Л СЧ (I О

С4 ъ.б ° л (O (lI о ц о л m.!

Ф сс И

° л

« (и ж

СЧ о (cl Я! IC

3- О

Р х м

Н (6 у

Р I

I (:3 о о

3 о и я

I л

1 Р

1 C е

- О

1 Ф»A

ЦЦ ъ.г

Ми

CV О л

СЧ хЫ л (Ч

РЗ т л о л с» е

II -) ° Э гт л О

О (3

СЧ л ф

О л

О СЪ

СЧ (Ч

О( о r л

СтЪ СтЪ л «3

СЧ «(;3

-р ((Ъ - лф

Ц л

Я ((Ъ л (т4

О (О о (Ч

СЧ х

О СЧ и р

Щ °

С«3 С Ъ

° \б ел

«Ю а ((Ъ Г л л ((Ъ

1 л р л

1 м

ФЪ с3!

Е о (c) х

I (т3 х х о

1 о

ы, 5

Ри

34Ъ р

/ и-@ ф

I =ж

З р

P (33

3:Ц X л! . I

I

1 1

I 1

1 1

I 1

1 1

I !.

1 1:

1 !! т — — ч

О л

ve a

Я т»

cc tel О Х

A px о ! гт тр тр л л Х ° ëт» /Ъ ,т(3 О "9 л ((3 «-3 1-3 уе л сг Х «(» л л (Ч а 44 о я лХ л ц3 т- р тр

СтЪ т/ (7Ъ ф л л л

° О (3c Ф t л

° л ° «

tA м

ФХ л Ф I г °

Р О У3 1

Ц O<р.

«а (4ОД

Ь,Ъжъа ИО

V 4. V

О, л лд л

Х ((3 .О 44 Х

1 (3 ° л л ъг 1 Х

O л л р л т

wиХсч р

3/Ъ .Г СЧ ф т» л т лХ рт

° л (ГЪ Ц .л (Q л Ц

O л т» е«33С 0-) тр С 3

\Р П \Р л т ел в (3 л Ъ Щ 0) г тт т тГ сб «(1 в л л

-тр Ф л о(1

° л

О СтЪ Л ° в, е«

О.«,т(гт л СтЪ + ec(C! оо- " и 8 оо Р «ЦЦ

СтЪ т- С Ъ т (-3 1 1 л о(n ñ л к ж о

«о

° « х I

О «Ъ,О "lh " П, ° (3

Х3 П

Ст3 о лф «О ((3 « hc

О о

О ел (h г л л л тр «

СтЪ б«РЪ

О (И (ГЪ ел (6 ел

Ch г Q 3 г

О 1 л м «СЪЩ

ОХРА (ЦФ

О(a Ь И

° в уЪ л л л 333 од:и (и 3 СЧ

Х, л л О л л «в л тр ( о и о и (Ч 0 л rl Ъ СЧ (0

«М л

«а .(3

ФСЪ «(:3 С Ъ тр елф

Л(Чг лт т» е« тр л

«+ Ц ев офо о

Л С Ъ 1

° л Ц3ф лgХо

О ср И. л(oХ Я

СтЪ С Ъ еб т 1 ф л

С Ъ Х л

МЪ ((3 о

««((3 с л

1 тч «е«СЧ

8w

I фр, Я л

° «

«ел ((I т1е -т 3

СЧ(О

0l л Д (П (Ъ m те о

QQ л «(1 т Хе л лт» л

ОСЪ Р:

С Ъ л (еЪ ел л

l и (6 л о 8 со ((Ъ Щ л т ) (3 л »Г ( л л

ОХ(Ч.

C0CV О л т» л тр (l) ср х е т бл V

Щ «-т Ц п Ох л о

- э ((3 I. р

° л (и м

-И

Ыо

— v

-9 и (Ч Ъ

Ф л d A о р»

С 4 Н л (СЪ (O

° « г О

1 (СЪ о мтр

Ф о

«ф л

2е И3

Ф1

«

Д л