Способ получения производных индолинона
Патент 1107759
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных индолинона
Иллюстрации
Реферат
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИНОНА общей ф армулы I СНз 0-(CH2)n-$Om-K где R - арил .С -незамещенный или моноили дизамещенный С -С -алкилом,гидроксилоМ , С -С -алкоксилом imii атомами галогена, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и фенильные ядра дополнительно могут быть замещены аминогруппой, гидроксильной .группой или C -Cj-алканоиламиногруппой , -арил, замещейный тремя или четырьмя C -C -artкильными группами каждая, фенил, замещенный фенилом, галогенфенилом или циклоалкйлом , С- -С -аралкил, пентаметилфенил, пиридил или хинолил; m 1 или 2;. п 2, 3, 4, 5 или 6, отличающийся тем, что § соединение общей формулы II . , 0-(CH2)n-SOm-R где Кип имеют указанные значения , и т О или 1 , подвергают окислению. СП со
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН (!Ю (11) 7759
3(и) С 07 D 209 12
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Ф, --.; t)/gap 4 Д
БЕБЛКНТаМ А
СН
0-(QH )„-30 п-Н
0 (СН2)а 60Ф В (21) 3349304/23-04 (22) 03.11.81 (31) Р 3042632.5 (32) 12.11.80 (33) ФРГ (46) 07.08.84. Бюл. И- 29 (72) Эрих Мюллер, Йозеф Никль, Йозеф Рох, Бертхольд Нарр, Вальтер
Хаарманн и Йоганнес Максимилиан
Вейзенбергер (ФРГ) (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (53) .547.756.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы
O экспериментa в органической химии.
M. "Химия", 1968, с. 611.
2. Патент СССР 1(- 843739, кл. С 07 D 209/12, 1978. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИНОНА общей формулы Х 4
Н где R — арил С -.С -незамещенный или 1О моно- или дизамещенный С -С "алкилом; гидроксилом, C„-С -алкоксилом или атомами галогена, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и фенильные ядра дополнительно могут быть замещены аминогруппой, гидроксильной группой или С„-С -алканоиламиногруппой, С -С -apHa, замещенный тремя или четырьмя C„-С5 -asfкильными группами каждая, фенил, замещенный фенилом, галогенфенилом или циклоалкилом С -С, С -С -аралкил, пентаметилфенил, пиридил или хинолил; щ = 1 или 2; и = 2, 3, 4, 5 или б, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R и п имеют укаэанные значения ,и
m Оили 1, подвергают окислению.
07759 а
f5
25
35
1н
m = 0 или 1, подвергают окислению.
Для получения соединений I где ш=1, окисление проводят эквивалентом окислителя — перекисью водорода в ледяной уксусной или муравьи«ной кислоте.
Для получения соединения I где
m=2 окисление проводят одним, двумя или несколькими эквивалентами указан ного окислителя.
1 .11
Изобретение относится к получению новых производных индолинона, обладающих антитромбозным действием, которые могут найти применение в медицине .
В литературе широко описана реакция окисления простых тиоэфиров перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте с образованием сульфоксидов или сульфое«ов (1
Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель, достигается тем, что согласно способу получения производных индолинона общей формулы где R — ар««л С вЂ” С -незамещенный или то моно- или дизамещенный С„-С -алкилом, гидроксилом, С„-С вЂ” алкоксилом или атомами галогена, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и фенильные ядра дополнительно могут быть замещены аминогруппой, гидроксильной группой или С„-С -алканоиламиногруппой, С -С ««-арил, замещенный тремя или четырьмя
С -С -алкильными группами каждая
Э фенил, замещенный фенилом, галогенфенилом или циклоалкилом С 5-Ст, С.«-С .<-аралкил пентаметилфенил, пиридил или хинолил;
m = 1 или 2, 11 — 2, 3, 4, 5 или 6, соединение общей формулы
Н где К и п — имеют указанные знаЧения и р и e p 1 3,3-диметил-5- «4(4 — циклогексилфенил-сульфинил)-б :токс««)-и««долинон-2.
