Способ получения аналогов простагландинов @

Способ получения аналогов простагландинов @

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНОВ F, общей формулы I: ОН I (CH2)3COlt (CHgV А Б OR, где R - алкил , гидроксиэтил, эпоксипропил, -OCHjCH CH2, CHjCFj или бицикл ооктил; п 1 - 5; Y - низший алкил, 3-хлорфенокси, 1-нафтилокси, 2,2-дифтор-3метил-З-бутен-1-илокси , -OCH.CgH -tt-Cl, , этокси, 3-трифторметилфеноксигруппа; А - гидроксильная группа или водород; В - водород или гидроксильная группа, причем если А - гидроксильная группа, то В водород или если А - водород, то В - гидроксильная группа, заключающийся в том, что лактон общей формулы 11: где п и Y имеют указанные значения; водород или группа .OZ; А водород или группа OZ, В причем если А - группа OZ, то В - водород или если А - водород, то В - группа OZ, где Z-защитная третбутилдиметилсилильная группа, 2,5-диоксигексильная группа, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная группа, 2-метокси-2-пропильная группа, 4-фенилбензоильная группа, бензилоксиметильная группа, -СН,ОСИ,СС1, 2 3 (,,, (СНз)2СОС2Нд, CHjСОС Н5-группа; СО восстанавливают в соответствующий лактол, который далее подвергают взаимодействию с илидом общей формулы III: ( CH(CH2)jCOX, где X имеет указанные значения, с последующим удалением защитных группZ кислым гидролизом в водно-органической среде с получением целевого продукта общей формулы I, где X - гидро

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

Ф1 1 г Yiq

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABT0PCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ к фу

Ыы-.. КА

СН 2 1йТ

ZO (СН2}3 СОХ

<Н24. где Х— и

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (89) 204595, ЧССР (21) 7770731/04 (22) 07 08 79 (31) Р V 1778-79 (32) 16.03.79 (33) ЧССР (46) ?3.07.84. Бюл. № 27 (72) Чапек Карел, Кубелка Владислав, Палечек Ярослав, Станек Ян, Стибор Иван, Веселы Иван, Дудек Вацлав, Гавел Зденек, Янда Мирослав, Дедек

Вацлав, Яры Иржи и Иостецки Иржи (ЧССР) (7 1) Химико-технологический институт (ЧССР) (53) 547 514.71.07(088.8) (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНОВ F общей формулы I:

OH !

OR, где R — алкил С -С, I / гидроксиэтил, эпоксипропил, 0СН СН-СН, СН CF или би циклооктил;

1 — 5у низший алкил, З-хлорфенокси, 1-нафтилокси, 2,2-дифтор-3метил-3-бутен-!-илокси, OCH2C6Hg+C1С Н о этокси, 3-трифторметилфеноксигруппа; гидроксильная группа или водород; водород или гидроксильная группа, причем если А — гид09) (И)

С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557 роксильная группа то В— водород или если А — водород, то  — гидроксильная группа, заключающийся в том, что лактон общей формулы 11: где и и Y имеют указанные значения;

A — водород или группа OZ;

 — водород или группа OZ, причем если А — группа OZ, 3 то  — водород или если

А — водород, то  — группа

OZ, где Z-защитная трет- ( бутилдиметилсилильная

Р \ группа, 2, 5-диоксигексильная группа, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная группа, 2-метокси-2-пропильная группа, 4-фенилбензоильная группа, бензилоксиметильная группа, -СН, ОСН, СС1Э, (СН, ), СОС, Н „(СН. ), СОСН,, СН, СОС Н5-группа; восстанавливают в соответствующий лактол, который далее подвергают взаимодействию с илидом общей формулы III: (С6Н ) P = СН(СН ) СОХ, где Х имеет указанные значения, с последующим удалением защитных групп.

Z кислым гидролизом в водно-органической среде с получением целевого продукта общей формулы I, где Х вЂ” гидро1104134

ОН (сн ) сох (сиг)л С

-С5Н11

ТО (a) О

20 2- Нц,ТО

30 (он,),ооон ксильная группа, а А, В, Y и и имеют указанные значения, который или выделяют или переводят в сложный эфир.

2. Слос.об по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что целевой продукт переводят в сложный эфир воздействием на соединение формулы I, где Х вЂ” оксигруппа, диазоалканом или оксирановым производным в алротоннбм растворителе.

3. Способ ло п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что целевой продукт

Изобретение касается способов получения аналогов простагландинов

F, общей формулы I:

1 где X = 0R, где R — алкил С1-С, гидроксиэтил, эпоксипролил, -0СН„CH=CH,, СН,CF или бициклооктил;

n = 1 — 5

Y, — низший алкнл, З-хлорфенокси, 1-нафтилокси, 2,2-дифтор-3метил-3-бутен-1-илокси, -ОСН, С Н4-М-С1, С6Н<о, этокси-, 3-трифторметилфеноксигрулла;

А — гидроксильная группа или во,— дород;

 — водород или гидроксильная группа, причем если А — гидроксил то  — водород или если А — водород, то  — гидроксил.

Большинство известных способов получения производных простадиено— вой кислоты, относящихся к ряду так называемых простагландинов, веществ, FhP = СН(СН,ОООН (Ь) + (С) переводят в серебряную соль соединения формулы I где Х вЂ” OH, а затем в сложный эфир обработкой, алкилирующим средством.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что восстановление лактона общей формулы II проводят с помощью диизобутилапюмогидрида или натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом при температуре от Одо 80 С.

