Способ получения серина

Способ получения серина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРИНА,. включающий оксиметилирование формальдегидом хелатного комплекса глицина с карбонильным соединением и ионом тяжелого металла в щелочной среде, выдержку реакционной смеси и подкисле ние с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса , в качестве комплекса используют ,соединение,, состоящее из 2-М-алкилкарбонил-2-аминобензальдегида , иона тяжелого металла и глицина, общей формулы ® где П 3 или г- ) -снХ -сн-™гили в 2 - я или -снз; Me - ион тяжелого металла,такой как Си или NiZ-- -, со Q 2.Способ по п. 1, о т л И ч а10 щ и и с я тему что, с целью получения оптически активного серина используют оптические изомеры комплекса указанной формулы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„1105490 A

Зцр С 07 С 101/30

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ тяжелого металла в щелочной среде, выдержку реакционной смеси и подкисле ние с последующим выделением целевого продукта, о т л и ч а ю m, и и с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве комплекса используют ,соединение, состоящее из 2-N алкил(.карбонил-2-аминобензальдегида, иона тяжелого металла и глицина, общей формулы СН2)„ и R

О н. г

О

С вЂ” К2 где 1 1 =3 или 4, / н = -СН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

r1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ ИОТНРЫТИЙ (21) 3558852/23-04 (22) 15.03.83 (46) 30. 07. 84. Бюл. N -28 (72) M.Г.Рыжов, Н.А.Аксенова, Л.А.Лысова, Ю.П.Ваучский, Н.М.Анодина, Ю.Н.Белоконь,В.M.Áåëèêoâ, С.В.Витт, Е.А.Пасконова, И,К.Кальнинь и M.Á. Андабурская (71) Государственный ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени институт прикладной химии, Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им. А.Н,Несмеянова и Научнопроизводственное объединение "Биохимреактив" (53) 547.466.07(088.8) (56) 1. Harada К. Asymmetric Synthe

sis of Aziridine-2-carboxylic Acid

and the Formation of Chiral Serine °J.Chem. Soc., СЬев. Commun, 1978, (13), 522.

2, Casella L., Pasini А., Ugo R., Visca M. Reaction of Aminoacids Coordinated to Metal Iones.

Part I. Investigations of the Condensation of Formaldehyde and Metal

Coordinated Glycine. — J.Chem. Soc.:

Dalton Transaction Inorganic chemistry, и 9, 1655, 1980 (прототип). (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРИНА,. включающий оксиметилирование формаль-. дегидом хелатного комплекса глицина с карбонильным соединением и ионом

-СН

2 ск- сн !

СНЗ

Me — ион тяжелого металла, такой как

Сь2+ или Ni +.

2.Способ по п.1, о т л и ч аю шийся тем; что, с целью получения оптически активного серина т используют оптические изомеры комплек са указанной формулы.

1105490 где Л =3 или 4", 1

81= СЕ / !

1

Изобретение относится к способу получения серина, который является сырьем для лекарственных препаратов и используется в синтезе пептидов.

Известен способ получения 5 "серина из с, р -дибром-пропионатов и хиральных бензиламинов с образованием хи ральных азиридинкарбоксилатов и после-, дующим их восстановлением. Выход целевого продукта составляет.28-397 |13 . 1p

Недостатками данного способа являются труднодоступность исходных реагентов, низкие выход целевого продукта и оптическая чистота.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения серина алкилированием формальдегидом хелатного комплекса глицина с пировиноградной кислотой и ионом меди (П) в щелочной среде при комнатной температуре с последующей выдержкой реакционной смеси, подкислением соляной кислотой и выделением целевого продукта с выходом 457 (2 ).

Недостатками данного способа являются низкий выход серина (даже при оптимальном режиме проведения синтеза мольное соотношение глицина к формальдегиду. 1: 1, 1 и время выдержки

7 ч,выход 457); образование продукта диалкилирования -oL оксиметилсерина (более 237,); наличие непрореагировавшего глицина в конечном продукте (более 117); длительность процесса (p,о 7) .

Цель изобретения — увеличенйе вы35 хода целевого продукта и упрощение процесса.