5, 46 г (О, 0129 моль) 3, 3 — диметил5- «4- (4-цикл о ге ксил-фе нил-меркапто)— бутокси)-индолинона-2 суспендируют в 40 мл ледяной уксусной кислоты и при перемешивании добавляют 1,16 мл (1,05х0,0129 моль) перекиси водорода (397,4 мг/мл), растворенной в 12 мл ледяной уксусной кислоты. Через 5 мин происходит полное растворение, через
85 мин реакция при комнатной температуре закончена. Получаемый раствор вливают в этилацетат и экстрагируют
20%-ным раствором соды до щелочной реакции. Водную фазу отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана с добавлением небольшого коли— чества этилацетата.
Т.пл. 125-126 С, выход 4,67 г (82,4% от теории).
Пример 2. 3,3-диметил-5-(4(4-циклогексилфенил-сульфонил)-буток— си)-индолинон-2.
0,439 г (0,001 моль) 3,3-диметил5-(4-(4-циклогексилфенил-сульфинил)— бутокси )-индолинона-2 растворяют в 5 мл муравьиной кислоты и добавляют
0,086 мл (2,5х0,001 моль) перекиси водорода (397,4 мг/мл). Через 2,5 ч добавляют этилацетат, нейтрализуют
20%-ным раствором соды и этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния.
Остаток после упаривания перекристаллизовывают из циклогексана с добавле-. нием небольшого количества этилацетата, Т.пл. 153-156 С, выход 0,419 г (92% от теории) .
Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения.
3,3-диметил-5-(4-(3,5-дибром-4амино-фенил-сульфинил)-бутокси )- индолинон-2.
Точка плавления 118,5-119,5ОС, выход 64,9% от теории.
3,3-диметил-5-(4-(3,5-дибром-4амино-фенилсульфонил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 188-191 С, выход
68,2% от теории.
3,3-диметил-5-Z4-(3-метил-4-бромфенилсульфинил)-бутокси)-индолинон-2
«
Точка плавления 121-123ОС, выход
64% от теории.
3 11
3,3-.диметил-5-,(4-(3-метил-4-бромфенилсульфонил)-бутокси)-индолинон-2
Точка плавления !42-144 С, выход
78 от теории.
3,3-диметил-5- (4-(2 -фтор-4-бифенилил-сульфинил)-бутокси-индолинон2. о.
Точка плавления 143-145 С, выход
85Х от теории °
3,3-диметил-5-(4-(2 -фтор-4-биI фенилил-сульфонил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 163-164 С, выход о
77 от теории.
3,3-диметил-5-!4-(4-трет-бутилфенил-сульфинил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 156-158 С, выход
87 от теории.
3,3-диметил-5-(4-(4-трет-бутилфенилсульфонил)-бутоксиJ-индолинон-2
Точка плавления 189-191 С, выход
77Х от теории.
3,3-диметил-5-t4-(3,4-диметоксифенилсульфинил)-бутокси)-индолинон-2, Точка плавления 146-148 С, выход
85Х от теории.
3,3-диметил-5-(4-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 155-156 С, выход
81Х от .теории.
3,3-диметил-5-(4-(6,7-диметоксинафтил-(2)-сульфинил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 181-182 С, выход
84Х от теории.
3,3-диметил-5-(4-(бg7-диметоксинафтил-(2)-сульфонил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 203-205 С, выход
68Х от теории.
3,3-диметил-5- (4-(4-ацетамино фенилсульфинил)-бутокси!-индолинон-2.
Смолянистое бесцветное вещество, которое очищают хроматографией на содержащей силикагель колонне с применением смеси этилацетата, метиленхлорида и этанола (4, 5:4,5: 1) .
Значение Ry. 0,2 (силикагельная плита с люминофором; растворитель— этиловый эфир уксусной кислоты: метиленхлорид:этанол = 4,5:4,5:1), выход 76 от теории.
3,3-диметил-5-(4-(4-ацетамино-фенилсульфонил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 183-184 С, выход
84 от теории.
