@ -трихлорацетоксифталимид в качестве реагента для получения @ -оксифталимидных эфиров @ -защищенных аминокислот

@ -трихлорацетоксифталимид в качестве реагента для получения @ -оксифталимидных эфиров @ -защищенных аминокислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

N-Трихлорацетоксифталимид форму ЛЫ о н l1 С1зС-С он f 8 н в качестве реагента для получения (/) N-оксифталимвдных эфиров N- защищенных аминокислот.

СООЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕ СИИ Х

РЕСПУБЛИК ав (и) з(Я) С 07 9 209 4

l3, БИБДИОЩ, А

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (54) N-ТРИХЛОРАЦЕТОКСИФТАЛИМИД В КАЧЕСТВЕ РЕАГЕНТА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ N-ОКСИ.ФТАЛИМИДНЫХ ЭФИРОВ N- ЗАЩ ЩЕННЩ(АМИНОКИСЛОТ. (57) N-Трихлорацетоксифталимид формуIлы в качестве реагента для полученйя

N-оксифталимицных зфиров N- защищен ных аминокислот.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OfÍPÛÒÈÉ, (21) 3557340/23-04

° (22) 24.02.83 (46) 23.07.84. Бюл. В 27 (72) А.В. Ильина, Ю.А. Давидович, С.В. Рогожин, У.О. Калей, М.С. Бреслав и Н.Н. Подгорнова (71) Ордена Ленина институт элементоорганических. соединений им. А.Н. Несмеянова и Всесоюзный научно-исследовательский институт прикладной биохи(53) 547.72 (088.8) (56) 1. Anderson G.W., Zimmerman Л .Е., CaIIahan F.M.The use of esters of

N-hydroxysuccinimide in peptide, sinthesis. - J. Am. Chem. Soc. 86, 1839-1843 (1964) .

2. Nethens С.Н., Tesser С.3..,, Nivard R.J.F. Synthesis and reactions of esters of N hydroxyphtaIimide

and N-protected aminoacids. — "KecueiI", 81, У 7, 683-690 (1962).

3. Sakakibara S. Anukai N.

The тИIuoroacetate method of

peptide synthesis I. Synthesis and

use of trifIuoroacetate reagents."BuII. Chem. Soc. Japan", 38, Ф 11, ! 979-1984 (1965) .

О И о

С1 С-C С г С МН

0N 1! х А.Ф Н с С

30

К недостаткам этого pearåéòà следует отнести его нестабильность и труднодоступность. Соединение 35 настолько неустойчиво при хранении, что его приходится получать непосредственно перед использованием.

Для получения этого реагента применяют Hs6bITQK трифторуксусного ангид- 40 рида, который является весьма дорогим и токсичным соединением. В процессе синтеза в качестве побочного продукта образуется трифторуксусная кислота, которую необходимо регенерировать. R противном случае процесс становится еще более дорогим. Кроме того, наличие трифторуксусной кислоты среди отходов синтеза создает дополнительные проблемы с,тачки зрения 50 охраны окружающей среды. Выход эфиров аминокислот с использованием этого реагента 23,8Х.

Целью изобретения является полу- 55 чение нового реакционноспособного и стабильного реагента для получения

N-оксифталимидных эфиров N-защищен

1 1104

Изобретение относится к органической химии, конкретнее к новому соединению = N-трихчорацетоксифталимиду, который может быть использован в ка.честве реагента для синтеза N-оксифталимидных эфиров N çàùèùåííûõ аминокислот.

N-Оксифталимидные эфиры N-защищенных аминокислот используются в качестве промежуточных соединений в 10 синтезе биологически активных пептидов (1) .

Известен способ получения N-оксифталимидных эфиров N-защищенных ами нокислот с использованием комплекса 15

N-оксифталимида с дициклогексилкарбо. ,диимидам (ДЦГК) (2) .

Недостатками этого способа являются высокая токсичность ДЦГК, его способность вызывать сильную ал- 20 лергию, а также высокая стоимость и труднодоступность ДЦГК. Кроме того, соответствующие эфиры аминокислот образуются с недостаточно высокими выходами (65-737).

Наиболее близким структурным ана логом соединения, который может быть использован для получения N-оксифталимидных эфиров (путем его взаимодействия с аминокислотой)

N- защищенных аминокислот, является

N-трифторацетоксифталимид (3) .

135 ных аминокислот, исходя из дешевого и доступного сырья.

Поставленная цель достигается применением N-трихлорацетоксифталимида формулы о

ФО l и с-с .С

" СН

0N и

i gir61

О в качестве реагента для получения

N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот.

N-Трихлорацетоксифталимид получают взаимодействием хлорангидрида трихлоруксусной кислоты с N-оксифталимидом в среде инертного органического растворителя:

1 с

С1,С-С + НОЫ l

С1 С

О

0 (ll

С13С aÎÊ > +цд

lt

Реакцию проводят при эквимольном соотношении указанных реагентов или при избытке в реакционной смеси трихлорацетилхлорида. Для доведения реакции до конца и достижения высокого выхода целевого N-трихлорацетоксифталимида предпочтительно, чтобы мольное соотношение трихлорацетилхлорида и N-оксифталимида составляло по крайней мере 3:1. В качестве примера органических растворителей, которые применяют для проведения реакции, можно указать различные апротонные органические растворители, удовлетворительно растворяющие исходный

N-оксифталимид, такие как этилацетат, метиленхлорид, тетрагидрофуран.

Реакцию проводят в диапазоне температур от комнатной до температуры кипения соответствующего раствори1 104135 теля, предпочтительно при 50-70аС.

