2-метоксикарбонилбромметилен-5-п-толил-2,3-дигидрофуран-3- он, проявляющий антимикробную активность

2-метоксикарбонилбромметилен-5-п-толил-2,3-дигидрофуран-3- он, проявляющий антимикробную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

2-Метчэксикарбонипбромметилен-5п-толиЛ-2 ,3-дигидрофуран-З-он формулы У С С00СН : Вг проявляющий aнти вfкpoбнyю активность, Иэобре ение относится к новьы хи1ЧИЧ9СКЙМ .соединениям,, а именно к 2 . метоксикарбонипбромметилен-5-юг-толия 2,3-дигидрофуран-Зг-ону, проявляющему антимикробную активность Указанное свойство даёт возможность лредпсяатать использование этого соединения в медицине. Известны 5-арш1-4-бром-2,3-дигидрофуран-2 ,3-дионы, прюявляющие антимикробную активность. Недостатком этих соединений является их высокая ги11 оскопичность и склонность к гидролизу, приводящая к тому, что они легко разлагаются при хранении в результате соприкоснове ния с влагой воздуха. Это ограничива ет возможность использования зтих . соединений в качестве лекарственшлх препаратов, В медицине в качестве препарата проявляняцего антимикробную актив

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

6ВФ %

РЕСПУБЛИК аиИ аь

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Ф

CHbb

ГОСУДАРОТЦЕНКЫЙ КОМИТЕТ

fl0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

APH ГКНТ СССР

1, (21) 3522412/04 (22) 09. 11. 82 (46) 30.04.91. Бюл. М- 16 (7t) Пермский государственный фармацевтический. институт (72) В.С.Андрейчиков, В.О.Козьминых, В.С. .залесов, Л.П,Дровосекова и З.Н.Семенова (53) 847.722:. 03(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

И 882186, кл. C 07 0 307/58, 1980.

М,Д,Машковский..Лекарственные средства. М.ь "Медицина",: 1978, т. 29 с. 349. б

Йзобретение относится к новьи:хи -мическим .соединеийям,; а йменно к: 2, метоксккарбонилбромме тилен-5-rr-толил2,.3 дигидрофуран-3-ону, проявляющему

- антимикробную активность.. .указанное свойство дает возможность предполагать использование это.: го соединения в медицине.

Известны 5-арил-4-бром-2,3-дигид- .рофураи-2,3 -,ционы, проявляющие антимикробную активность, Недостатком этих соединений являетея нх. высокая гигроскопичность и .склонность к гидропизу, приводящая к гому, что они легко разлагаются при хранении s результате соприкоснове» ния с влагой воздуха. Это ограничивает возможность использования этих . соединений в качестве лекарствениых препаратов.

В медицине в качестве препарата, проявлякщего антимикробную активр))у С 07 В 307/58, А 61 К 31/34

2 (54) 2-МЕТОКСИКАРБОНИЛБРОММЕТИЩ ".Н-5П-ТОЛИЛ-г, 3-ДИГИДРОФУРАН-3-Он; НРОЯВ,ЛЯЮШИЙ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИБНОСТЬ (57) 2-Метоксикарбонилбромметилен»5-. п-топил-2,3- дигидрофуран-3-он формулы

:ф

О

Ю 9 С-ььььйь

®ю проявляющий антимикробную активность, ность, йспользуется .дйхлорид ртути (сулема) .

Целью настоящего изобретения является повышение устойчивости при хранении в ряду 5-замещенных 2,3-дигидрофуран"З-онов, проявляющйх антимикробную активность.

Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой фор- мулойе

Ф с-сьасн

5r

Соединение формулы I получают взаимодействием 5-п-топил-2, 3-дигидрофуран-2,3-диона с зквимолярным количеством .метоксикарбонилбромметипентрифенилфосфорана в среде хлоро-. форма при температуре 55-60 С в течение 1-2 мин.

1100866

Пример. 2-Метоксикарбонилбр омме тилен-5-п-толил-2, 3-дигидр офуран-3-он (1).