3,3-диметил-5-(4-(2-пиридилсульфинил)-бутокси)-индолинон-2.
07759
Смолу оранжевого цвета очищают хроматографией на содержащей силикагель колонне с применением смеси этилового эфира уксусной .кислоты и ме5 тиленхлорида (1: 1) .
Точка плавления 137-138 С, выход
80Х от теории.
3,3-диметил-5-(4-(2-пиридилсульфонил)-бутокси)-индолинон-2 °
Точка плавления 89-90 С, выход
78Х от теории.
3,3-диметил-5.-(4-(2-хинолилсульаонил)-бутоксиg-индолинон-2.
Смолянистый сырой продукт очища-!
5 ют хроматографией на содержащей силикагель колонне с применением смеси этилового эфира уксусной кислоты и метиленхлорида (1:1) .
Точка плавления 164-165 С (из эти2О лового эфира уксусной кислоты), выход 67Х от теории.
3,3-диметил-5-(4-(4-метокси-фенилсульфинил)-бутокси1-индолинон-2.
Точка плавления 9 1-92 С, выход
82Х от теории.
3,3-диметил-5- (4-(4-метокси-фенил" сульфонил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 149-!50 С, выход о
96 . от теории.
30 3,3-диметил-5-(4-(6-метокси-нафтил. (2)-сульфинил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 201-202 С, выход
93Х от теории.
М
3,3-диметил-5-Г4-(6-метокси-нафтил(2)-сульфонил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 169-170 С, выход
90Х от теории.
3,3-диметил-5-(4-(3,5-ди-третбутил-4-окси-фенилсульфинил)-бутокси!
4б индолинон-2.
Точка плавления 118-120 С, выход
87Х от теории.
3,3-диметил-5-(4-(3,5-ди-третбутил-4-окси-фенилсульфонил)-бутокси)
45 индолинон-2. о
Точка плавления 87-89 С, выход
93 .от теории.
3,3-диметил-5-14-(нафтил-(2)-сульфинил)-бутокси -индолинон-.2.
Точка плавления 111-113 С, выход
72Х от теории.
3,3-диметил-5-(4-(нафтил-(2)-сульфонил)-бутокси1-индолинон-2.
Точка плавления 126-127ОС, выход
>> i86 от теории.
3,3-диметил-5-(4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси1-индолинон-2.
Точка плавления 128-130 С, выхор
91 . от теории.
1107759
3,3-диметил-5-(4-(4-хлорфенилсульфонил)-бутоксиf-индолинон-2.
Точка плавления 128-129 С, выход
88% от теории.
3,3-диметил-5-14-(4-бромфенивсульфинил)-бутокси)-индолинон-2. о
Точка плавления 144-146 С, выход
897. от теории.
3,3-диметил-5- f4-(4-бромфенилсульфонил)-бутокси)-индолинон-2. 10
Точка плавления 148-149 С, выход
79% от теории, 3, 3-диме тил — 5- (4 — (4-фт арфе нилсул ьфи ил)-бутокси)-индолинон-2. б
Точка плавления 79-81 С, выход 917 15 от теории.
3,3-диметил-5-(4-(4-фторфенилсульфонпл)-бутокси)-индолинон — 2. о
Точка пг явления 124-125 С, выход
81% от теории, 20
3,3-димстил-5- (4-(2,5-дихлорфенилсульфинил) — бутокси)-индолинон-2, Точка плавления 77-79 С, выход
887. от теории.
3,3-дпметил-5-(4-(2,5-дихлорфенил- 25 султфонил)-бутокси) — индолинон-2. о
Точка плавления 122 — 123 С, выход
81% от теории.
3,3-диметил-5-(4-(4-метилфенилсульфинил) — бутокси) — индолинон-2.
Точка плавления 125-126 С, выход
787 от теории.
3,3-диметил — 5 — (4-(4-метилсульфонил) бутокси )-индолинон-2.
Точка плавления 141 †1 С, выход о
74% от теории.
