Способ получения производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2- оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

Способ получения производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2- оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (2 1) 2764054/23-04 (62) 2593803/23-04 (22) 27.04.79 (23) 14.03.78 (31) 29245/77; 75/78 (32) 12.07.77; 03.01.78 (33) Великобритания (46) 15.06.84. Бюл. Р 22 (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Киеси Цудзи и Тосиюки Тиба (Япония) (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (Япония) (53) 547.869. 1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Ф 795481, кл. С 07 D 501/34, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7- (2- (2-ANH HOTHA30JIHJI) -2-ОКСИИИИНОАЦЕТАИИДО)-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ:

СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫКИ МЕТАЛЛАИИ. (57) Способ получения производных

7-(2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо )-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы 5

Х С вЂ” COSH

ОК2 СООК в вице син-изомеров, где R — свободная аминогруппа или

1 защищенная формильной или трифторацетильной группой аминогруппа;

К2 — водороц, С„-С8 -алкил, алпропаргил, С -С -циклоалкил, карбоксиметйл, этоксикарбонилметил или моно- или тризамещенный хлор или фтор этил;

„„SU „„1098523 А

3(Я С 07 D 501/20; С 07 D 501/22;

С 07 D 501/59//А 61 К 31/545

R — водород, R — водород или хлор, или метоксигруппа или R> и R< — оба метил при. условии, что К не может означать водород или низший алкил, если К, — хлор или метоксигруппа, R — водород или щелочной металл, нитробензил или низший алканоилоксиметил, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что .соединение формулы На1 — СН2 — СО-С вЂ” C0NH з 5

1l

О у . > а

4. щ соон, О) в виде син-изомера, где НаЗ вЂ” галоген, R2-Rg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным тиомочевины формулы

К вЂ” C-ЗН1, CO

ll Ж

S где R имеет указанные значения, в среде растворителя при комнатной температуре или при нагревании с вы- © делением целевого продукта в виде C© свободной кислоты, сложного эфира или соли с щелочным металлом.

Приоритет по при знакам:

12.07.77 при R — водород, низший алкил, аллил, карбоксиметил или этоксикарбонилметил, R„., К, R . и

R< имеют указанные значения;

03.01.78 при R2 — пропаргил или клоалкил К К .К H К5 имеют указанные значения.

14.03. 78 при R2 — алкил с числом атомов углерода до 8 или моно- или

1098523 тризамещенный хлором или фтором этил;

Rq,R,R и Rs имеют указанные значения.

2р

5 р,.

) и.

Г с созчн 5

В, д N ц () COOR5 в виде где R

J.

R„ син-изомеров, 35 свободная аминогруппа или замещенная формильной или трифторацетильной группой аминогруппа; водород С1-С -алкил, аллил, 4р пропаргил, С 5-С -циклоалкил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил или моно- или тризамещенный хлором или фтором этил; 45 водород и R — водород или хлор, или метоксигруппа или

К> и R — оба метил при ус1

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве антимикробньж веществ в медицине. 5 ,Известен способ получения биологически активных производных

7-(2-(2-аминотиазолил-4)-ацетамидо)-3-ацетокси-(или 3-азотсодержащий гетероцикл-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты конденсацией производного соответственно 3-замещенной

7-(4-галоид-3-оксобутириламидо) †3-цефем-4-карбоновой кислоты с тиомочевиной или ее производным в среде растворителя при рН 2-8 и температуре 0-40 С 1 1 1.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается основанным на известной в органическом,синтезе реакции получения тиазольного цикла способом получения производных 7-(2-(2-аминотиазолил)-2оксииминоацетамидо)- 3-цефем-4-карбоновых кислот формулы

2 ловии, что Р 2 не может означать водород или низший алкил, если R хлор или метоксигруппа;

R5 — водород или щелочной металл, нитробензил или низший алканоилоксиметил, илн их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами, который заключается в том, что соединение формув виде син-изомера, где Hat — галоген, R2 — Г.5 имеют .указанные значения, подвергают взаимодействию с производным тиомочевины формулы где R„ имеет указанные значения, в среде растворителя при комнатной температуре или при нагревании с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты, сложного эфира или соли с щелочным металлом.

Эту реакцию обычно проводят в таком растворителе, как вода, спирт, например метанол или этанол, бензол, тетрагидрофуран, диметилформамид или в каком-либо другом растворителе, который не оказывает отрицательного действия на ход этой реакции.

Соединения формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли обладают высокой противомикробной активностью, замедляющей рост широкого класса патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и являются ценными противомикробными агентами.

098523 4 фем-4-карбоновая кислота (син-нэомер);

5. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолил)-2. -н-бутоксииминоацетамидо 1-3-цефем5

-4-карбоновая кислота (син-изомер);

6 . 7-(2- (2-Амино-4-тиа э олил)—

-2-аллилоксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер);

r.