2 известных своей физиологической ак- тивностью, особенно в ряду F, отличается на последних стадиях многоступенчатого синтеза следующей после5 довательностью химических реакций: восстановлением лактондиола (а) в лактолдиол (Ь) где Т вЂ” водород или ТГП (остаток тетрагидропирана); реакцией-лактолдиола (b) с илидом (с) с возникновением простагландина F, (Й) или в случае, если Т вЂ” ТГП, то с возникновением его

ТГП-производного:

1104134

Из указанного вытекает, что эти последние стадии синтеза простагландина проводят или с промежуточными 10 продуктами, в которых присутствующие гидроксильные группы на 11 и 15 атомах углерода защищены в форме производных тетрагидропирана, или же с промежуточными продуктами, в которых эти гидроксилы свободны.

Первый способ, где гидроксильные группы защищаются в форме производного тетрагидропирана (патенты

ФРГ Ф 2709804, N 2736110, Р 2437388, 20

Ф 2234709, Ф 2345695, патент

США У 3933892, патент Англии

Р 1438093), имеет недостаток, заключающийся в том, что в молекуле возникает следующий асимметричный центр 25 и получается смесь изомерных соединений. Вследствие этого, полученные продукты почти все сиропообразные, что затрудняет их выделение, очистку и характеризацию.

Второй способ (Ж.Хем.Соц.Перкин

1,1973, 2796), по которому не защищаются гидроксильнше группы на атомах углерода 11 и 15 перед дальнейшей синтетической обработкой, отличается повышенным расходом дорогих

35 реагентов, и, кроме того, требуемый продукт трудно выделяется, поскольку он загрязнен балластными веществами, возникшими при реакциях свобод40 ных гидроксильных групп и избыточных реагентов.

На этих известных методах основывается предлагаемый способ, причем

45 он устраняет недостатки известных способов.

Сущность способа производства аналогов простагландина Fg< указанной общей формулы заключается в том, 50 что на соединение общей формулы II:

cH3) f

А В и последующим освобождением гидроксильных групп на С-11 и С-15 простадиеновой кислоты в том случае, если

Т- ТП1:

2 9

1где п,У имеют указанные значения;

А — группа OZ или водород;

 — водород или группа OZ, при чем, если A — группа OZ, 5 то  — водород, или если

А — водород, то  — группа OZ, где 2 — защитная трет.бутилдиметилсилильная группа, 2,5-диоксигексиль-, ная группа, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная группа, 2-метокси-2-пропильная группа, 4-фенилбензоильная группа, бензилоксиметильная группа, -СН, ОСН, СС1,, (СН ) СОС, H5-, (СН ) СОСН

СН 3 СОС2 Н б rpyrma после восстановления лактоновой группировки в лактол, действуют илидом общей формулы (С6Н5)зP=CH(CH )зСОХ где Х имеет указанное значение, с последующим снятием защитных групп 2 . кислым гидролизом в водно-органической среде с получением целевого продукта общей формулы I где Х вЂ” гидроксильная группа, аА, В, Y и и имеют указанные значения, который или выделяют известными методами, или переводят в сложный эфир.

Целевой продукт переводят в сложный эфир предпочтительно воздействием на соединение формулы I, где Х вЂ” оксигруппы, диазоалканом или оксирановым производным в aïðoòoííoì растворителе или переводом продукта реакции в серебряную соль, которую обрабатывают соответствующим алкилирующим реагентом. и

При производстве аналога простагландина F,< предлагаемым способом лактондиольные группировки (а) переводятся в лактолдиольные (Ь) предпочтительно при (О) — (— 80) С комплексным гидридом, предпочтительно диизо- бутилалюмогидридом или натрий-бис(2-метоксиэтокси)-алюмогидридом. ,.Илид(с) общей формулы PhP=CH(CH, ) COX получают из соответствующей фосфониевой соли в среде безводного диметилсульфоксида действием сильных оснований, предпочтительно гидридом натрия или алкиллития. Фосфониевую соль для Х, отличающегося от ОН, предпочтительно получать при реакций сложных эфиров 5-галогенпентановой кислоты с триарилфосфином, причем эфир 5-галогенпентановой кислоты приготавливают реакцией соответствующего галогенида кислоты со спиртом.

1104134 (cH>)> соХ

СН )„I 24Т

О ! Б2 Р.

0Х

CPH-0Н-0Н-0Ia

СН -0з.ВСО-0NPH-0Н-0ННIc

Н-0DFM-0

Н-0CPH-0HFT-0Н-0CPH-0EPP-0Н-0PHBCPH-0CPH-0IIa

Н-0IIb

Поскольку по предлагаемому способу при защите гидроксильных групп на 11 и 15 атомах углерода используют такие соединения, которые не вноЪ сят в молекулу следующий асимметрический центр, то в большинстве случаев получают кристаллические продукты. Это позволяет более легко осуществить выделение или характери)эацию продукта, который получают с количественным выходом.

Следующим существенным преимуществом защиты гидроксильной группы предлагаемым способом является лег-со осуществимое устранение этих групп иэ молекулы. Например, гидролиз 4метокси-4-тетрагидропиранильной защитной группы протекает в 5-10 раз быстрее, чем гидролиэ применяемой

5 до сих пор 2-тетрагидрапиранильной группы. Кроме-.того, более мягкие условия, особенно более низкая температура и меньшее количество кислоты при реакции, снижают количество побочных продуктов и тем самым устраняют часто трудное выделение требуемого вещества.

