Способ получения замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров

Способ получения замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения замещенных дибензооксепинов общей формулы Б с Н2-с нг-ж; О- 2 где R и R ные водород С алкил, трифторметил или галоген. R и Rj - одинаковые или различные водород или Cf Сл алкил, или вместе с азотом образуют пирролиДИНО- , пиперидино-, N-C -Cij-алкил-1-пиперазиноили пиперонилпиперазиногруппы , А - кислород или сера, га и т - одинаковые или различные- 1 или 2, или их солей или оптических изомеров, отличающийся тем, что кислоту общей формулы НО (к) т t . W с где R, RJ, А, m и т имеют указанные значения, обрабатывают дегидратирзтощим агентом, таким как уксусный ангидрид, или хлористым тионклом и подвергают циклизации в присутствии третичного амина при кипячении, полученный дибензоCD оксепинон общей формулы: :« N--dO-0 4:: 4;: 4;: (к).- .j где R, R, А, m и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы + j r-p-dH-ciooK3 Лг/ .где Аг - незамещенный или замещенный фенил.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (1И

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

CR)„.Аr

Ar — Р— бн — бООз г в,)i

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (21) 3269597/23-04 (22) 09.04.81 (31) 8008023 (32) 10.04.80 (33) Франция (46) 30.07.84. Бюл. Р 28 (72) Шарль Мален и Жак-Клод Пуанян (Франция) (71) Сьянс Юньон э Ко (Франция) и Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль (Франция) (53) 547.892.07(088.8) (56) 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Зльдерфилда. M. "ИЛ", 1954, с. 6-16.

2. Вс йганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.

"Химия", (968, с. 22-52.

3. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов. M., ИЛ, 1959, с. 340-447.

4. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, ч. 1, с. 374-, 384.

5. Там же, с. 504-511. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИБЕНЗООКСЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗО1 ЕРОВ. (57) Способ получения замещенных дибензооксепинов общей формулы

В 2- Н2- 1 . 2

А где R u R — одинаковые или различ1 ные водород С1 — C4

= алкил, трифторметил или галоген, g g А 61 „К 31/39; С 07 ) 321/10, С 07 327/02 // е.

R u R — одинаковые или различg a ные водород или С(-С

=алкил, или вместе с азотом образуют пирролидино-, пиперидино-, N-С -С,(-алкил-1-пипера( зино- или пиперонилпиперазиногруппы, А - кислород или сера, m и ш — одинаковые или различные- 1 или 2, или их солей или оптических изомеров, отличающийся тем, что кислоту общей формулы где R, R, А, m и m — имеют указан- С ные значения, обрабатывают дегидратирующим агентом, таким как уксусный ангидрид, или хлористым тионилом и подвергают циклизации в присутствии третичного амина при кипячении, полученный дибензооксепинон общей формулы:

t где R, R<, А, m u m имеют указ анные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Ar — незамещенный или замещеныый фенил, 1106444 ляг- бкг ОН

Н СООЖз бн,,— шоов

R — С -С -алкил, или оензил, в ароматическом углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, при кипячении, Полученное при этом соединение общей формулы

-Л»

4 3 где R, R, R,, Л, m u m имеют указанные значения, гидрируют в полярном органическом растворителе при 15-100 С и давлении

1-50 атм с получением соединения общей формулы где К, К, К,, А, mu m имеют указанные значения, )Которое восстанавливают комплексным гидридом металла, таким как триэтилборгидрид лития, в полярном нейтральо ном растворителе при 15-100 С в соответствующий этанол общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых замещечных дибензооксепинов фо мулы

/ где К и К, — одинаковые или различ10

I ные водород, С -С1 -алкил, трифторметил или галоген;

К и К вЂ” одинаковые или различ2 ные водород или С -С.1-алкил, или вместе с атомом азота образуют пирроII I где R, R, А, m u m имеют указан.ные значения, последний этерифицируют галоидводородной кислотой или п-толуолсульфокислотой в нейтральном растворителе при 0-15 С до сложного эфира общей

0 формулы .-Н2 Н2- где R R, А, т и т имеют указанные ( значения, Х вЂ” хлор, бром, йод или и-толуолсульфогруппа, и обрабатывают амином формулы

З1

НН

Зг где К и К, — имеют указанные значения, в нейтральном растворителе, таком как пиридин или ацетонитрил, при 20120 С с последующим выделением цео левого продукта в свободном виде или в виде оптического изомера. лидино-, пиперидино-, N-С1-С -алкил-1-пиперазино- или пиперопилнипер аз ино группу, А - кислород или сера, m u m — одинаковые или различные

1 или 2, или их солей или оптических изомеров, которые обладают психотропной активностью.