7. 7- 2-(2-Амино-4-тиаэолил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер), 8. 7-f2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-н-пентилоксииминоацетамидо)-3-це.фем-4-карбоновая кислота (син-изомер);

9. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-н-гексилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер);

10. 7- 2-(2-Амино-4-тиазолил)—

-2-ци кло ге к сило к сии ми н оа це т амид о)—

-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер);

11. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолил)—

-2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

Результаты испытаний приведены в таблице.

Одну порцию 100-кратно разбавленного раствора выращенной в течение ночи культуры каждого иэ штаммов, подверженных исследованию, в соевой среде Trypticase наносили в виде полосы в центральную часть настоя агара, содержащего определенную концентрацию соединения, подвергаемого испытанию, и.далее выдерживали в инкубационных условиях при 37 С 20 ч.

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл, соединения, Ф

Тип исследуемого штамма

) г

StaphyIococcus aureus

209 PJC-1

6,25 0,39 3,13 1,56 0,78 1,56 1,56

Escherichia coIi NIHJ

JC-2

< 0,025 0,1

Profeus vuIgaris

IAM-1025

<0,025 0,1 «<0,025 <0,025 0,05 <0,025 <0,025

KIebsieIIa phneumoniae

«<0,025 <0,025 <0,025 <0,025 0,2 <0,025 <0,025

Proteus mirabiIis 18

0,2 <0,025 <0,025

<0,025 <0,025 «<0,025 О, 1

Pseudomonus aeruginosa

NCTC-10490

<1, 56

0,39 6,25 <1,56 <1,56 «<1,56

<1,56

3,13

Serratia marceseeus 35

1,56 12,5 0,78 3,13 6,25 1,56

3 1

Противобактериальная активность in vitro".

Метод испытаний.

Противобактериальная активность

"in vitro (в пробирке) была определена с помощью метода, заключающегося в применении 2 кратного разжижения пластинки агара.

Иссле;",уемые соединения:

1. 7-(2-(2-Лмино-4-тиазолил) -2-метокс ã ìèíoацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер);

2. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер);

3. 7-f2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер);

4. 7-(2-(2-Амино-4-.тиаэолил)—

-2-н-пропоксииминоацетамидо1-3-цеI 1 1 1 I

О 05 0 2 0 39 О 2 0 1

1098523

Продолжение таблицы

Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл, соединения, Р

1 1

1,56

0,39

0,39

1,56

3,13

1,56

3,13

0,1

Proteus vuIgaris

IAM-1025

0,78 (0,025

0,39

0,2

0,2

0,39

0,05

0,1

0,78

1,56

1,56 0,2 (1,56

41,56 (1,56

3,13

3,13

12,5

12.,5

12,5

При профилактическом и/или тера30 певтическом применении соединение формулы (1) можно использовать в виде обычных фармацевтических форм, которые содержат его в виде активного ингредиента в смеси с фармацевтически пригодными носителями, такими как органический или неорганический твердый или жидкий наполнитель, который является пригодным для орального, парентерального или наружнсго применения. Фармацевти40 ческие формы могут быть твердыми, такими как капсулы, таблетки, драже, мази, свечи или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии, эмульсии. В случае необходимости в

45 указанные фармацевтические формы могут быть включены добавки, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, наполнители.

Дозировка предлагаемых соединений может изменяться и зависит от возраста и состояния пациента, вида заболевания, тяжести заболевания, а также от вида применяемого активного соединения формулы (f). Средняя еди-. ничная дозировка 50, 100, 250 и

500 мг соединения формулы (Г) является достаточной для лечения забоВид исследуемого штамма

Staphylococcus aureus

209-РЗС-1

Escherichia coIi NIHJ

JC-2

KIebsieIIa phneumaniae

Proteus mirabiIis 18

Preudomonas aerugiuosa

NCTC-10490

Serratia marcesceus 35

9 10 11 леваний, вызванных патогенными бактериями.

Пример 1. 5 г 4-нитробензил 7-амино-3-цефем-4-карбоксилата растворяют в растворе 18,8 г триметилсилацетамида и 10 мл бис-(триметилсилил)-ацетамида в сухом этнлацетате (50 мл) и перемешивают при 45ОС

1,5 ч. Раствор 2,88 г брома в 7 мл метиленхлорида по каплям добавляют к раствору 1 5 г дикетона в 7 мл о метиленхлорида при -20 С в течение

20 мин, затем перемешивают при -30 С о

1 ч. Полученный таким образом раствор по каплям добавляют при охлаждении до -15 С к указанному раствоо ру 4-нитробензил-7-амино-3-цефем-4-карбоксилата, затем перемешивают при этой же температуре 30 мин. К полученному раствору добавляют

50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме и получают

6, 15 г 4-нитробензол 7-(2-(2-бромацетил)-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата в виде масла.