Значения радикалов и символов указанных формул I-IV приведены в табли15 це.

1104134

CPH-0н-оIIc

CPH-0(но,н) гнв

Сгн-ОIIe игн-омтг-оIIg

NPH-Ои-оП1 имог-оП3 н-оОРМ-О

М0РIIk

МОР-0

ВРИ-О

МЕМсгн-Омем-оMTPNPH-0мтг-оМОРнMOP-ОнMOPОРМ-О

МОР-ОИЕМCPH-ОIVa мем-осн -оз

NPH-Омтг-оIVc

MOPвсо-онIVo

MOP-ОнMOP-ОМОРВРИ-О н-оIVe

Л р и и е ч а н и е. CPH-3-хлорфенил; MOP — 2-метокси-2-пропил;

MEM — 2,5-диоксагексил; DFM — 2,2-дифтор-З-метил3-бутен-1-ил; РН — 4-Фенилбензоил; ТНà — 2-тетрагидрофурил; BCO. — 2-(2,2,2-бициклооктил);

NPH — 1-нафтил; HET — 2-гидроксиэтил;

ИТР— 4-метокситетрагидропиран-4-ил; — 2,3-эпоксипропил; с п

I IIa 1

I I Ic 1

IIM 5

IIIe 1

Пример .1. К раствору 325 мг лактона формулы IId в 25 мл свежеперегнанного толуола после охлаждения до -78 С добавляют в течение 5-10 мин

1,Об мл диизобутилалюмогидрида в толуоле (1,5 н. раствор). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при той же температуре и разлагают добавлением 2,15 мл метанола, после чего перемешивают

20 мин при комнатной температуре.

После добавления 18 мл насыщенного раствора поваренной соли и 18 мл воды водный слой экстрагируют Зх40 мп этилацетата, объединенные экстракты промывают 8 мп насыщенного раствора поваренной соли и высушивают безводным сульфатом магния. После отгонки растворителей маслянистый продукт сушат в вакууме (60 Па) при комнат55 ной температуре. Получают 326 мг лактола IIIa.

К раствору 3,25 r бромила трифенилфосфонийпентановой кислоты в

9,»О

15 мл диметилсульфоксида при перемешивании и комнатной температуре добавляют 5,9 мл лиметилсульфоксида натрия (2,32 и. раствор) в течение

5-10 мин. После добавления половины объема реакционная смесь окрашивается в темно-оранжевый цвет возникающим илидом. В течение следующих

5 MHH добавляют 1,26 г лактола фор мулы IIIa, растворенного в смеси

30 мл безводного диметилсульфоксида и 3 мл бензола. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего добавляют по каплям 32 мл дистиллированной воды при внешнем охлаждении. Реакционную смесь экстрагируют

Зх30 мл этилацетата и рН водного слоя доводят до 3-4 добавлением

1,73 н. щавелевой кислоты. После 20 повторной экстракции смесью гексана и эфира в соотношении 1:1 (в общем

160 мл) соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат сульфатом магния и отго- 25 няют растворители в вакууме. После высушивания получают 0,67 г вязкой маслянистой кислоты формулы IVa.

Раствор 0,6 г сиропа формулы IVa

5 мл безводного метиленхлорида смеши- 30 вают с безводным порошкообразным бромистым цинком (2 25 F) и интен9 о сивно перемешивают при 25 С в течение 12 ч. После добавления 10 мл воды смесь в вакууме выпаривают до кон35 систенции пасты, которую экстрагируют Зх30 мл этанола. Соединенные экстракты выпаривают досуха. Из маслянистого остатка (480 мг) после хроматографирования на колонке с силн- 40 кагелем смесью бензола, метанола и уксусной кислоты в соотношении 32: l:1 получают в общем 360 мг (85%) практически чистого продукта формулы Ia.

Исходный лактон формулы IId получают следующим образом. Раствор 4,18 г лактона формулы IIa в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 13 мл метилацетата а в атмосфере аргона охлаждают до -79 С

При перемешивании добавляют раствор

3, 12 г трис(2-бутил)литийборгидрида с такой скоростью, чтобы температура не превысила -76 С. После добавлеО ния всего количества гидрида смесь перемешивают в течение 75 мин при указанной температуре. Избыток гидрида разлагают добавлением 25 мл 40Х-ного водного раствора уксусной кислоты.

4134 t0

K реакционной смеси добавляЮт 280 мл дихлорметана и 140 мл воды. Органический слой отделяют и выпаривают досуха в вакууме и три раза с добавлением 150 мл метанола. Сырой продукт формулы IIe (3.,99 г) растворяют в

90 мл дихлорметана и 200 мл сухого метанола. К раствору при перемешива-нии .при комнатной температуре добавляют постепенно в течение 2 ч 3 б г

9 углекислого калия. Смесь перемешивают еще 1,5 ч, затем добавляют

27 мл 2 н. соляной кислоты, 65 мл воды и 90 мл дихлорметана. После встряхивания водный и органический слои разделяют. Органический слой после высушивания безводным сульфатом магния выпаривают досуха. Водный слой нейтрализуют твердым кислым углекислым натрием и выпаривают досуха. Сухой остаток 2 раза экстрагируют 25 мл хлороформа, а после испарения растворителя сиропообразный остаток соединяют с остатком, полученным при обработке органического слоя. При фильтрации сырого продукта через слой силикагеля получают 1,78 r кристаллической смеси эпимерных диолов формулы IIb u IIc с т.пл. 109о

113 С. Смесь разделяют с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (колонка

50х0,6 см, заполненная Лихросорб.