Данный способ является многостадийным и основан на известных в органической химии реакциях, например, таких как лактонизация производных оксифенилкарбоновых кисло с образованием соответствующих кумаронон, которая протекает очень легко в различ1106444 (Iv) + 3

-, li (н2

° + О 3 (а) (ж )т! (в,) ( (11) (R) i юг- (."Н,Х (111) . ных модификациях (I) гидрирование ненасыщенных С-С-связей каталитическим или химическим методами в самых . различных условиях — при нагревании, без нагревания или при охлаждении, под давлением или в обычных условиях в растворителе или в его отсутствии,которые зависят от используемых реагентов j?$ восстановление сложных эфиров карбоновых кислот до спиртов комплексными гидридами металлов в различных условиях — при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании, в полярном нейтральном растворителе в зависимости от используемых реагентов P3), этерификация спиртов галоидводородной кислотой и сульфокислотой при небольшом охлаждении в нейтральном растворителе до соответствующих галогенпроизводных или эфиров сульфокислот (4); получение аминов из галогензамещенных или эфиров сульфокислот и соответствующих аминов при комнатной температуре или при нагревании в растворителе или в его отсутствии, с катализатором или без него в зависимости от используемых исходньм реагентов (5) .

Целью изобретения является разработка способа получения новых замешенных дебензооксепинов, которые бы обладали ценными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения новых замещенньж дибензооксепинов формулы

1 или их солей, или оптических изомеров, кислоту формулы

А

1 где R, R, А, m u m — имеют указанные значения, обрабатывают дегидратирующим агентом; таким как уксусный ангидрид, или хлористым тионилом и подвергают циклизации в присутствии третичного амина при кипячении, полученный дебензооксепинон формулы где R, К.1, А, m u m — имеют указан"I ные значения, .подвергают взаимодействию с соедине.нием формулы

Ас

Аr — Р— бН вЂ” СООВз .Аг

Г где Ar — незамещенный или замещенный фенил, (7

R С -С4-алкил или бензил, в ароматйческом углеводородном раст10 ворителе, таком как бензол, толуол, или ксилол, при кипячении, полученное при этом соединение формулы где R, Rt, R, А, m u m — имеют указанные значения, гидрируют в полярном органическом растворителе при 15-100 С и давлеО нии 1-50 атм с получением соединения формулы ( где R, К, R, А, m и ш — имеют ука" занные значения, 35 которое восстанавливают комплексным гидридом металла, таким как триэтилборгидрид лития, в полярном нейтральном растворителе при 15-100 С в соответствующий этанол формулы

40 (!н,— бн,он

45 где R, R, А, m, m — имеют указанные значения, последний этерифицируют галоидводородной кислотой нли и- толуолсульфокис5О лотой в нейтральном растворителе -при

0-15 С до сложного эфира формулы

f где R, R, А, ш и m — имеют указанные значения, »06444

Х хлор ь бром р иод или и т олуол с ульфо группа, и обрабатывают амином формуль|

Я .Н И

« Р )

EK гце К и R — имеют укаэанные значе2 нияр

10 в нейтральном растворителе, таком как пиридин или ацетонитрил, при 20120 С с последующим выделением целеного продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде опти-|еского изомера.

Пример 1. 31 — N-Диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)— -этиламин и его фумарат.

Стадия A. Дибензо(Ь,е) 1,4-диоксепин-11-он.

5,06 r 2-(2-оксифенокси)-бензойной кислоты суспендируют в 35 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида, затеи смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч, следя за ходом реакции путем анализа образца с помощью CPU.Çàòåì путем дистилляции под пониженным давлением удаляют избыток уксусного ангидрида и получают маслянистый остаток, кот о"

30 рый при стоянии кристаллизуется.

После выцерживания в течение ночи в холодильнике кристаллы обрабатывают несколькими миллиметрами эфира. Крис-, таллическую массу отфильтровывают, отсасывают, споласкивают небольшим З5 количеством эфира и сушат под вакуумом. Дибензо(Ь,е)диоксепинон очищают фракционной перегонкой при пониженном. давлении, чистый продукт перегоняется при 140-145 C/0,01 мм

Q 40 ,рт.ст. и плавится при 62-66 мк.