Указанная цепь достигается тем, что согласно способу получения серина, заключающемуся в оксиметилировании формальдегидом хелатного комплекса глицина с карбонильным соединением и ионом тяжелого металла в щелочной среде, выдержке реакционной смеси и подкислении разбавленной соляной кислотой с последующим вьщелением целевого продукта, в качестве комплекса используют соединение, состоящее из 2-N-алкилкарбонил-2-амико5О бензальдегида, иона тяжелого металла и глицина,общей формулы (сн2)п я1

О è. о

МЕ

Й l4

Ф с-а

-сн, <с,н-сн,2

В =-H или -СН,;

Me — ион тяжелого металла, такой

СО2 и ; 2

Как правило, для получения оптически активного серина используют оптические изомеры комплекса указанной общей формулы.

При выделении оптически активных форм серина (Р или б ) оптическая чистота 42,0-59,47.. Время процесса 1-4 ч.

Пример ы 1-8. В колбе при перемешивании растворяют в метаноле

1,45 Ммоля соответствующего комплекса глицина, добавляют расчетное коли чество 18 водного раствора основания и 11 М водного раствора формальдегида. Объем реакционной смеси составляет 14,5 мл.

Реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение заданного времени.

К смеси добавляют концентрированную уксусную кислоту до рН 4-5. Для удаления избытка формальдегида реакционную смесь упаривают досуха пдд вакуумом, осадок растворяют в 20 мл этанола, добавляют 12 мл 1N водного раствора НС1 до изменения окраски реакционной смеси и выдерживают 15 мин, Выделение серина из реакционной смеси проводят одним из трех указан— ных ниже способов.

Через смесь пропускают серово— дород и выпавший сульфид металла отфильтровывают, рН фильтрата доводят до 10 257-ным водным аммиаком и обрабатывают трехкратно хлороформом по

10 мл. Водный слой, содержащий аминокислоты, упаривают досуха-под вакуумом, осадок растворяют в 5 мл воды и фильтруют. Фильтрат пропускают через колонку со смолой КУ-2 в Н+ -форме (вес сухой смолы 7,0 r) при комнатной темпе" ратуре. Сорбированную аминокислоту элюируют со смолы 107.-ным водным аммиаком до отсутствия аминокислоты в элюате (проба с нингидридом). Элюат упаривают и получают бесцветные крис" таллы.

i1O549O формулы о=с-сн

О. рН смеси быстро доводят до 8-9

25Х-ным водным аммиаком и сразу смесь пропускают через колонку со смолой

КУ-2 в МН -форме (вес сухой смолы

410 г) . Затем через колонку пропускают

10%-ный воцный аммиак до отрицательной пробы на нингидрид. Элюат фильтруют, упаривают. Получают бесцветные кристаллы П. Смесь пропускают через колонку со смолой КУ-2 в Н"-форме (вес сухой смолы 10 г). Колонку промывают водой .до нейтральной реакции.

Сорбированную аминокислоту элюируют со смолы 10Х-ным водным аммиаком до отсутствия аминокислоты в элюате (проба с нингидрином) . Элюат фильтруют, упаривают. Получают бесцветные кристаллы

Условия проведения процесса по примерам 1-8 представлены в табл.1.

С целью получения серина, свобод- 20 ного от сопутствующих веществ(о(-оксиметилсерин и непрореагировавший глицерин), образующихся в процессе синтеза, выделяемые кристаллы перекристаллизовывают из водно-спиртовой смеси (50:50). При этом получают бесцветные кристаллы серина, т.пл. 246 С (выходом 93Х), что соответствует справочным данным. Получае. мый серии хроматографически чист. 30

Пример 9. Получение комплек. са на твердом носителе.