ИК-спектр (ньюцжол): 1780, 1740, 1630 см

Раствор диазометана в диэтиловом эфире медленно добавляют к раствору

0,9 г 4-нитробензил 7-„2-(2-бромацеt 40 тил)-2-оксииминоацетамидо 3-3-цефем-4-карбоксилата в 30 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом до завершения реакции, затем к полученно45 му раствору добавляют уксусную кислоту для разложения избытка диазометана. Полученный раствор выпаривают в вакууме и получают 0,9 r син-иэомера 4-нитробензил 7-(2-(2-бромацетил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-це50 фем-4-карбоксилата в виде истого продукта.

0,11 г тиомочевины добавляют к раствору 0,8 r син-изомера 4-нитробензил 7-(2-(2-бромацетил)-2-метоксииминоацетамидо|-3-цефем-4-карбоксилата в 20 мл этанола и 5 мл воды и перемешивают при комнатной темпе7 10985

Спектр ЯМР: d" (DMSO-Пь, части/

/млн) 3,62 (2Н, широкий S), 4,37 (2Н, S), 5,08 (1Н,-d, J = 5 Гц), 5,40 (2Н, S), 5,77-6,05 (m), 6,67 (1Н, t, J = 5 Гц), 7 68, 8 04 (4Н, m, 3=9Гц), 907 (1Н, d, J=

8 Гц).

8,40 г 4-нитробензил 7-(2-(2-бромацетил)-ацетамидо1-3-цефем-4-карбоксилата суспендируют в смеси

150 мл тетрагидрофурана и 80 мм воды. К суспензии добавляют 50 мл уксусной кислоты, раствор 1,2 нитрата натрия в 15 мл воды при охлаждении льдом и 30 мл воды и переме- 15 шивают при 20-22 С 1,5 ч. Полученный раствор выливают в ледяную воду (300 мл) и перемешивают 20 мин.

Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовыва- 20 ют из этилацетата, получают 3,1 г син-изомера 4-нитробензил 7-1"-(2-

-бромацетил)-2-оксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоксилата с т. пл.

158-162 С.

ИК-спектр(ньюджол)И„„„ 3250,1780, 1720, 1705, 1650, 1610, 1600 (плечо), 1550, 1520 см

Спектр ЯИР: d" (DMSO-D, части/

/млн) 3,67 (2H, d, J = 4 Гц), 4,63 зо (1,5Н, S) 4,88 (0,5H, S) 5,18 (1H, 1, J = 5 Гц), 5.45 (2Н, S), 593 (1H, dd, J=5и8Гц), 6,72 .1Н, t, J = 4 Гц), 7,73 (2H, J 9 Гц), 8,28 (2Н, d, J = 9 Гц), 9,38 (1H. й, J = 8 Гц), 11 27 (1Н, s).

23 8 ратуре 3,5 ч. Полученный раствор выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду и этилацетат. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,6 г сырого продукта. Этот продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируют смесью бензола и этилацетата (8:2) и получают 0,2 1 г

4-нитробензил 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата с т.пл. 165170 С (разл.).

ИК-спектр (ньюджол): 3350-3200, 1770, 1720, 1665, 1615, 1515 см

Спектр ЯМР: d (DMSO-D, части/

/млн 3,60 (2Н, широкий S) 3,81 (3H, S), 5,12 (1Н, d, J = 5 Гц), 5,36 (2Н, S), 5,83 (1Н, dd, J = 5 и 8 Гц), 6,64 (1H, t, J = 4Гц), 6,70 (1H, S), 7,20 (2Н, S), 7,65 (2Н, d, J = 9 Гц), 8,19 (2Н, d, 3 = 9 Гц), 9,60 (1Н, d, J = 8 Гц).

Пример 2.

Раствор 43,0 брома в 30 мл метиленхлорида по каплям добавляют к раствору 22,6 г дикетона в 30 мл метиленхлорида при -30 С 35 мин и перемешивают при этой температуре 30 мин.

Раствор по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 75,1 и 4-нитробензил 7-амино-3-цефем-4-карбоксилата и 68,4 r био-(триметилсилил)-ацетамида в 1,5 л тетрагидрофурана при -15ОС

10 мин и раствор перемешивают при этой температуре 50 мин. К полученному раствору добавляют 35 мл воды и 35 мм водного раствора 18,6 г нитрита натрия, поддерживая рН раство- . ра 2,0, и раствор перемешивают при

10 15 15 мин. Затем рН раствора доводят до 4,5 насыщенным раствором бикарбоната натрия, к раствору 150 мл водного раствора 17, 1 г тиомочевины, рН доводят до 6,0 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и перемешивают 20 мин. Органический слой отделяют и выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 1,5 л этилацетата и три раза промывают водой. Раствор сушат сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и выпаривают при пониженном давлении. После растирания остатка с 200 мл диэтилового эфира осадок собирают декантацией и промы9 1098 вают 300 мл этилацетата, затем смесью 500 мл тетрагидрофурана и 1 л этилацетата при 60 С, затем три раза 100 мл этилацетата, сушат и получают 55,5 г- син-изомера 4-нитробензил 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо J-3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр (ньюджол) Ф д„,1760, 1710, 1660, 1630 .