Стадия Б. 11 — (Метоксикарбонил) -ме". тилиден (дибенэо) Ь, е (1, 4-диоксепин) .

15,90 r дибензо(Ъ,е)диоксепин-11-опа растворяют в 25 мл толуол=, " 5 затем добавляют 2 5 г (ме токсикар б онилме тиле н ) трифе нилфо сфо нилида .

Смесь кипятят с обратным холо диль ник ом 1 5 ч . Затем охл аждают и до б авл яют снова 2, 5 г фо сфонилип а . Пр одолжают кипятить с обратным холодиль пик ом еще 2 4 ч до тех и ор, пока CPUанализ н е покажет о тсут с тви е исходног o пр оду к т а . Прекращают н аг р ев ание, затем о т го н яют ра с т в о рит ель п од в акуумом . Остаток обрабатывают б е з в одным эфиром . О бр а э уе тс я к аучук оо б ра зная масса, которую отбрасывают. Эфир фильтруют, затем выпаривают досуха.

Таким образом получают 33 г сырого продукта, образованного смесью иэомеров Z и Е (А и Б).

Продукт очищают хроматографированием на колонке с двуокисью кремния.

Элюируют смесью бензола с хлороформом в равных частях и отбирают фракции по 50 мл. После удаления головных фракций получают обогащенную изомером А фракцию. После перекристаллизации ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником и охлаждения получают 2,7 г чистого изомера

А, плавящегося при 59-60 мк. о

Из остаточных фракций выделяют масло, которое медленно кристаллизуется, перекристаллизацией из диизопропилового эфира получают 4 r изомера ХБ, плавящегося при 81-83 мк. о

Стадия В. 11-(Метоксикарбонилметил)-(дибензо) 6, е(1,4-диоксепин) .

В 150 мл метанола растворяют 27 г

11-(метоксикарбонилметилиден)-дибензо(Ь,е) 1,4-диоксепина (изомера А или изомера Б). Через раствор путем барботирования пропускают азот, затем добавляют 0 5 г двуокиси плати-ны и осуществляют гидрирование при атмосферном давлении вплоть до прекращения абсорбции. Катализатор отфильтровывают, концентрируют метанольный раствор наполовину. Каталиэируют кристаллизацию, затем кристаллическую смесь оставляют на 10 ч в холодильнике. Кристаллическую массу отсасывают, затем высушивают ее под вакуумом над фосфорной кислотой. Таким образом получают 13 г гидрированного продукта, или выход 487.„. Чистый продукт после перекристаллизации а плавится при 72-74 мк.

Такое же восстановление может быть осуществлено с помощью амальгамы алюминия.

Амальгаму алюминия, приготовленную из 50,3 r алюминия и 24,7 г хлорис— той ртути, суспендируют в 680 мл суxoro эфира. Затем добавляют раствор

75 г 11-(метоксикарбонилметилиден)—

-дибензо(Ь,е)1,4-диоксепина (изомер

А или Б) в 50 мл безводного эфира.

Добавляют при хорошем перемешивачии в течение 4 ч 23,5 мл воды и 25 мл ацетонитрила. Реакционная смесь спонтанно слегка кипит с обратным холодильником. По окончании добавления

1106444 воды органическую фазу отделяют, промывают, сушат и выпаривают под вакуумом. Сухой остаток 60,8 r перекрис-, таллизовывают из этанола (100 мл).

Выход 38 r (51X). Т.пл.. 72-75 мк.

Стадия Г. 11-0ксиэтил(дибензо)Ь, е(1,4-диоксепин) .

33,7 г 11-метоксикарбонилметил)-дибензо(Ь,е)1,4-оксепина вносят в

50 мл тетрагидрофурана. Прозрачный 10 раствор охлаждают до 0-10 С и очень о медленно (6 ч) добавляют 270 мл 1 н. раствора триэтилборгидрида лития в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивание и в течение Всего этого нерио" 15 . да охлаждают, выдерживают 2 ч при

0-5, после чего гидролизуют избыток реагента добавлением 100 мл 3 н. соляной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают. Остаточную водную фазу экстраги- 20 руют трижды диизопропиловым эфиром.