В колбу помещают 1,70 г сополимера стирола с 0,5Х дивинилбензолом, й-алкилированного 2-амино-Р 5 -пирро(У З5 .лидинкарбонил-2- аминоацетофеноном (0,6 Ммоля) и этаноламином (4 Ммоля), СН, О = e-NH

CK i, i CHМН

СНг

CH $ СНРН,я ОН

1 заливают 8 мл 1М водного раствора

Cu&04, выдерживают при периодическом перемешивании 24 ч. Смолу отфильтровывают, промывают водой до исчезновения меди. Смолу заливают

4 мл 1,6N раствора глицина в воде и 4 мл 1Я водной МОН. Выдерживают при периодическом перемешивании в течение 24 ч. Смолу отфильтровывают, ! промывают водой до исчезновения глицина (реакция на нингидрин) . Полученный продукт представляет собой гранулы черного цвета.

Пример 10. Полученный комплекс на твердом носителе (п=3, t

Ъ.. г СН- СК R =-СН )

i 2 2: 3 как описано выше, помещают в колбу, заливают 4 мл воды, добавляют

0,75 мл 11M формалина и 0,6 мл

1й водной ЯаОН. Затем смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают и промывают водой до исчезновения запаха формальдегида. Затем смолу заливают

i0 мл 1N НС, выдерживают при периодическом перемешивании 10 ч, отфильтровывают. Серин, содержащийся в фильтрате, вьщеляют одним из указанных способов.

Суммарный выход продуктов реакции 10Х от расчетного. Состав кристаллов, Х: R5 -серин 75, о -оксиметилсерин 15, глицин 10.

Пример ы t1 и 12. Получают

R5-серии аналогично примерам 1-8.

Условия проведения процесса представлены в табл.2.

Технико-экономический эффект применения предлагаемого способа заключается в увеличении выхода целевого продукта (серина) с 45Х до

69-93Х и упрощении процесса, выражающемся в сокращении его длительности (с 7 ч до 1-4 ч) и упрощении вьщеления целевого продукта .(отсутствие необходимости дополнительной очистки для повышения чистоты после стадии оксиметилирования).

1105490

Таблица 1

1 (1 (Условия проведения процесса

2 3 4 5 6 7 8

Комплекс

Метанол для растворения комплекса, 12, 9 12, 4 12, 9 12,4 12, 9 2, 55 12, 4 12, 9

I Г

Na0H Na0H КОН КОН Na0H (С2Н5.з М Na0H NaOH

1,95 1,95 1,95 1,95 1,95 43,0 1.95 1,95

Формальдегид, Ммоль

1,62 7,23

1,52 7 23 1,52 5 8 7 52 1,52

Температура реаг ции ОС

0 60

25 25

25 25 25

3 0,2

Время выдержки,ч

Способ выделения

96,8 96, 1 97,0

95,2 96,5

95 95,4

86,3 93,6

85,5 92,3

69,2 78

oL-Оксиметилсерин 28, 1 11,4

11,0 4,9

2, 7 10

2,7 1,5

Глицин (П р и м е ч а н и е: Ci q — глицин А — 2 -li- бензилпирролидинкарбонил- 2 -аминоацетофенон;  — 2 -11-бензилпиперидинкарбонил-2 -аминоацетофенон.

Основание, Ммоль

Суммарный выход продуктов реакции, 7

Состав смеси до выделения индивидуального серина,X:

Серин

Асимметрический выход,7: S †фор 5-форма

Я-форма

5,3 11,5 6,5

1,7 3 1 2

71,0 20,7

29,0 79,3

1105490

Т а б л н ц а 2

Условия проведения процесса

Количество метанола для растворения комплекса, мл

12,9

12,9

8aOH (1,95

1,52

Количество 11 основания, Ммоль

Количество формальдегида, Ммоль

Температура реакции, С

Время выдержки, час

Способ выделения

Суммарный выход продуктов реакции,X

М аОН

f,95

1,52

25

50 остав кристаллов, Ж

Серии

70 -оксиметилсери"

Глицин

25

Составитель Ю. Хропов

Редактор Л. Веселовская Техреду Т.Фанта Корректор И. Муска

Заказ 5540/18 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

f13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

П р и м е ч а н и е: С вЂ” пирролидинкарбонил-2 -аминоацетофенон (п=3, -Н, R2=-СН ); 3-2 -N-бензилпирролидинкарбонил-2 -аминобензальдегид