Спектр ЯИР: d" (DMSO-D, части/млн) 3 60 (2Н, d, J = 5 Гц), 5, 12 (1Н, d J = 5 Гц), 5,39 (2Н, Я), 5,88 (1Н, dd, 3=8и5Гц), 6,63 (1Н, S), 6,53-6,77 (1H, m), 7,08 (2Н, широкий S), 7,68 (2Н, d, Л=9Гц), 8,22 (2Н, d, 7=9Гц), 9,47 (1Н, d, J = 8 Гц), 11,38 (1Н, s).

0,35 r 10X-ного палладия на угле добавляют к раствору 0,7 г синизомера. 4-нитробензил 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата в 70 мп метанола и смесь каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении 1,5 ч. Полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

К остатку добавляют водный раствор ЗО бикарбоната натрия, нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат промывают этилацетатом и метиленхлоридом, пропускают газообразный азот и лиофнлизуют. Остаток раство35 ряют в воде (30 ил) и рН доводят до 3,8 107-ной соляной кислотой.

Раствор хроматографируют на макропористой неионной смоле Диайон HP-20 (торговое наименование, фирма Китсу- 4О биси Кемикал Индастри Лтд, 20 мл), промывают водой и элюируют 407-ным водным ацетоном. После отгонки ацетона от элюата при пониженном давлении остаток лиофилизуют и получают

0,25 г сан-изомера 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (ньюджоЛ) iaakc3350-3260, 1770, 1670, 1630ч .

Спектр ЯМР: d" (DMSO-Dg, части/млн): 3,60 (2Н, широкий S), 5, 10 (1H, d, J = 5 Гц), 5,83 (1Н, dd, Л=5и8Гц), 647 (1Н, е, J=

4 Гц), 6,67 (1Н, S), 9,47 (1Н, d, ss

J =8 Гц).

Пример 3. 0,18 г тиомочевины добавляют к суспензии 1,05 r

523 10 син-изомера 4-нитробензил 7-(2-(2-бромацетил)-2-оксииминоацетимидо)-3-цефем-4-карбоксилата в 25 мл зтанола, 25 мл тетрагидрофурана и

5 мл воды и перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Полученный раствор выпаривают в вакууме и охлаждают, Остаток кристаллизуют смесью тетрагидрофурана и этилацетата, отфильтровывают и получают 0,95 г синизомера 4-нитробензил 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 172175 С (разл. ) .

ИК-спектр (ньюджол) Я „ 3350-3200, 1770, 1725, 1670, 1625, 1520 ".

Спектр ЯИР: с (DMSO-Dg, части/млн) 3,68 (2Н, d, J = 4 Гц), 5,20 (1H, d, J = 5 Гц), 5,43 (2Н, S) 5,90 (1Z, dd, J = 8 и 5 Гц), 6,70 (1Н, t J = 4 Гц), 6,88 (1Н, S), 7,70 (2Н, d, 3 = 9 Гц), 8,23 (2Н, d, J = 9 Гц), 9,68 (1H, d, J = 8Гц).

Раствор диазометана в диэтиловом эфире медленно добавляют к раствору

0,3 r син-изомера 4-нитробензил

7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамид.:)-3-цефем-4-карбоксилата в 30 мл метанола до окончания реакции. Полученный раствор упаривают при пониженном давлении и остаток распыпяют с диэтиловым эфиром, собирают фильтрованием, сушат и получают 0,26 r син-изомера 4-нитробензил 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилата. Продукт идентифицируют по утентичной пробе.

Пример 4. По методике примера 1 получают следующие соединения:

1. 4-Нитробензил 7-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер);

2. 4-Нитробензил 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пропоксниминоацетамидо)-3-цефем- 4-карбоксилат (син-изомер);

3. 4-Нитробензил 7-(2-(2-амннотиазол"4-ил)-2-изопропоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер).

Пример 5. Лиофилизованный препарат для инъекций °

20 г натриевой соли соединения

А растворяют в 200 мл воды и по 5 мл

1098523

30 раствора заполняют в пузырьки на

10 мл. Эти пузырьки эамораживают и сушат в вакууме (лиофилизация).

Пример 6. Суспензия для инъекции, r

Соединение А 25

Метилцелпюлоза 0 5

Метил 4-оксобензоат 0,1

Полисольват 80 0,1

Хлоргидрат лидокаина 0,5 1Ð

Вода для инъекций До 100 мл

Эта водная суспензия пригодна для внутримышечных инъекций .

Пример 7. Таблетки, мг

Соединение 500

Лактоза 375,5

Оксипропилцеллюлоза 2

С те ар ат магния 22,5

Иэ такой смеси изготовляют таблетку для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями.