3,3-диметил-5-)5 †(4-циклогексилфепилсульфинил)-пентокси j-èíäîëèíoí — 2
Точка плавления 131 †1 С, выход б
957 от теории.
3,3-диметил-5"(3-(4-циклогексилфепилсульфинил)-пропокси)-индолинон-2.
Бесцветная смола. Значение R .0,25 (силикагелевые люминесцентные плиты; растворитель — смесь этилацетата и хлористого метилена в соотношении
1:1), выход 817 от теории.
3,3-диметил-5-(5-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-пентокси)-индолинон-2. о
Точка плавления 125-12.7 С, выход
64% от теории.
3,3-диметил-5-(3-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-пропокси)-индолинон-2.
Точка плавления 131-13 л С, выход
95% от теории.
3,3-диметил-5-12-(3,4-дихларфенил55 сульфинил)-этокси)-индолинон-2.
Точка плавления 150""151 С, выход
80% от теорий.
3,3-диметил-5-(2-(4-циклогексилфенилсульфинил)-этокси1-индолин.:-i-2
Точка плавления 141 — 143 С, выход
697 от теории.
3,3-диметил-5-(4-(2,4,6-триметилфенил-сульфинил)-бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 96-97 С, выход
О
95% от теории, 3,3-диметил-5- (4-(2,4,6-триметилфенил-сульфонил)-бутокси)-индолинан-2.
Тсчка плавления 80-82 С, выход о
83% от теории.
3,3 — диметил-5-t4-(2-метоксифенилсульфинил)-бутокси j-индолинон-2..
Точка плавления 109-110 С, выход
847 от теории.
3,3-диметил-5-(4-(2- метоксифенилсульфонил) — бутокси)-индолинон-2.
Смолянистое вещество со значением
R .0,4 (силикагелевые люминесцентные плиты; растворитель — смесь этиленхлорида и этанола в соотношении 9:1) выход 797. от теории.
3,3-диметил-5-(4-(2-метил-4-третбутилфенил-сульфинил) -бутокси)-индолинон-2, Точка плавления 90-93 С, выход
91% от теории.
3,3-диметил-5-(4-(2,3,4,5,6- пентаметилфенил-сульфинил) -бутокси)-индолинон-2. о
Точка плавления t73-175 С, выход
527. от теории.
3,3-диметил-5-(4-бензилсульфинил)— бутокси-индолинон-2.
Точка плавления 122- 123 С, выход о
327 от теории.
3,3-диметил-5-(4-бензилсульфанилбутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 127-128 С, выход ь
807 от теории.
3,3-диметил-5-(4-(3,4-дихлорфенилсульфинил) — бутокси)-индолинон-2.
Точка плавления 124-125 С, выход о
737. от теории.
3,3-диметил-5-(4-фенилсульфинилбутокси)-индолинон-2.
Масло значением R .0,35 (силикагель; элюент — смесь хлороформа и этанола 9:1), выход 85% от теории.
Как уже указывалось, получаемые соединения общей формулы I при хорошей оральной резорбции обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности антитромбозным действием, т.е. оказывают задерживающее действие на фосфодиэстеразу и на метастазирование опухоли.
20 ю
P—
7
11077
На биологические свойства исследо-, ваны следующие соединения:
А — 3,3-диметил-5-(4- фенилсульфинилбутокси)-индолинон-2;
Б — 3,3-диметил-5-I,4-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-. бутокси)-индолинон-2; . — 3 3-диметил-5-(4-(4-циклогексил° Э феинниеркапто)-бутокси -иниоиинон-2 !