Si-5, подвижная фаза — метиленхлорид 857, ацетонитрил 14,9Х, вода

0,17., скорость 120 мл/ч, фотометрическая детекция (254 нм), дозировка

100 мг смеси спиртов).

Менее полярный эпимер формулы IIc кристаллизуют из этилацетата

О

У т.пл. 113-115 С. ИК-спектр показывает характеристические полосы поглощения при частотах (СНС1,): 3610, 3020, 2950, 1771,1598, 1583, 1480, 1285, 1037, 975; (KBr): 2935, 1742, 1598, 1583, 1488, 1380, 1310; 1250, 1081, 1031, 980, 918.

В масс-спектре присутствуют следующие структурно-характеристические ионы: и/е 338 (молекулярный ион), 197 (30), 1 93 (40), 1 79(70), l 42 (100) °

Более полярный эпимер формулы IIb кристаллизуют из смеси ацетона, эфира и петролейного эфира, т.пл. 125-127 С

ИК-спектр показывает характеристические полосы поглощения при следующих частотах (СНС1,): 3600, 3015, 2935, 1771, 1598, t583, 1480, 1285, 4134 12

11 1! 0

1037, 975; (KBr): 2920, 1719, 1597, 1576, 1485, 1375, 1251, 1225, 1071, 1030, 980, 909. В масс-спектре присутствуют следующие структурно-характеристические ионы: м/е 338 (молекул pHblH ион), 197(30), 193(40), 179(70), 142(100).

В 10 мл .сухого дихлорметана растворяют 338 мг более полярного диола формулы IIb, раствор защищают атмос- !О ферой азота, добавляют 374 мг хлорметил(2-метоксиэтил)эфира и 387 мг этилдииэопропиламина, в 2 мл дихлор" метана и смесь перемешивают при

20-25 С в течение 4 ч. После этого 15 о реакционную смесь разбавляют 10 мл воды, органический слой отделяют и после промывки 5 мл насыщенного раствора поваренной соли высушивают сульфатом магния, а растворители отгоня- 20 ют в вакууме. Получают 510 мг продукта, хроматографически однородного (R<=0,4, силикагель CFg>4, 27 метанола в хлороформе), его структура

Ф установленная Н ЯИР и ИС, находится 25 в соответствии с полученной и отвечает формуле 1И .

П р .и м е р 2.Лактон формулы IIf восстанавливают диизобутилалюмогидридом по методу, указанному в примере 1. gp

Полученный таким образом лактол формулы IIIb (1,1 r) после растворения в 25,мл безводного диметилсульфоксида добавляют к илиду, приготов- ленному обычным методом из 3,25 r бромида трифенилфосфинпентановой кисло- З5 ты в 15 мл диметилсульфоксида (пример 1). После 3 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывают обычным способом (пример 1). После 4О тщательного высушивания в глубоком вакууме получают 0,76 г маслянистой кислоты формулы IVb.

Смесь 1,3 г производного формулы

IVb и 10 смеси уксусная кислота- 45 вода-тетрагидрофуран (3:1:1) перемео шивают в течение часа при 25 С.

При пониженном давлении испаряют растворители и продукт очищается хроматографически на силикагеле. По- 5О лучают 0,77 г вещества формулы Ia.

Исходное тетрагидрофурилпроизводное ТИ получают следующим образом.

К раствору 1,О г диола IIb в 10 мл тетрахлорметана добавляется 1,86 r тетрагидрофурилдифенилацетата и

О, 1 г пара-толуолсульфоновой кислоть|

Полученная смесь перемешивается при

40 С в течение 15 ч. После добавления 20 мл воды смесь встряхивается три раза с 20 мл гептана. Соединенные гептановые растворы выпариваются досуха. Следы влажности устраняются выпариванием с 10 мл бенэола.

Получают 1,62 г тетрагидрофурилпроизводного формулы IIf в виде масла, структура которого находится в соответствии с интерпретацией спекФров.

В ИК-спектре полоса при 1775 см" соответствует лактоновой группировке, а полоса при 963 см — внеплоскостным диформационным колебаниям

СН в транс-оле<Ьине, протоновые ЯИРсигналы при 6 5, 72 (2Н, транс-олефин), 7,13 (1Н) и 6,85 (ЗН) ароматическое ядро.

IT р и м е р 3. Лактон IIg восстанавливают диизобутилалюмогидридом по методу, описанному в примере 1.

Раствор полученного лактона IIIc (2,52 г) в 62 мл безводного диметилсульфоксида и 7,1 мл бензола добавляют к раствору илида, приготовленного способом, аналогичным примеру 1

1 из 6,5 r метил 5-трифенилфосфонийпентаноат бромида в 31 мл диметил.сульфоксида и 11,9 мл диметилсульфоксиднатрия (2,32 н. раствор). Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и после этого добавляют по каплям 61,8 мл дистиллированной воды при внешнем охлаждении. Реакционную смесь экстрагируют три раза по 60 мл этилацетатом и рН водного слоя доводят до 3-4 за счет добавления 1,73 н. щавелевой кислоты.