Пример 8. Капсулы, мг

Соединение А 500

Стеарат магния 10

Из такой смеси изготовляют капсу-. лу для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями.

Пример 9. Тиомочевина (11 мг) и раствор 7-(2-(2-бромацетил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер, 30 мл) в этаноле (2 мл) обраба- 5 тывается как в примерах 1-4 для получения 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер).

Продукт, опознается . с помощью аутен-4р тичного образца и хроматографии тонкого слоя.

Пример 10. Согласно примеру 1 получают следующие соединения:

1. 7-(2-(2-Амико-4-тиазолил)-2-!

-метоксииминоацетамидо)-2,3-диметил-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер).

ИК-спектр (ньюджол) и 3320

3200, 1770 (плечо), 1670, 1630 см " .

Спектр ЯМР: о (DMCO — d6, лпм):

1,98 (ЗН, синглет), 3,57 (1H, квартет, 1 = 7НЕ), 3,82 (ЗН, синглет), 5, 18 (1Н, дублет, J = 5Н7.), 5 73 (1Н, дв., дублет, J = 5, 8Н), 6,76 (1Н, синглет), 9,63 (1Н, дублет, J = 8HZ).

12

2. 7-(2-(2-Амино-4-тиаэолил)-2-этоксииминоацетамидо) — 3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер) .

ИК-спектр (ньюджол):М „,3500, 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 см

Спектр ЯИР: д (DMCO — d6, ппм):

1,20 (ЗН, триплет, J = 7HZ), 3,57 (2Н, мультиплет), 4, 08 (2Н, кв.

J = 7HZ), 5,08 (1Н, дублет, J = 5HZ).

5,83 (1Н, дв. дублет, J = 5HZ, SHZ), 6,47 (1Н, мультиплет), 6,73 (1Н, синглет), 7,20 (2Н, мультиплет), 9,58 (1Н, дублет, J = 8Н2).

3. 7-(2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат натрия (син-иэомер) .

ИК-спектр (ньюджол) Й„,ц„с3300- .

3 100, 1760, 1670, 1595, 1530 см ".

Спектр ЯМР: д (DMCO-d 6 ппм):

3,50 (2Н, широкий синглет), 3,83 (ЗН, синглет), 5,00 (1Н, дублет, 3 = 5HZ), 5рб8 (1Н, дв. дублет, J = 5HZ, 8HZ), 6,13 (1Н, широкий синглет), 6,73 (1Н, синглет), 7,3 (2Н, широкий синглет), 9,60 (1H, дублет, J = 8HZ).

4. 7-(2-(2-Амино-4-тиаэолил)-2-иэопропокеииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер).

Ик-спектр (ньюджол):4ÄÄ 3320, 1780, 1670, 1635 см " .

Спектр ЯМР: dÐ (DMCÎ вЂ” d 6,ïïì):

1,20 (6Н, дублет, Л = 6HZ, 3,55 (2Н, мультиплет), 4,30 (1Н, квартет, J = 6HZ), 5,80 (1Н, дублет, J = 5HZ), 5,82 (1H дв. дублет, J = 5HZ, 8Н), 6,45 (1H, мультиплет), 6,68 (1Н, синглет), 7,10 (2Н, мультиплет), 10,08 (1Н, дублет, J — 8HZ).

5. 7-(2-(Амино-4-тиаэолил)-2-пропоксииминоацетамидо3-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол):М „.с3250, 1770, 1650, 1660, 1620 см- .

Спектр SIMP: д" (DMCO — с16, ппм):

0,93 (ЗН, триплет, J = 7HZ) 1,67 (2Н, секстет, J = 7HZ), 3,60 (2Н, мультиплет), 4,03 (2Н, триплет, J = 7HZ), 5, 13 (1Н, дублет, J

5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J

51IZ, 8HZ), 648 (2Н, триплет, J = 4H), 6,70 (1Н, синглет), 7,18 (2Н, мультиплет), 9,53 (1Н, дублет, J = SHZ).

6. 7 — 2- (2-Аминотиаэол-4-ил) -2-н-бутоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (сия-иэомер).

ИК-спектр (ньюджол) V„ggg3500

3300, 1780, 1720, 1660, 1630 см

Спектр ЯМР: д (DMCO-с16, ппм ):

3,48 (1Н, мультиплет), 3,67 (2Н, мультиплет), 4,80 (2Н, дублет, 3 = 2HZ), 5,17 (IН, дублет, J = 5HZ), 5,88 (IН, дв. дублет, J = 5HZ, 8Н2), 6,55 (IH, мультиплет), 6,85 (IH, синглет), 7,33 (2Н, мультиплет), 9,73 (IH, дублет, J = 8HZ), 11. 7-(2-(2-Аминотиазол-4 — ил)-2-гексилоксииминоацетамидо )-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол): 0О„3250, 1760, 1640, 1600 сМ 1.