Органические растворы объединяют, промывают соляной кислотой, затем водой. Растворитель отгоняют и получают 32,2 г 11-оксиэтилдибензо(Ъ,е)1, 25

4-.диоксепина. Продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана, получая 19,6 г чистого продукта, выход

65 . Оксиэтилированное производное перегоняется при 160-163 С при 30

О

0,1 мм рт.ст. Т.пл. 62-64 мк.

Стадия Л. 11-(n-Толилсульфонилоксиэтил) †(дибензо)b,е(1,4-диоксепин).

7,4 r 11-оксиэтилированного производного растворяют в 4,8 мл пиридина

35 и 20 мл ацетонитрила.Постепенно добавляют, примерно за 30 мин, раствор

6,1 г -толуолсульфонилхлорида в

20 мп ацетонитрила. Смесь перемеши40 вают при комнатной температуре 12 ч, затем отфильтровывают образовавшийся хлоргидрат пиридина, После этого из фильтрата выпаривают ацетонитрил .и остаток обрабатывают водой и эфиром.

Отделяют эфирную фазу, которую промывают 1 н. серной кислотой, затем водой до нейтральной реакции промывных вод. Сушат эфир над сульфатом магния, затем выпаривают досуха. Таким образом получают 11 г маслянисто50 го продукта, который очищают кристаллизацией из 15 мл диизопропилового эфира, оставляют на 24 ч в холодильнике. Затем кристаллы отфильтровывают и.сушат их под вакуумом. Таким образом получают 8,7 г 11-(и-толуолсульфонилоксиэтил)-дибензо(Ь, е) 1,4-диоксепина, или выход составляет 737. Чистый продукт плавится при 64-68 мк.

Стадия Е. N-Диэтил-2-(дибензо)Ь, е(1,4-диоксепин-t1-ил)этиламин.

В 100 мл ацетонитрила растворяют

13,2 г 11-(п-толуолсульфонилоксиэтил)-дибензо(Ь,е) 1,4-диоксепина и

4 r диэтиламина. В течение 1 ч нагревают при 90 - С, затем охлаждают.

Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, затем экстрагируют осадок хлористым метиленом. Отделяют органическую фазу, которую выпаривают досуха под вакуумом. Сухой остаток суспендируют в 20 мл эфира и 15 мл воды. Подщелачивают 15 мл 1 г. раствора едкого натра. Интенсивно перемешивают, затем отделяют эфирную фазу, которую подкисляют добавлением соляной кислоты, затем водную фазу подщелачивают. Появившийся осадок экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. Таким образом получают 9,67 r диэтиламинированного производного.

Стадия Ж. Цитрат N-диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина °

В 5 мл этанола суспендируют 1,2 г

У-диэтил(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина, затем 0,81 r ли монной кислоты растворяют в 15 мл нагретого этанола. Смешивают реагенты и образовавшийся прозрачный раствор концентрируют наполовину. Катализируют кристаллизацию и оставляют в течение- ночи при комнатной температуре. Отделяют осадок цитрата, который промывают 2 мл этанола, затем сушат при 50 С под вакуумом. Таким образом получают 1,2 г цитрата N-диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина. Т.пл. при 123о

127 мк. Эта соль нерастворима в воде.

Так же получают фумарат N-диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепии-11-ил)этиламин T.пл. 146-148 4 мк. (изопропанол).

Пример 2. N-Диэтил-2-(2-хлор-, -дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил) этиламин и его фумарат.

Следуя методике примера 1 и ucxot дя из (2 -оксифенокси)-5-хлорбензой ной кислоты (т. пл. 120-121о мк последовательно получают: 2-Хлор-дибензо(Ь,е)1,4-диоксепин-11-он. Т.пл.

1106444

ОООН

155-158 мк (сублимируется), 11-(Метоксикарбонилметилиден)-2-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) изомеры Z u

Е, т.пл ° 123-126 мк и т.пл, 102106 мк, 11-(Г1етоксикарбонилметил)О

-2-хлор-(дибензо) Ь, е (1,4-диоксепин) в виде маслянистого продукта, 11-Оксиэтил-2-хлор-(дибензо) Ь, е(1,4-диоксепин) в виде маслянистого продукта, 11-(й-Толуогн ульфонилоксиэтил) -2-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), т. пл. 100-108 + мк (выход 50%), N-Диэтил-(2-хлорбензол)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)-этиламин, Фумарат N-диэтил-2-2-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин, т. пл. 154

158 мк (ацетонитрил). о

Пример 3. N-Пентаметилен-2-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин и его цитрат.