После. повторной экстракции смесью гексан — эфир (1:1), всего 320 мл, соединенные экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния, а растворители отгоняют на ротационном вакуумном испарителе. После досушивания в глубоком вакууме получают 1,15 г вещества формулы IVc, его структура находится в соответствии с интерпре,тацией спектров. В ИК-спектре полосы

3450-3550 см свидетельствуют о присутствии гидроксильной группы, 1736 см — валентные колебания CO в сложном эфире, протоновый

ЯИР-спектр показывают сигналы при

8 5,48 (2Н, цис-олефин), 5,78 (2Н, транс-олефин), 8,3-8,5 (1Н), 7,77,9 (1Í),7,2-7,5 (4Н),6,85-7,09(1Н), что соответствует ароматическим протонам.

К раствору 1,1 г бис(4-метокси тетрагидропиран-4-ил) производного

1104134

13 формулы IVc в 30 мл ацетона добавляют 3 мл О, 1 НС1 и течение реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (система хлороформметанол 100:2). После исчезновения исходного вещества реакционную смесь нейтрализуют твердым кислым углекислым натрием и выпаривают досуха. Сухой остаток размешивают в смеси хлороформа и метанола и отфильтровывают через слой силикагеля для удаления неорганических солей. Получают сиропообразный эфир формулы Ib с величиной R@= 0,35 (хлороформ:метанол

100:5), структура которого подтверж- 15 дена с помощью МС, для С21Н Об молекулярный ион при 454,2552. Вычислено, 7.: 454,2556. Далее обнаружены виды ионов при ш/Е 436, 327, 309, 297, 157. 20

Исходный лактон формулы ХХф получают растворением 700 мг соответствующего диола формулы IIh в 20 мл .дихлорметана со следами П -толуолсульфокиспоты в колбе, закрытой 25 медицинской пробкой. После охлаждео ния до О С в течение 5 мин при перемешивании добавляют из шприца 500 мл

5,6-дигидро-4-метокси-2Н-пирана.

Спустя 45 мин к реакционной смеси gp добавляют 10 мл 1Х-ного раствора кислого углекислого натрия и 10 мл метиленхлорида. Органический слой отделяют, высушивают сульфатом магния, а после фильтрации и отгонки дихлорметана получают 0,75 г слегка кристаллизующего сиропа, который без дальнейшей очистки используется для восстановления. В ИК-спектре не присутствуют полосы, отвечающие ОН-груп- 1 пам, Присутствует полоса при 1778 см, соответствующая g -лактоновой группировке.

Пример 4. Лактон формулы

IIi восстанавливают диизобутилалюмо- гидридом по способу, описанному в примере 1. Продукт формулы IIId растворяют в 10 мл безводного диметилсульфоксида и в 1 мл бензола и добавляют при перемешивании при комнатной 50 температуре к раствору илида, полученного обычным методом (пример 1) из 1,4 г 2-(2,2,2-бициклооктил)-5трифенилфосфонийпентаноат бромида в 6 мл диметилсульфоксида. После стандартной обработки из реакционной смеси получают 0,23 г маслянистого эфира формулы IVd.

Защитные группы удаляют методом примера 3 и получают таким образом практически чистый сиропообразный эфир формулы Ic, структура которого подтверждена с помощью спектров.

В протоновом ЯМР-спектре присутствуют сигналы при о 5,39 (2Н, цисолефин), 5,71 (2Н, транс-олефин).

В ИК-спектре полосы 3440-3458, 3600 и 1105 см отвечают присутствию гидроксильных. групп, 1740 см

-1 отвечает валентному колебанию карбинильной группы в эфире. В.массспектре высокого разрешения для

С2 Н О найден молекулярный ион при

462,3329. Вычислено, 7: 462,3333.

Исходное производное формулы IIi получают из раствора 1,5 r диола исходной формулы IIj в 160 мл дихлорметана, к которому добавляют при перемешивании 0,05 мл хлорокиси фосфора и по каплям добавляют 960 мг изопропенилметилового эфира при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Спустя 30 мин к реакционной смеси добавляют 4 мл насыщенного раствора углекислого натрия. Органический слой отделяют и промывают

2х1 0 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После . высушивания дихлорметанового раствора сульфатом магния отгоняют растворители и сиропообраз-. ный продукт высушивают при 20 С и

О, 1 кПа. Получают 2, 1 r продукта формулы IIi. В ИК-спектре нет полос, отвечающих присутствию ОН-групп, а найдена интенсивная полоса при

1775 см ", подтверждающая присутствие g -лактона.

Пример 5. Раствор лактона формулы IIk (645 мг и 10 мл толуола) охлаждают до -60 С и потом добавля-,, 0 ют 3 мл диизобутилалюмогидрида в толуоле (приблизительно 1,5 н. раствор), После стандартной обработки (пример 1) получают 642 мг лактона формулы IIIe вязкой маслянистой консистенции. ЯМР, масс- и ИК-спектры находятся в соответствии с предложенной структурой.

К 820 мг бромида трифенилфосфонийпентановой кислоты, растворенной в

4 мл диметилсульфоксида (в атмосфере азота), добавляют при перемешивании

2,1 ил диметилсульфоксида натрия (1,75 н.раствор). К приготовленному таким образом илиду добавляют 261 мг

1104134 16 лактона формулы IIIe, растворенного в 7 мл диметилсульфоксида и 1 мл бензола. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при ком-. натной температуре и обрабатывают стандартным способом. Получают 210 мг маслянистой кислоты формулы IVe структура которой подтверждается с помощью спектральных методов. В F

ЯМР-спектре присутствует сигнал при 10

5107,39 (2F, CF ), в протоновом

HMP-спектре — сигналы при о 5,69 (2Н, транс-олефин), 5,23 (2Н, Н-21), в ИК-спектре — полосы 3390 — 3450 см"" подтверждают присутствие гидроксиль-. 15 ной группы, в масс-спектре найдены виды ионов m/Z (отн.инт. X): 85(100), 41(17), 43(16), 29(12)9 121(10)Ф

67(9), 86(8), 27(6), 39(5), 84(5).