K раствору 0,94 r ((00,005 г/и) 5п-топил-2, З-дигидрофуран-2, 3-диона в

100 мл хлороформа при температуре

60 С добавляют при перемешнвании в течение 1 мин раствор 2,06 г (0,005 г/м) метоксикарбонилброммети- 10 лектрифенилфосфорана в 100 мл хлороформа. Полученную реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выдерживают в течение 1 ч, затем хлороформ испаряют и остаток перекри- f5 сталлнэовывают из этилового спирта, Получают .1,3 г (81,2X) кристаллического продукта с т.пл, 117-118 C.

Найдено, Ж: С 52,19с Н 3,51;

Вг 24,68 20

СИН4! ВХОД

Вычислено, Х: С 52,04; H 3,43с

jВг 25,73,.

Соединение Х представляет собой желто-оранкевое кристаллическое веще- 25 ство, растворимое в спирте:, хлороформе, ацетоне и не растворимое в воде и гексане.

Строение полученного соединения

:доказано данными элементного авали- 30

jэа, HK- и ПИР-спектроскопии, В ИК-спектре 2-метоксикарбоннлj бромметилен-5-п-толил-2, 3-дигндрофураи-3-она (1) присутствует. полоса поглощения при 1741 см. э обусловлен 35 иая валентными колебаниями карбонила сложно-эфирной группы, полоса при

1710 см, обусловленная валентными колебаниями карбонила фуран-3-оново.го цвжла и полоса при 3135 см, со- 40 ответствующая колебаниям СН-группы.

В спектр ПИР соединения I, снятом в растворь четыреххлористого углерода, присутствует синглет трех протонов метильвлй группы при 2 43 м,д., 45 синглет тр: протонов метоксикарбонильной группы при 3,88 м.д., синглет протона СН-группы при 6,08 м,д., а также ультиплет четырех протонов фенильного радикала с центром около 7,43 м.д.

Исследование биологической актив-., ности соединения I.

Для определения бактериостатической активности соединение I растворяли в зтнловом спирте 1:100 H разводили мясопептонным бульоном (ИПБ) до соотношения 1:500. Бактериостатическую активность изучали методом последовательного разведения полученного раствора в ИПБ по.отношению к эталонным штаммам золотистого стафипококка (грамполозпстельные бактерии) и кишечной палочки (грамотрицательные бактерии) . При этом использовали смыв суточной культуры, выращенной на мясопептонном агаре, стерильщям . физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходные разведе-: ния с концентрацией 500 мпн. микробных тел s 1 мп смыва по бактериальному стандарту. Полученную смЕсь разводили стерильньм ИПБ s 100 раз.

Это разведение бактериальной культуры с концентрацией 5 мян. микробных тел в 1 мп и было рабочим раствором.

Последнцй в количестве О, 1 мл вносили в 2 мп ИПБ, содержащего соответствующее разведение исследуемого вещества. Таким образом, бактери-, альная нагрузка на 1 мл жидкости составляла 250000 микробных тел. Результаты опьтгов учитывали после 18-20 ч выдержки контрольных и опытньас про" бирок в термостате при 36-37 С. "Fed гистрировали наличие роста бактериальных культур или отсутствие его эа счет бактериостатического действия препарата..За действующую дозу. принимали минимальную ингибирукцую концентрацию (MHK) препарата (в мкг/мп), которая задерживает рост.. бактериальньас культур.

Острую токсичность исследовали при внутрибрюшинном введении на белых яашах обоего пола массой 16-22 г по Першину Г.Н.

Результаты исследованнй представлены в таблице.

1100866 . 6

Результаты исследований соединения

I на антимикробную активность »«В» ° »«» «»» »»»»» Ю«»

Соеди ние олотис тый Кишечная та4вйококк палочка

Соединение I 62

Сулема . 1000

125 17 (12, 6-22 ° 9)

1000 3,32 г венно i 16 раз, и имеет в 5 раз меньшую токсичность.. Составитель

Редактор E. Гиринская техред:М.моргентал корректор M.самборская.

° М»: ° «»«» »»»»

Заказ 2144 .. Тираа 254.: Под ясное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва,: З-35, Раущская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óàãoðoä, ул. Гагарина, 10) В нима3 ьная ингибиуищая концентрация, кг/мл, эталонные штаммы

Таким образом, соединение Х про»

: являет антимикробную активность, превосходящую сулему в 8 и соответстОстрая токсичность

Jlnsb мг/кг