Спектр ЯМР: d" (DMCO-Й6, ппм )

1,88 (ЗН, мультиплет), 1,1-1,9 (8Н, мультиплет), 3,6 (2Н, мультиплет), 4,06 (2Н, триплет, J = 6HZ), 5,10 (IН, дублет, 3 = 5HZ), 5,82 (IН, дв. дублет, J = 5HZ 8HZ) 6,46 (IН, мультиплет), 6,70 (IН, синглет), 7,26 (2Н, мультиплет), 9,56 (IН, дублет, 2 = 8HZ).

12. 7(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пентилоксииминоацетамидо )-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол):1 с, 3300, 1775, 1650, 1540 см

Спектр ЯМР: У (РМСО-сааб, ппм)

0,6-2,0 (9Н, мультиплет), 1,44 (ЗН, дублет, 3 = 7 Гц), 3„56 (2Н, дублет, J = 2HZ), 4,03 (2Н, триплет, J

=6HZ), 5,08 (IZ, дублет, J = 5HZ), 5,81 (IH, дв. дублет, J = SHZ/5HZ), 6,46 (IН, триплет, J = 4HZ), 6,69 (1H, синглет), 7,20 (2Н, сннглет), 9,15 (1Н, дублет, J = 8HZ).

13. 7-j 2-(2-Аминотиазол-4 — ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол): щ,„ 3250, 3050, 1775, 1720, 1660, 1630, 1550 см

Спектр SIMP d (DMCO — d6 ппм)

1,21 (2Н, триплет, J = 7HZ), 3,59 (2Н, синглет), 4,14 (2Н, квартет, J = 7HZ), 4,66 (2Н, синглет), 5,10 (IН, дублет, .J = 5HZ), 5, 83 (1!1, дв. дублет, J = 5HZ, 8HZ), 6,47 (IН, широкий синглет), 6,78 (IН, синглет), 7,23 (2Н, синглет), 9,52 (1Н, дублет J = 8HZ).

14. 7-f2-(2-Аминотиаэол-4-ил)-?-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо )-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

45

13 1098523 !4

ИК- .спектр (ньюджол): М„а„ 3320, 1775, 1660 см 1.

Спекrp ЯМР: d" (DMCO-dg, Ьпм)

0,88 (ЗН, триплет Л = 7НЕ), 1,1-1,9 ,(4Н, мультиплет), 3,58 (2Н, широкий айнглет)., 4,05 (2Н, триплет, 5

7HZ), 5,08 (1Н, дублет, 3 = 5HZ), 5,80 (1Н, дв. дублет, J = 5HZ, 8Н), 6,44 (1Н, широкий синглет), 7,18 (2Н, синглет), 9,51 (IН, дублет, J 8HZ).

7. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-изобутоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол):4z« 3330, 1780, 1665, 1630, 1545 см- .

Спектр ЯИР: d" (DMCO-й6, йпм)

0,89 (6Н, дублет, J = 7HZ), 1,6-2,2 (1Н, мультиплет), 3, 58 (2Н, широкий синглет), 3,84 (2Н, дублет, J

7HZ), 5,10 (IН, дублет, J = 5HZ), 5,.82 (1Н, дв. дублет, 3 =, 5HZ, 9HZ), 6,46 (IН, широкий синглет), 6,68 (1H, синглет), 7,20 (2Н, синглет), 9,53 (IН, дублет, J = 9HZ).

8. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол): 3350, 1775, 1665, 1620, 1640 см 1.

Спектр ЯХР: д" (DMCO-d, ппм)

0,8-2,2 (10Н, мультиплет), 3,60 (2Н, широкий синглет), 4,02 (1Н, мультиплет), 5,09 (1Н, дублет, J =

= 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J З5 5HZ, 9HZ), 6,45 (IН, триплет, J =

= 4НЕ), 6,67 (IН, синглет), 7,19 (2Н, синглет), 9,48 (IН, дублет, J = 9HZ).

9. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2- 4о

-аллилоксииминоацетамидо)-3-цефемвЂ.4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол):4„,ц, 3300, 1780, 1660, 1630 см 1 .

Спектр ЯИР: д (ЭМСО-сааб, ппм)

3,67 (2Н, дублет, J = 4HZ), 4,67 ,:(2Н, мультиплет), 5,17 (IН- дублет, 3 = 5HZ), 5,25 (IН, мультиплет), 5,50 (1H, мультиплет), 5,90 (IН, дв. дублет, 3 .5HZ, 8HZ), 6,03 50 (1Н, мультиплет), 6,55 (IН, мультиплет), 6,80 (IН, синглет), 7,50 (2Н, мультиплет), 9,68 (IН, дублет, J 8HZ) .

10. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2- 55

-пропар гилоксииьмноацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изо.мер).

1098523 16

ИК-спектр (ньюджол) Ммакс3300.

2500-2600, 2120, 1775, 1710, 1670, 1620 см "!

О!

ИК-спектр (ньюджол):М„„ц,с3450, 3300, 1780, !660, 1625, 1590, 1550 см"".