В 13,2 мл разбавленной уксусной 20 кислоты (2: 1) растворяют 210 мг указанной кислоты формулы IVe и реакционную смесь нагревают в течение о

2 ч при 35-40 С. После испарения уксусной кислоты и воды в вакуум- 25 ном ротационном испарителе (температура около 40 С, 2660 Па) из остат0 ка после стандартной хроматографии получают 87 мг кислоты формулы Id предложенная структура находится в gg соответствии со спектрами.

Протоновый ЯИР-спектр показывает сигналы при 3 1,05-2,83 (18Н, S, 2m Н-22, Н-12, Н-10 Н-8, Н-7, Н-3, Н-4), 5,08-5,83 (6Н m, Н-21, цис- и транс-олефин), в F ЯИР-спектре сигнал при 3 107,58 (2Г, CF,, триплет I =13). В ИК-спектре понт

-1 лосы 3360-3450, 3585, 1100 см отвечают присутствию гидроксильйой груп 4О

-1 пы, 1710 см — соответствует валентному колебанию СО в карбоксильной функции.

К раствору 432,5.мг лактона формулы IIe в 30 мл дихлорметана добав„45 ляют 5 мг безводной IT-толуолсульфокислоты и после внешнего охлаждения льдом и водой добавляют по каплям

324 мг метилизопропенилэфира. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 150 мг твердого кис- лого углекислого натрия и реакционную смесь обрабатывают согласно примеру 4. Получают 645 мг однород ного маслянистого лактона формулы .

IIk спектры которого находятся в соответствии с предложенной структурой. В ИК-спектре нет полос, характеризующих присутствие ОН-групп.

Пример 6. В стеклянной ампуле суспендируют 425 мг кислоты формулы Ia в 10 мл высушенного эфира, к смеси добавляют 5 мг сублими-! рованного треххлористого железа, о реакционную смесь охлаждают до 0 С и шприцем добавляют раствор 50 мг этиленоксида в 2 мл высушенного эфира. Ампулу запаивают и оставляют при лабораторной температуре в течение двух дней. Потом содержимое ампулы выливают в 5 мл воды, эфир испаряют в вакууме, к раствору добавляют

0,5 г карбонатного катионита, смесь перемешивают в течение часа, фильтруют, а фильтрат испаряют в вакууме.

Оставшийся маслянистый продукт очищают с помощью колоночной хроматогра фии на силикагеле (хлороформ — метанол) и получают так 390 мг .(83X) практически чистого сиропообразного эфира формулы Ie. В протоновом ЯМРспектре присутствуют сигналы при

3,61 и 4,25 (4Н, -СН СН, — в эфире), 5,52 и 5,83 (4Н, цис- и транс-олефин), 7,10 (1Н) и 6,85 (ЗН)-протоны в ароматическом ядре, в ИК-спектре полосы при 1728 см отвечают присутствию эфирной функции: 3350-3482, 3610, 1050 и 1108 см отвечают валентным и деформационным колебаниям гидроксильных групп. В масс-спектре найдены виды ионов при m/Z: 450, 341, 324, 310, 127, l41 и молекулярный ион при 468, 1198 (рассчитано для С Н ggС102 — 468, 1200) .

Пример 7. К раствору кислоты формулы Ia в 3 мл 50Х.-ного водного этанола добавляют раствор 180 мг азотнокислого серебра в 2 мл воды, серебряную соль отфильтровывают, промывают водой и этанолом. После высушивания в вакууме серебряную соль суспендируют в смеси 10 мл сухого эфира и 5 мл абсолютного этанола, к смеси добавляют 150 мл эпихлоргидрина. Смесь кипятят под обратным холодильником в течение 50 ч с целью устранения влажности из воздуха. После охлаждения серебряные соли отфильтровывают, промывают этанолом, а фильтрат испаряют в вакууме. Из оставшегося масла хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол) получают 405 мг (84X) сиропообразного эфира формулоты согласно примеру 7 ° Сырой продукт (29,2 r) растворяют в 75 мл ацетонитрила и способом согласно примеру 7 оставляют реагировать с

26,4 г трифенилфосфина в 130 мл ацетонитрила. Выделяют 44 r (79 ) фосфониевой соли. В ИК-спектре имеются полосы при 2890-2985, 14601380 см 1, отвечающие валентным и деформационным колебаниям СН в метильных и метиленовых группах, в протоновом спектре сигнал при 8 7,567,95 (15Н, ароматические протоны).

Пример 11. К смеси 13 r, 1,2,0-изойропилиденглицерина и

30 мл безводного пиридина при -78 С

0 добавляют по каплям 22 г хлорида

5-бромвалериановой кислоты. Смесь оставляют на 6 ч при -17 С и на 12 ч о при комнатной температуре, после чего ее разлагают водой. Продукт встряхивают с хлороформом (Зх100 мл) соединенные хлороформовые экстрак1ты экстрагируют водой, разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором кислого углекислого натрия, водой и сушат безводным сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания растворителей получают 30 r сырого 1-0(5 -бромвалероил)-2,3,0/ изопропилиденглицерола, который переводят в фосфониевую соль реакцией с трифенилфосфином в 200 мл ацетонитрила методом согласно примеру 8.