Следуя методике примера 1 и исхо( дя из (2 -оксифенокси-4-хлорбензойной кислоты (т. пл. = 177-179 мк), получают последовательно: 3-Хлор-дибенэо(Ь,е)1,4-диоксепин-11-он, т.пл, 147-149 мк (сублимируется), 11-(Метоксикарбонилметилиден)-3-хлор-(дибензо)Ъ,е(1,4-диоксепин) в виде изомера Z или изомера Е, плавящихся соответственно при 97 — 98 мк и 107 о

110 мк, 11-(Метоксикарбонилметил)— о

-З-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин);

11-0ксиэтил-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), 11 †(n-ТолуолсульфонилВ инертной атмосфере готовят раствор мононатриевой соли пирокатехина в ДМСО из 1 моль пирокатехина и

0,5 моль гидрида натрия в 350 мл безводного UNCO. В течение 7 ч в этот раствор приливают раствор 0,5 моль

2-хлор-5-трифторметил-бензонитрила в 300 мл безводного ДМСО, после чего оксиэтил)-3-хлор- (дибензо) b, е (1, 4диоксепин-N-пентаметилен) †(3-хлорвЂ(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-!1-ил) этиламин, Фумарат 1 К-пeнтамeтилeн-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4--диоксепин-11-ил)этиламина.

Пример 4, d f-Г1 — Диэтил-2†(8-хлор-дибензо),е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин и его хлоргидрат.

Следуя методике примера 1 и исхоI дя из (2 -окси-4-хлор-)-2-феноксибензойной кислоты, получают последовательно: 8-Хлор-дибензо(b,е)1,4-диоксепин-11-он), 11-(Метоксикарбониометилиден)-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде изомеров Z и Е, 11-(Метоксикарбонилметил)-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде маслянистого продукта, 11-Оксиэтил-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), 11 †(n-Толуолсульфонилоксиэтил)-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-дноксепин), т.пл. 90-92 мк, N-Диэтил(8-хлор(дио бенэо)Ь,е(1,4 — диоксепин — 11-ил)этил— амин, Хлоргидрат N — диэтил-(8-хлор-дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)— этиламина, т, пл. 150-154 мк.

Пример 5. N-Диметил-2-(2-трифторметил-дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-ii-ил)этиламин и его фумарат.

2-Трифторметил-дибензо(Ь,е)1,4-диоксепин-11 — îí получают вс. едствие следующих реакций: ! нагревают 5 .ч при 60 С, ДМСО выпаривают под вакуумом. Остаток обратытывают водой и подкисляют. Продукт экстрагируют эфиром. Растворитель выпаривают и остаток крнсталлизуют из смеси циклогексана с бензолом (70/30). Выход 74, 5 г (53%), т. пл.

115-118 мк.

1106444

83,7 r полученного на предыдущей стадии нитрила добавляют к 315 мл

407.-ного водного NaOH. Реакционную . смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч, затем разбавляют льдом, 5 подкисляют и экстрагируют эфиром, после выпаривания растворителя маслянистый остаток 87 г (97X) используют сырым для последующей реакции.

96,6 г полученной выше кислоты в виде раствора в 400 мл безводного бензола обрабатывают 154 г хлористого тионила при кипячении с обратным холодильником 4 ч.

Избыток хлористого тионила и бензола выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток (130 г) используют для циклизации.

В течение 8 ч раствор 130 r хлорангидрида полученной кислоты в 20

1500 мл оензола выпивают в раствор

t3t г триэтиламина в 1500 мл бензола при комнатной температуре. Оставляют на 15 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь промывают 1 н соляной кислотой, затем водой. Высушенный органический раствор выпаривают

"М под вакуумом. Маслянистый остаток в количестве 93 г фильтруют через силикагель в хлористом метилене. Головную30 фракцию выпаривают и перекристаллизовывают из гексана. Выход 39,4 г, т. пл. 55-58 мк.

О

Далее согласно методике примера 1 получают: 2-Трифторметил-1! †(метокси- 35 карбонилметилиден)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), т.кип. 150-160 С/0,01мм рт.ст. маслянистый, 2-Трифторметил-11-(метоксикарбонилметип)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), сырое масло,. 40

2-Трифторметил-11-оксиметил-(дибензо)b,е(1,4-диоксепин), сырое масло, 2-Трифторметил-11-(n-толуолсульфонил,оксиэтил)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), т. пл. 98-102 мк, N-Диметил-2-(2- 4

-трифторметип-дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин, Фумарат N-диме тил-(2-трифторметил-дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина, т. пл.