Спектр ЯМР: d" (DMCO — d 6, nnM):

3,60 (2Н, широкий синглет),,4,70 (2Н, квартет, J = 8,5IIZ), 5.13 (1Н. дублет, J = 5HZ), 5,87 (1Н, дв. дублет, J = 5Н7., 8HZ), 6,52 (1Н, триплет, J = 4HZ), 6,87 (1Н, синглет), 9,80 (1Н, дублет, J,= 8HZ).

15. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2†(2-хлорэтоксиимино)-ацетамидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол):,„ „с3440, 3300, 3070, 1780, 1660, 1625, 1555 см .

Спектр ЯМР: сГ (DNCO-d, ппм)

3,60 (2Н, синглет), 3,80 (2Н, триплет, 3 = 6HZ), 4,30 (2Н, триплет, J = 6Н2), 5,10 (1Н, дублет, 3 = 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J = 5Н2, 9Н), 6,47 (1Н, синглет), 6,78 (!Н, синглет), ?,24 (2Н, синглет), 9,58 (1Н, дублет, J = 9HZ).

16. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-2-цефем-4-, карбоновая кислота (син"изомер).

ИК-спектр (ньюджол):1„„„с3300 (широкая полоса), 3200 (широкая полоса), 1775, 1670, 1635 см

Спектр ЯМР:с1 (DMCO — dg, ппм):

3,64 (2Н, синглет), 4,64 (2Н, синг- -35 лет), 5,13 (1Н, дублет, J = 5HZ), 5,86 (1Н, дв. дублет, J = 5HZ, 7HZ), 6,49 (1Н, триплет, 3 = 4Н2), 6,82 (1Н, синглет), 7,33 (2Н, синглет), 9,57 (!H дублет, J = 9HZ). . 40

17. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

HK-спектр (ньюджол)й 3320, 3150, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600,,1545 см

Спектр ЯМР с! (DMCO — de, ппм):.

3,87 (2Н, квартет, J = 18HZ), 4,80 (2Н, квартет, J = 8,5HZ), 5,30 (1Н, 50 дублет, J = 5HZ), 5,83 (1Н, дв. дублет, J = 5HZ, 8HZ), 7,05 (1Н, синглет), 10,00 (1Н, дублет, J = 8НЕ) .

18. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил) 2- 55

-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

Спектр ЯМР:д" (DMCO — de ппм):

3,52 (1Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет), 4,77 (2Н, дублет, J =

= 2Н2), 5,17 (IH, дублет, J 4Н7.), 5,58 (дв. дублет, J = 4HZ, 8Н), 6,93 (1Н, синглет), 7,1-7,3 (2Н, широкий синглет), 9,67 (1Н, дублет,,У

8Н7.) .

19. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо1-3-хлор-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ныоджол):1 „ 3350, 2500 2600 2130э 1775 ° !7 10э 1670ь

1630 см-1.

Спектр ЯМР: д" (DMCO — dg, ппм):

4,38 (1H, мультиплет), 4,48 ° (2Н, АВ-кв., J = 19HZ), 4,72 (2H, дублет, J 2HZ), 5,28 (1Н, дублет, J = 4HZ), 5,80 (IH, дв. дублет, J = 4HZ, 8Н), 6,78 (! Н, cbzuk

J = 4HZ, 8Н), 6,78 (1H, синглет), 9,73 (!Н, дублет, J = 8HZ).

20. 7-!2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-октилоксииминоацетамидо)-3"цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). пектр (ньюжол). макс, 3320 (плечо), 1785, 1660, 1630, 1535 см

Спектр ЯМР!Г (0МСΠ— de, ппм)

0,6-2,0 (15H, мультиплет), 3,62 (2Н, ° широкий синглет), 4,07 (2Н, триплет, J = áHZ), 5,12 (1Н, дублет, J =

= 5HZ), 5,83 (1H, дв. дублет, J

5HZ, 9Н), 6,48 (1Н, широкий синглет), 6,72 (1H, синглет), 7,22 (2Н, синглет), 9,53 (1Н, дублет, J = 9HZ).

21. 7-12-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-циклопентипоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер).

ИК-спектр (ньюджол) Ы„ . 3280, 1765, 1655, 1620, 1530 см-1 .

Спектр ЯМР:д (DMCO — de, ппм)

1,1-2,2 (8Н, мультиплет), 4,66 (10, широкий синглет), 5,08 (1Н, дублет, J = 5HZ), 5,80 (IH, дв. дублет, J = 5HZ, 8Н), 6,44 (1Н,. триплет, J = 4HZ), 6,67 (1H, .синглет), 7, 14 (2Н, синглет), 9,43 (1Н,. дублет, J = 8HZ).

22, 7-(2-(2-Формамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ВНИИПИ Заказ 4228/46 Тираж 410 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектнав, 4

17

ПК-спектр (ньюджол) Йщ,ц, 3250, 1780, 1690, 1660, 1550 см-".