Получают 51 r (85%) кристаллической фосфониевой соли.

Пример 12. Диметил-I -3-(2,2дифтор-3-метил-3-бутенокси)-2-оксопропил) -фосфонат.

К раствору сложного диметилэфира метилфосфорной кислоты (4,96 r) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) при интенсивном перемешивании и температуре (-75) — (-80) С по каплям,, о добавляют 35 9 мл н -бутиллития в гексане (концентрация 1,13 моль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала

-66 С. По истечении 15 мин к этой смеси добавляют 4,1I6 r этилового эфира (2,2-дифтор-3-метил-3-бутенокси)уксусной кислоты, растворенного в 15 мл тетрагидрофурана, причем температура смеси поддерживалась до о значения -70 С еще в течение 2 ч, а после нагревания смеси до 0 С смесь

О окислялась 3, 1 мл ледяной уксусной кислоты. После растворения неоргани ческих солей в воде (приблизительно

17 1104134 18 лы If. В ИК-спектре найдены полосы

1742 см ", подтверждающие присутствие эфирной группы; 3380 — 3450, 3605 и 1104 см отвечают валентным и деформационным колебаниям гйдроS ксильной группы. Протоновый ЯМРспектр содержит сигналы при S 5,48 и 5,79 (4Н, отвечает цис- и трансолефину), 7, 10 (1Н) и 6,82 (ЗН), которые отвечают ароматическим протонам.

Пример 8. К смеси 26 г

1,2,5,6-ди-О-изопропилиден-к-D-глюкофуранозы и 50 мл сухого пиридина при -78 С добавляют по каплям 22 r о

|хлорида 5-бромвалериановой кислоты.

Смесь оставляют при -17 С на б ч, при комнатной температуре на 12 ч, после чего ее разлагают водой. Выделившиеся кристаллы 3-О-(5 -бром20 валероил) — 1,2,5,6-ди-О-изопропилиденЖ-D)-глюкофуранозы отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме.

Сырой продукт (4 1 г) растворяют

24,7 r трифенилфосфина в 125 мл суxoro ацетонитрнла. Реакционную смесь кипятят 10 ч без доступа влаги ° После выпаривания растворителей получают стеклообразную.массу, которая при стоянии закристаллизовывается.

При обработке смеси хлороформэтанолэфиром получают 46 г (70 ) твердой фосфониеяой соли. Структура вещества находится в соответствии С интерпретацией спектров.

Пример 9. Смесь 15 г 2-адамантанола, 40 мл сухого пиридина обрабатывают 22 г хлорида 5 бромвалериановой кислоты согласно примеру 8.

Сырой продукт (30 г) переводят тем же способом (в отношении количества

40 химикатов и метода), что и в приме— ре 8, в 45,5 r соответствующей фосфониевой соли (82 ). В ИК-спектре имеются полосы 2890-2990, 1400 и

1380 см-1, соответствующие валент45 ным и деформационным колебаниям

СН в СНд, — и СН, -группах, далее полоса при 1738 см отвечает валентному колебанию СО в эфире. В протоновом

ЯИР-спектре сигналы при 0 1,55 . 1,98 отвечают алифатическим протонам, 2,65 (2Н, t, СН,), 3,5-4,0 (2Н, СН,) и 7,65-7,90 (15 Н, ароматические протоны).

Пример 10. Смесь 13,5 г

2-(2,2,2)-бициклооктанола и 40 мл безводного пиридина обрабатывают

22 г хлорида 5-бромвалериановой кис

1104

19

20 мл) и выпаривания растворителей водная фаза экстрагировалась 3 раза

20 мл эфира, соединенные органические фазы промывались .10 мл кислого углекислого натрия и высушивались 5 сульфатом магния. После отгонки раст" ворителей .путем дистилляции получают

3,5 r маслянистого продукта с т. кип. 119-124 С при давлении

53 Па. С4ОН Л F2POg (286,2) . 10

Вычислено, 7: С 41,97; Н 5,99;

P 10,82.

Получено, Х: С 42,19; Н 5,48;

P 10,50.

ИК-спектр показывает полосу при

1728 см"1, отвечающую валентному колебанию карбонильной группы в эфире, масс-спектр — характеристические виды ионов при m/Z (отн.инт.X).

152(100), 41(73), 93(70). 109(64), 96(55), 100(42),40(42),124(36),65(27), М. 286(0, 15). 1 Е-ЯМР-сигналы при о107,64 (t, 3Ig =13; 2F в CF,-группе), протоновый ЯМР-спектр также находится в соответствии с предложенной структурой.

Пример 13. Этил-(2,2-дифтор-З-метил-З-бутенокси)ацетат.

Алкоголят натрия, приготовленный из 21 r 2,2-дифтор-3-метил-3-бутенола и 5, 15 г (807-ного) гидрида натрия в 100 мл безводного диметоксиэтана, добавляют к раствору этилбромацетата (28,4 г) в 20 мл того же растворителя с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 40 С. После трехчасового перемешивания реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После этого выделившиеся соли растворяют в 35 мл дистиллиро40 ванной воды, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют

4 раза по 50 мл эфиром. Соединенные органические фазы высушивают сульфатом магния и обычным способом изоля45 ции путем дистилляции остатка при

2,27 к Па . Получают 14,0 г продукта с т. кип. 102-104 С. С,Н Р, О, (208,2) .