О
à — З,З-диметил-5-(4-(2 -фтор-4-би-
t фенилилсульф нил)-бутокси1-индо- линон-2;
Д вЂ” З,З-диметил-5-14-(3,4-диметоксифенилсульфинил) -бутокси pиндоли-, нон-2;
Š— 3,3-диметнл-5-(4-(6,7-диметокси" нафтил-(2)-сульфонил)-бутокси— индолинон-?;
Ж вЂ” З,З-лиметнл-5-(4-(3,5-ди-третбутил-4-окси-фенил-сульфинил)бутокси1-индолинон-2;
3 — 3,3-диметил-5- 4-(3,5-ди-третбутил-4-окси-фенил-сульфонил)бутокси1-индолинон-2;
И - . 3 3-диметил-5-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-бутокси)-индолинон-2
К вЂ” 3 3-диметил-5-(4-трет-бутилфенил-сульфинил)-бутокси)-индолинон-2;
Л - 3,3-диметил-5-(4-(6,7-диметоксинафтил-(2)-сульфинил)-бутокси— индолинон-2;
М вЂ” 3,3-диметил-5-(4.-(3,5-дихлор-4окси-фенил-меркапто)-бутокси)HIIPQJIHHQB-2;
H — З,З-диметил-5-(4-(3,5-дибром-4амино-фенил-сульфинил)-бутокси)индолинон-2;
Π— 3,3-.диметил-5-(4-(нафтил-(2)— сульфинил)-бутокси)-индолинон-2; ..40
П вЂ” 3,-3-диметил-5-(4-(4-хлорфенилсульфинил)-бутокси -индолинон-2;
3,3-диметил-5-f5-(4-циклогексилфенил-сульфинил)-пентокси 1-индо45 линон-2)
С вЂ” 3,3-диметил-s-)4-(4-трет-бутилфенил-сульфонил)-бутокси1-индолинон-.2;
Т вЂ” 3,3-диметил-5-(4-(4-циклогексил- 0 фенил-сульфинил)-бутокси1-индолинон-2 в сравнении с известными соединениями
УиФ(2)
У вЂ” 5-(4-фенилсульфонил-бутокси)охсиндол
Ф вЂ” 5-(4-фенилсульфинил-бутокси)оксиндол.
5Р . 8
Определение продления времени кровотечения. Человеческий организм, а также теплокровные обладают специфичным механизмом, защищающим его от потери крови в случае ранения. Эта сис" тема состоит из тромбоцитов, которые
I своими клеющими свойствами должны быстро "закупоривать" поврежденные сосуды и вызвать:этим первичный гемостаз. Наряду с этим чисто клеточным гемостазом организм имеет еще систему свертывания крови. При этой системе белковые тельда приводят в эффективную форму, которая жидкий фибрикоген плазмы превращает в фибринозный сгусток. Система первичного гемостаза, которая, в основном, состоит из тромбоцитов, и система свертывания дополняют одна другую и защищают организм от потери крови.
При отдельных болезнях даже при неповрежденной системе сосудов могут произойти нарушения процесса свертывания, а также флокуляция тромбоцитов.
Ослабление системы свертывания крови вследствие кумарина или гепарина известно и могут быть легхо установлены с помощью известных тестов по свертыванию крови, которые путем воздействия препаратов показывают продление (рекальцификационное время,плазмы ускоренное определение, тромбиновое время и т.д.).
Так как при ранении и рвая быстрая остановка кровотечения происходит с помощью тромбоцитов, то при наличии опытной раны функция тромбоцитов может быть легко определена с помощью, измерения времени кровотечения. Нормальное время кровотечения у человека составляет, примерно, 1-3 мин при .условии, если имеется достаточное количество нормально функционирующих тромбоцитов. При нормальном количест-ве тромбоцитов продленное время кровотечения свидетельствует о нарушении функции тромбоцитов. Это наблюдается, например, при некоторых врожденных нарушениях тромбоцитных функций. Если посредством медикаментов стремятся предотвратить склонность к спонтанному склеиванию тромбоцитов с последствиями закупорки сосудов в артериальной системе, то при успешной тромбоцигной терапии должно быть увеличено время кровотечения при воздействии вещества. Таким образом, при воздействующем на тромбоциты веществе ожидается продление времени кровотече9 f1 ния и так как плазматическая систе-," ма свертывания не затрагивается, нормальное время свертываемости кроВИ.