Целевой М-трихлорацетоксифталимид

1 получается в этих условиях с выходом 95-100 . Он представляет собой твердое кристаллическое вещество,. стабильное при хранении в обычных условиях, т.пл. 199-200 С. Соедио нение является реакционноспособньпи в реакции переэтерификации с

N-защищенными аминокислотами. Выход

N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот при использовании

N-трихлорацетоксифталимида составляет 80-95X„ тогда как при использовании N-трифторацетоксифталимида

В для получения аналогичных N-оксифталимидных эфиров N-защищенных аминокислот выход составляет 20 )3) .

Пример 1. Получение N-трихлорацетоксифталимида.

К суспензии 1 r (6,1 ммоль)

N-оксифталимида в 10 мп этилацетата при 22-23 С прибавляют 3,3 r о (18,3 ммоль) трихлорацетилхлорида.

Реакционную массу перемешивают 4 ч о при 70-72 С. Выпавший при охлаждении до 22-23 С осадок отфильтровывают, о промывают этилацетатом (5 мл 2), диэтиловьпк эфиром (5 мл ° 3), сушат в вакууме. Получают 1,70 г (90X) целевого продукта в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 199200 С.

Найдено.%: С 38, 15; Н . 1, 26;

0 5,16, С6 34,87.С„й„„СЕ О

Вычислено,X: С 38,89, Н 1,30, 0 4,54; С1 34,52.

ЙК-спектр, см 1: 1835 ° 1820, 1790, 1750, 17 10.

Пример 2. Получение N-оксифталимидного эфира бензилоксикарбонилглицина.

К раствору 1,0 г (4,78 ммоль)

N-бензилоксикарбонилглицина в 5 мл диметилформамида прибавляют 0,46 г (5,74 ммоль) пиридина и 1,62 r (5,26 ммоль) N-трихлорацетоксифталимида. Реакционную массу перемешивают при 22-23 С до образования раствора и оставляют при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в 30 мл этилацетата, про" мывают водой (10.мл 2), 5 -ным вод. ным раствором бикарбоната натрия (10 мл ° 3), насьпценным водным раствором хлористого натрия (10 мл ° 2).

Этилацетатный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия,, упаривают на роторном испарнтеле. Полученный

° маслообразный остаток кристаллизуют дукта, хроматографически однородного с Rg 0,65 в системе бензол:ацетон:

:уксусная кислота (80:40:1).

T.ïë . 117-118 С,(и, = -44,6 (CE -уксусная кислота), лит. т.пл. 117-119 С,(43 5 = -44,6 (Ce-уксусная кислота) (21 .

П р н м е р 4. Получение N-оксифталимидного: эфира N- трет -бутилоксикарбонил-L-лейцина.

К раствору 0,93 г (4,0 ммоль)

N-Tp8T -бутилоксикарбонил-Ь-лейцина в 3 мл диметилформамида прибавляют 0,38 r (4,81 ммоль) пиридина

45 и 1,36 г (4,40 ммоль) N-трихлораце50 токсифталимида. Реакционную массу перемешивают при 22-23 С до образо0 вания раствора и оставляют. при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгоняют на ротационном испарителе, остаток растворяют в 30 мл. этилацетата, промывают водой (10 мп ° 2), 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл ° 3), насы55 щенным водным раствором хлористого из этилового спирта. Получают 1 60 r

5 (95 ) целевого продукта, хроматографнчески однородного с Rg 0,75 в системе бензол:ацетон:уксусная кислота (80:40:1). Т.пл. 124-125 С, лит. т.пл. 124 С (2) .

Пример 3. Получение Н-оксифталимидного эфира N-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина.

К раствору 1,0 r (3,34 ммоль)

N-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина в 5 мл диметилформамида прибавляют

0,32. г (4,0 ммоль) пиридина и 1,13 r (3,67 ммоль) N-трихлорацетоксифталимида. Реакционную массу перемешно

20 вают при 22-23 С до образования раствора и оставляют при этой же температуре на 24 ч. Далее растворитель отгоняют на ротационном испарителе, остаток растворяют в 30 мл этилацета25 та, промывают водой (10 мл ° 2)

Ф

5 -ным водным раствором бикарбоната натрия (10 мп ° 3), насьпценным водным раствором хлористого натрия (10 мл 2). Этилацетатный экстракт

30 сушат безводным сульфатом натрия упаФ ривают на ротационном испарителе.

Полученный маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта.

Получают 1,45 г (98 ) целевого про1104135

Составитель М. Ниязымбетов

Техред А. Ач Корректор М. Демчнк

Редактор Н. Егорова

Заказ 5160/17

Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-. 35, Раушекая наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 натрия (10 мл ° 2) . Этилацетатный экстракт сушат безводным сульфатом натрия, упаривают на ротационном испарителе. Получают масло 1,35 г (89X), хроматографическн гомогенное с R 0,70 в системе хлороформ:метанол:бензол (85:10:5), и с Ry 0,86 в системе бензол:ацетон:уксусная кислота (80:40:1),feL) = -27,0

,(СР-уксусная кислота).

Таким образом, полученный N-трихлорацетоксифталимид является высокореакционноспособным реагентом в реакции переэтерификации с 0-защищен ньми аминокислотами, позволяющим получать с высокими выходами соответствующие N-оксифталимндные эфиры.

Кроме того, Н-трихлорацетоксифтали" мид является твердым кристаллическим веществом, стабильным при хранении в обычных условиях, по сравнению с

N-трифторацетоксифталимидом (масло), не имеющим удовлетворительных физико-химических характеристик. Помимо этого, N-трихлорацетоксифталимид легко получают из дешевого, менее токсичного и доступного сырья.