170-180

Пример 6. И-Диэтил-2-(7,8-дихлор-дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламины и их хлоргидрат.

Следуя методике примера 1 и исходя из 2-(4,5 --дихлор-2 -фенокси)бен-55 зойной кислоты, получают последовательно: 7 8--Дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4У

-диоксепин-11-он), т.пл. 141-144 мк, 11- (Метоксикарбонилметиден) -7, 8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде изомеров Z и Е, 11-(метоксикар бонилметил)-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), 11-(и-Толуолсульфонилоксиэтил}-7,8-дихлор-(дибензо)Ь, е(1,4-диоксепин), N-Диэтил-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин, Хлоргидрат-N-диэтил-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина.

Пример 7. N-Диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин.

Следуя методике примера 1 и исходя из 2-(2-оксифенил)тиобензойной кислоты (т.пл. 178-180 мк), получа ют последовательно: — (дибензо) Ь, е(1,4-тиоксепин)-11-он, который перегоняется при 160-164 С при 0,05 мм рт. ст. Т.пл. 128-130 мк, 11-(Метоксикарбонилметилиден) — (дибензо Ь, е (1, 4-тиоксенин), изомер А, т.пл. 126—

+ 130 мк (ацетонитрил), изомер Б, т.пл. 108- t09 мк, (диизопропиловый эфир); 11-(Метоксикарбонилметил)-(дибензо)Ъ,е(1,4-тиоксепин) в виде маслянистого продукта, 11;(и-Толуолсульфонилоксиэтил) †(дибензо) Ь,е(1,4-тиоксепин), т.пл. 100-104 мк, /lj—

-Диэтил-2-(дибензо) Ъ,e(1,4-тиоксепин-11 -ил)этиламин, Хлоргидрат-Й-ди,этил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин1-11-ил)этиламина. !

Пример 8. 1,1-4-Метил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин)-11-ил)-этил-1-пиперазин и его фумарат.

Исходя из 11 -толуолсульфоната примера 1 стадии Д и 4-метил-пиперазина получают 1-4-метил-2-(дибензо)Ь,е (1,4-диоксепи-11-ил-этил-1-пиперазин, который превращают в его фумарат.

Т.пл.-205-208 о мк (вода) .

Пример 10. Аналогично получают следующие соединения, данные о которых приведены в табл. 1.

Новые соединения формулы (1) обларают психотропной активностью.

Близкие им по структуре. и по действию имипрамин или диоксепин являются хорошо известными средствами против депрессии-. Однако они обладают меньшей активностью, чем новые в опытах с тетрабеназином, электрошоками и агрессивностью при эквивалентной или большей токсичности. Кроме того, они вызывают седативный эффект у Mbl

1106 44

14 ши начиная с дозы от 10 мг/кг, тогда как новые соединения не оказывают никакого влияния на двигательную активность до дозы 20 мг/кг, Ниже п1>иводится биологическая BK 5 тинность новых соединений, а также сопоставительные данные по свойствам с известными препаратами, описанными выше, которые даны в табл. 2, фармакологическое изучение соеди- 1р нений согласно изобретению.

Тест конвульсий электрошоком, Активность сэединений согласно изобретению демонстрируется на партиях мышей, Мышей защищали против 15 конвульсий, вызываемых электрошоком, с помощью доз, составляющих в зависимости от продуктов 1,5-10 мг/кг интраперитонеально (1Г) (эффективная доза, снижающая на 50Х число конвуль- 2р сий). В тех же условиях дикалийхлоразепат вызывает тот же защитный эффект в дозе 7 мг/кг °

Подавление агрессивности, Этот тест осуществляется на кры- 25 сах и мьш>ах, предварительно подвергнутых ампутации обонятельных луковиц и выделенных по известному методу.

При дозах 10 и 20 KI /кг интраперитонеально в виде водного раствора число агрессивных животных снижается соответственно на 35 и 80%. Подавляющий агрессивность у животных эффект не сопрово>кдается никаким вторичным эффектом, таким как гиперактивность

35 или состояние депрессии.