Для определения времени кровоте-: чения дают неспящим мышам исследуемые вещества орально дозу в 16 мг/кг.
lIo истечении ч от кончика хвоста отрезают, примерно, 0,5 мм и каждые
30 с осторожно снимают выступающую кровь фильтровальной бумагой. Число собранных таким образом капель крови дает меру для времени кровотечения (5 животных на один опыт).
В табл. 1 приведены числовые данные, обозначающие процентуальное продление по отношению к контролю.
Таблица 1
Предлагаемое
59
> 249
4198
>232
154
149
>214
>285.К
102
140
>254, Н
127
114 редлагаемое
> 174
2,50
S0
>242
0,30
Т.
Известное
1ОФ
2,50
В 55
0,027
0,54
Соединение Продление времени кровотечения, Ж, по истечении 1 ч
07759 . 10
Фосфодиэстеразное торможение. Пик„лический А-денозин-3 ;5 -монофосфат из фосфодиэстераэов из различных источников, также и из тромбоцитов, 5 гидролизуют в аденозин-монофосфат.
Этот гидролиз ингибируют в зависимости от концентрации фосфодиэстеразных тормозителей.
Иетод, В качестве фосфодиэстера 10 зы используют 10000-кратную Б-надосадочную жидкость тромбоцитов человеческого организма, которые были заморожены в дистиллированной воде и снова разморожены.
0,3 мл смеси, состоящей из
О, 1 моль/л триокси-аминометана (pII=7,4), 3 ммоль!л хлористого магния, 1 ммоль/л аденозинмонофосфата, 1 мкмоль/л Н-цикл. А-денозин-3,5
У монофосфата (спец. активность около
10 МВ/мкмоль), фосфодиэстеразы, а также из исследуемого вещества соот.) ветственно воды при контроле, инкубируют 15 мин при 37 С.
Инкубация путем добавления
0,5 мл сульфата цинка (0,266 моль/л) и 0,5 мл гидроокиси бария (0,226 моль, л) останавливают, осадок отделяют центрифугированием и определяют оставшуюся в надосадочной жидкости активность не прореагировавmего Н-цикл. Аденозин-3,5 -моноI фосфата. При сравнении исходного вещества ло отношению к контрольному высчитывают концентрацию, необходиЗ5 мую для 50Х-ного тормозящего действия (1С а) соответствующего вещест-
5 ва.
Результаты опытов приведены в табл. 2.
40 Таблица 2, 1107759 12 группам по 5 мышей не наблюдалось .токсическое побочное действие (время наблюдения 14 дн).
Результаты опытов приведены в табл. 3.
Продолжение табл.
0,24
Таблица 3
0,07
Ф
Вещество
Токсичность
0,059
0 50
250 мг/кг при оральной даче (О до 5 животных. погибло) 0,27
0,24
0,11
0,11
В,Г,Д,Е, Ж,З,И,К, П,Р,С,Т 1000 мг/кг при оральной даче (О от 6 животных погибло) 0,36
0,38
0,24
0,058
Т
Известное у
3,0
5,6
Составитель И. Бочарова
Редактор А. Козориз Техред Т.Фанта Корректор О. Тигор.
Заказ 5782/46 Тираж 410 Подписное
ВНИИПИ Государственного Комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ЛПП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Из сравнения табл. 1 и 2 следует,- 3 что полученные соединения имеют явные преимущества перед известными.
Острая токсичность. При оральной
;даче по 250 мг/кг соответственно ,1000 мг/кг исследуемого вещества
Б 1000 мг/кг при оральной даче (О от 5 животных погибло) На основании фармакологических свойств новые соединения общей фор.мулы I пригодны для профилактики тромбоэмболических заболеваний, как, например, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт (transient ischaemic attacks, Amaurosis fupax), а также для профилактики артериосклероза и.метастаз. В комбинации с другими активными веществами новые соединения можно вырабатывать в обычные фармакологические препараты, например в .драже, таблетки, суппозитории или суспензии. Разовая доза составляет при этом 50-100 мг 2-3 раза в день, а дневная — 100-300 мг.