Спектр ЯИР: Р (DNCO - Й6, ппм)

3,63 (2Н, дублет, J = 4HZ), 3,93 (ЗН, синглет), 5,10 (1Н, дублет, J 5HZ), 5,90 (1Н, квартет, J = 5,8HZ}, 6,53 (1Н, триплет, J =

4HZ), 7,47 (1H, синглет), 8,57 (1Н, синглет)„ 9,70 (1Н, дублет,,Х BHZ), 12,63 (1Н, синглет}.

23. 7-(2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-циклогексилоксииминоацетамидо -3- цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол}:1 „„ 3275, 3070, 178б, 1675 см"" ., Спектр ЯИР: + (DNCO — d6 ппм)

0,8-2,2 (10H, мультиплет}, 3,62 (2Н, широкий синглет), 4,12 (1Н, мультиплет), 5,13 (1Н, дублет, J =

= 5HZ), 5,87 (1Н, дв. дублет, J =

4НЕ, 9HZ), 6,47 (IH, широкий синглет), 7,37 (1Н, синглет), 8,50 (1Н, синглет), 9,58 {1Н, дублет, J =

= 9HZ) 12,61 (1Н, широкий синглет).

24. 7-(2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-метоксикарбоннлметоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол) Я „ 3250, 3060, 1780, 1750, 1690, 1660 см .

Спектр ЯИР:д" (ТИСΠ— a6, ппм)

1,23 (ЗН, триплет, J = 7HZ), 3,61 (2Н, широкий синглет), 4,15 (2Н, квартет, J = 7HZ), 4,73 (2Н, синглет), 5,13 (1Н, дублет, J = 5HZ), 5„8? (1Н, дв. дублет, 3 5, 9HZ), 6,48 (1Н, широкий синглет), 7,43 (1Н, синглет), 8,50 (1Н, синглет), 9,62 (1Н, дублет, J = 9HZ), 12,58 (1Н, синглет).

25. 7-P?-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-(2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол) и „„ 3250, 1790, 1690, 1660, 1630, 1605, 1580, 1550 см ".

Спектр ЯИР: d" (DMCO — d6, ппм)

3,67 (2Н, широкий синглет), 4,78 (2Н, квартет, J = 8,5Н2), 5, 17 (iH, дублет, J = 5HZ), 5,92 (1Н, дв. дублет, J = 5 HZ), 6,53 (1Н, 1098523 1В трнплет, J = 4HZ)»52 (1Н, синглет), 8,57 (1Н, синглет), 9,83 (1Н, дублет, J BHZ) »67 (1Н, широкий синглет).

26. 7-(2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-карбометоксииминоацетамидо1-3-цефем-4-карбоновая кислота (синизомер).

ИК-спектр (ньюджол):1„,„„ 3270, jp 3 120 3070> 1760* 1720 1690 1660

1620 см

Спектр ЯИР: d" (ТИСΠ— d ппм)

3,60 (2Н, синглет), 4,63 (2Й, синглет), 5,11 (1Н, дублет, J = 5HZ), 5,88 (1Н, дв. дублет, J = 5HZ, 9Н), 6,48 (1Н, триплет, J = 4HZ), 7,44 (1H, синглет), 8,52 (1Н, синглет), 9,59 (1Н, дублет, J = 9HZ), 12,64 (1Н, широкий синглет).

20 27, 7 -t2-(2-Формамидотиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоацетамидо)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК-спектр (ньюджол): 3200-3300, 2s 2500-2600, 2120, 1770, 1710, 1690, 1670 см-1

Спектр .ЯИР: d" (DNCO — d6 ппм)

3,50 (1H, мультиплет), 3,65 (2Н, синг лет}, 3,82 (ЗН, синглет), 4,80 (2Н, дублет, J = 2HZ), 5,20 (1Н, дублет, J = 4HZ), 5 62 (1Н, дв. дублет, J =

= 4HZ, BН), 7,52 (1Н, синглет), 8,55 (1Н, синглет), 9,68 (1Н, дублет, .7 = BHZ), 12,65 (1Н, широкий синглет}, Пример 11. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолип}-2-метоксииминоацетамидо—

-3-цефем-4-карбоновую кислоту (синизомер) получают взаимодействием

7-(4-хлор-3-оксо-2-метоксииминобутирамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомера) с тиомочевиной согласно примеру 1. Т. пл. ) 290 С

ИК-спектр (ньюджол) й„д 3470, 4

Спектр ЯИР: о ппм (DMCO — Й6)

3,60 (2Н, широкий синглет), 3,84 (ЗН, синглет), 5, 12 (1Н, двойной дублет, J = 5HZ), 5,84 (1Н, двойной дублет, J = 5HZ, BHZ), 6,52 (1Н, широкий триплет), 6,76 (1Н, синглет), 7,26 (2Н, широкий синглет), 9,65 (1Н, дублет, J = BHZ).