Антагонизм по отношению к тетрабеназину °

Соединения согласно изобретению, введенные партиям по 10 мышей в дозах

10 и 25 мг/кг подкожно, подавляют птоз Век> вызванный инъекцией тетрабеназина. Для большинства соединений подавление полное при дозе 25 мг/кг, для наиболее активных доза 10 мг/кг . 4> подавляет птоз, вызванный тетрабеназином. Активность соединений согласно изобретению в этом тесте, по крайней мере, в два раза выше активности

Ииансерина, взятого в качестве сравнительного средства.

Потенциализация эффектов амфетамина.

Интраперитонеальная инъекция

5 мг/кг амфетамина партиям мышей выI зывает появление стереотипных движений. Соединения согласно изобретению, введенные перорально (ГО) в дозах

10-25 мг/кг за 3 ч перед инъекцией амфетамина, потенциализуют появление и продолжительность таких движений.

Этот потенциализующий эффект сравним в таковым имипрамина.

Антагонизм гипотермии.

Соединения согласно изобретению, введенные интраперитонельно или подкожно в дозе О, 1-25 мг/кг мыши, антагонизируют гипотермию, вызванную инъекцией 2,5 мг/кг подкожно резерпина или 15 мг/кг подкожно апоморфина.

Антикататоническая активность.

Введенные путем инъекции в дозе

20-40 мг/кг интраперитонеально крысе соединения изобретения подавляют кататонию, вызванную прохлорперазином.

его действие аналогично вызываемого амитриптилину °

Определение острой токсичности.

Соединения согласно изобретению вводят интраперитонеально в виде водного раствора в дозах, возрастающих от 20 до 200 мг/кг, партиям по 10 мышей (штамм Swiss) весом около 20 r.

Животных наблюдают 8 дней. Подсчитывают число погибших, если они имеются.

Средняя летальная доза рассчитывается графически по методу Teinter u

Miller. Она изменяется в зависимости от соединений от 80 до 100 мг/кг. Перорально ЛД о составляет 250-500 мк/кг для мыши и для некоторых соединений более 500 мг/кг для крысы.

1106444

16

Пример

К1 R) А

Соль

СН

10 з

Н изо-С Н

С1-7,8 СН, СН, 15

16

-(Снз )4

С1-7,8

Н сн, -8 сн, Сн, 18

156-60

CHз

СН

О

182-87

22

Сн -7

0 з

СНэ

-(СН )

2 ф

24

С1-7 Сз Н Сз Н%

225-35

С1-2 Н

С1-2 Н

СИs 2 6 бн бНЗ трет. С Н у

СНз СНз бР ь н бН ан, -(СН ) 2 4

-(СН ) 2

Таблица

Т.пл., мк

0 Фума- 145-47 рат

0 — " — 146-77

0 - " — 236-39

0 - " — 161-64

0 - " — 186-90

S Хлоргидрат 205-15

0 - " — 206-10

0 Фума- 170-80 рат

0 Хлор- 192-95 гидрат

0 Фума- 128-33 рат

8 НС1 200-8

Фума- 176-81 рат

Хлор- 190-96 гидрат

Дихлоргидрат 135-40

1106444

Таблица 2

Токсичность, мг/кг, ЛЛ о

ЗлектСоединение

Р0

Крыса

Р0

Мышь интенсивность число доза

1Р

Кры- Мышь са с

9 100 155> 500 5 6 7 6 1,5

5 " 47% - 30,5%

94) 150> 500 5,3 2,5 20

400 25 15

118 350

12 150 235> 350 14 4 20,5

Ъ

80 170 - 20 20 5

20 — 64,8%- 62,7%

30 - 96,2%- 96%

20 13,8 20 — 72, 8%- 87, 4%

2 71

Имипрамин

87 160 305 13,3 15 25-30 10 — 42% — 59%

20 — 61% — 71%

Доксепин

25 25

70 215

5 + 27% NS + 21%

10 — 80, 9X — 76,6%

+ непоказательно

Составитель Т.Власова

Редактор Н,Недолуженко Техред N,Гергель Корректор Г1.Шароши

Заказ 5619/46 Тираж 688 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r . Ужгород, ул. Проектная, по . примеру

Тетрабеназин,введение внутрь брюшины, TP рошоки

ЕЛ о введение внутрь брюшины, мг/кг, мышь

Агрессивность, введение внутрь брюшины, мг/кг, мыпь

10 — 68,2%- 57,4%

10 - 100% — 100X

10 — 43,4%-55,5%

20 — 95,3%-92,7%

Лвигательная активность мышь, 20 MF/ кг, 1Р