Вычислено, 7: С 51,92; Н 6,78;

F 18,25.

Получено, 7.: С 50,2; Н 6,76;

F 18,55. В масс-спектре найдены виды ионов: m/Z (отн.инт. 7): 59(100), 21(72), 41(59), 61(52), 31(41), 39(38), 27(34), 89(31), 106(31), 118(24). В ИК-спектре полоса при

1755 см отвечает присутствию СО-груп134 20 пы в эфире. Н- и < F-ЯМР-спектры также находятся в соответствии с предложенной структурой.

Пример 14. К суспензии гидрида натрия (О, 115 г, 69,4Ж-ный в парафиновом масле) в 5 мл диметоксиэтака в атмосфере азота добавляют

1,159 r фосфоната из примера 12 в

20 мп того же растворителя с такой скоростью, чтобы температура ие о

:превышала -5 С. Полученный раствор илида после перемешивания в течение часа охлаждают до (-15) — (-20) С

-и добавляют эквивалентное количество (3,3ак, 4Р, 5Ì,6, баЖ)-5-1,1 -бифенил4-карбонилокси-4-формилгексагндро2Н-циклапента(Ь)-фуран-2- она. После .20-минутного перемешивания при этой температуре реакционную смесь .перемешивают еще 2 ч при комнатной темг пературе и, наконец, ее разлагают

10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и воды (10 мл). После выпаривания растворителя на ротационном вакуумном испарителе водную фазу экстрагируют 4 раза по 10 мл этилацетата. После обычной обработки экстракта получают 1,164 r енона общей формулы II, где Y=OCH CF C(CH )=СН ;

А+ В =О» Z CeH5C6H4C0 и п=1, с т. пл. 75-76 С. В масс-спектре имеют- ся виды ионов m/z (отн. инт. X):

198(100), 181(98), 1?7(95), 152(95), 153(83), 182(71), 41(60), 149(57), 57{54), 121(46), молекулярный ион

m/z 510(5,7). В ИК-спектре найдены . характеристические полосы 1775 см (It -ëàêòoHîâàÿ группировка), 1717 см валентное колебание СО в эфире и

1705 см — валентное колебание СО

1 в кетогруппе. В Г ЯМР-спектре — сиг39 налы при 107,51 (2F, CF ) . Протоновый ЯМР-спектр также находится в соответствии с предложенной структурой — сигналы при 3 1,68 (S, ЗН, Н-22), 1,99-3,10 (ш,бН, Н-7, Н-З, Н-10, Н-12), 3,80 (с, 1,„=13, 2Н, Н =18), 6, 87 (2Н, транс -олефин)

7,35-8,15 (9Н, ароматические протоны)

Пример 15. К раствору енона из примера 14 (510 мг, 1.миллимоль) в безводном тетрагидрофуране (20мл) под аргоном при (-77) — (-74) С доо бавляют раствор трис-втор. бутилборгидрида лития (2 мл 1 М толуольного раствора, т.е. 2 миллимоль), и реакционная смесь перемешивается при этой температуре в течение 45 мин., После удаления охладительной ванны

1104

21 и нагревания реакционной смеси до температур 0-5. С добавляют 30 мл о, 307-уксусной кислоты, потом разбав- ляют водой (20 мл) и добавляют 30 мл дихлорметана. После отделения органического слоя водную фазу экстрагируют тем же растворителем 2 раза по 15 мл, соединенные дихлорметановые растворы промывают водой (10 мл), насыщенным раствором кислого угле- ið кислого натрия и высушивают сульфатом магния, а растворители выпаривают в вакууме на ротационном испарителе. Сырой маслянистый продукт выпаривают 2 раза с 10 мл метанола и остаток (547,9 мг) хроматографируют на колонке силикагеля (20 г силикагеля, элюент — хлороформ). Получают 451,5 мг (887) хроматографически чистого лактола формулы II (и его 2р эпнмера в отношении 45:55), где

ОСН (.F С(СН )-СН, А ОН,  — Н, 7=Сь Н5С6Н СО; n=i), структура которо го подтверждена с помощью спектральных методов: F HMP-спектр при . !92S р 106,84 (2Г, CF„, t, TgÄ =13), протоновый HNP при о 1,84 (3Н, S, Н-22), 3,25-3,94 (4Н, ш-t, Н-16, Н-18, 1„ =-13), 5,53-5,79 (2Н, транс-олефин)

7,17-8,15 (9H, ароматические протоны) >р

В ИК-спектре полосы при 3580 см отвечают ОН-группе 1770 см Г -лактон) и 1713 см" карбонила в эфирнрй группе. Масс-спектр m/z (отн.инт.7)

151(100), 110(58), 166(43),, 42(43), 44(37), 124(35), 125(31), 77(21), 39(2), молекулярный ион m/z 512(07).

Пример 16. К раствору днастереоизомерных спиртов формулы II (7 ОСН CF С(СН ) CH; Z=C6H )C6H4CO!

n=1; А ОН; В=Н из примера 5) в дихлорэтане (770 мг, 1,5 миллимоль в

20 мл дихлорметана) и абсолютного метанола (41 мл) добавляют растертый прокаленный карбонат калия (544 мг, 3,94 мпллимоль), и смесь перемеши-! вают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем окисляют конц, соляной кислотой (0,7 мл) и рН реак— цион