Способ получения октагидро- @ -пирроло/2,3- @ /- изохинолинов или их оптических или геометрических изомеров или их солей

Способ получения октагидро- @ -пирроло/2,3- @ /- изохинолинов или их оптических или геометрических изомеров или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения октагидро-1П-пирроло

СО)ОЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) з{а) C 07 D 457/10

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2819251/23-04 (22) 08. 10. 79 (31) 950947 73813 (32) 13. 10.78; 10.09.79 (33) США (46) 15.08.84. Бюп. В 30 (72) Лео Бергер и Гэри Ли Олсн (США) (71) Ф. Хоффманн-Ла Рош унд Ко., АГ (Швейцария) (53) 547.759.3.07(088.8) (56) 1. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л.

Именные реакции в органической химии. М., "Химия", 1976, с. 218.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства т. 1, М., "Медицина", 1972, с. 58. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРО-1Н-ПИРРОЛО(2,3-))-ИЗОХИНОЛИНОВ

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ, ИЛИ ГЕОМЕТРИЧЕС. КИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения октагидро-1Н-пирроло.(2,3-g)-изохинолинов сбщей формулы 1

М

H где R< — водород, С -С -алкил, аллил или бензил, Rg — водород С -С -алкил циклопропил или фенил;

3 кил или С„-С -циклоалкилал кил, или их оптических или геометрических изомеров, или их солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы II где Rg" имеет указанные значения, . подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ???

HO — X р„ где R., и R< имеют указанные значения, в присутствии цинка ипи с соединением формулы ТЧ

СНз0 H

СК О

Н в водной уксусной кислоте при температуре от комнатной до температуры кипения и разделяют полученную рацемическую смесь на оптические антиподы с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

13. 10.78 при К " водород, С -С -an. кил, аллил или бензил;

R — водород, С вЂ”.С -апкил или циклопропил, Ra - Са-С -апкил, С„-алкоксиалкил или

Сч -C5-циклоалкилалкил.

10.09.79 при R — фенил, R g — метил.

1109052

Изобретение относится к способу получения новых октагидро-1Н-пирроло(2,3-g)-изохинолинов общей формулы снбо

СН О (й), Р н" 2 (1 )

В,1

Н

R—

0 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

КΠ— У В1. где К и R имеют .указанные значения в присутствии цинка или с соединением формулы . где R — водород, С1-С -алкил, аллил или бензил;

К - водород, С -С -алкил, циклопропил и фенил; И

Rg — Cj-С4-алкил, С -алкоксиалкил или С -С -циклоалкилалкил, или их оптических или геометрических изомеров, или их солей, которые 20 обладают биологической активностью и могут найти применение s медицине.

Известна реакция получения пирролов конденсацией с . -аминокетонов 25 с кетонами, содержащими активную метиленовую группу (реакция Кнорра) Г11.

Исходные а -аминокетоны могут. быть получены восстановлением изо- З0 нитрозокетонов действиеи цинка в уксусной кислоте.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения октагидро-1Í-пирроло(2,3-g) èçîõèíîëèíîâ общей формулы Г, заключающимся в тои, что сое-40 динение общей формулы в водной уксусной кислоте при температуре от комнатной до температуры кипения и разделяют полученную рацемическую смесь на оптические антиподы с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

П р и и е р 1. Получение 3-этил-

-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло(2,3-g) -изохинолин-4-она. 0,56 г (2,68 ммоль) 1,2,3,4, 4а,7-гексагидр о-6,8-диметокси-2-меI тнлизохинолина нагревают до 90-100 С в 10 мл 70%-ной водной уксусной кислоты в цепялх гидролиза d4c -енолового эфира в октагидро-2-метнлизо- хинолин-6,8-дион. К горячему раствору добавляют 0,6 r (9,25 ммоль) цинкового порошка и 0,7 r (6,1 ммоль)

2-изонитрозо-3-пентанона. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, охлажцают и фильтруют с целью удаления цинка и ацетата цинка. Фильтрат концентрируют досуха на ротационном испарителе, и остаток растворяют в дихлорметане.

Потом к раствору добавляют гидроокись аммония и образующиеся слои разделяют. Органический слой промывают рассолом, высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта. Наконец хроматографией неочищенного продукта на колонке с А .О (Ш)полу" чают 0,19 r (выход 29%) вышеназванного продукта в виде белого твердого вещества. Т. пл. гидрохлорида 196-198 С . !

Вычислено, %: С 73,13; Н 9,00;

N 11,37

С„ Н„N>O, Найдено, %: С 73,34; Н 9,09;

N 11,27.

Пример 2.. Получение 2,6-диметил-3-изопропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирро. ло(2,3-g)-изохинолин-4-она. Около

12,5 ммоль раствора неочищенного октагидро-2-метилизохинолина-6,8 диона и 2,4 r .(18 ммоль) 2-иэонитрозо-4-метил-3-пентанона в 40 мл 70%ной водной уксусной кислоты обрабаты-. вают 2,,6 г (40 ммоль) цинкового порошка и медленно нагревают до тем1109052 пературы дефлегмации. Через 1 ч смесь немного охлаждают и добавляют еще 0,4 г изонитроэокетона и 1 0 r цинка, после чего смесь перемешивают 1,5 ч с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют при

50 /20 мм Hg с получением желтого д масла, которое затем разбавляют

50 мл воды и подщелачивают гидроокисью аммония (рН 8-9). Смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты про-. мывают рассолом, высушивают сульфатом натрия и концентрируют до получения,2,6 r сырого продукта, кото" рый затем хроматографируют на сухой колонке из 100 г силикагеля, вымывая органическую фазу уравновешенной по объему смесью из 90 ч. хлороформа, 30 ч. метанола, 10 ч. вопы и 6 ч. уксусной кислоты.

Фракции элюата. содержащие продукты, выпаривают, разбавляют водой, подщейачивают гидроокисью аммония (до значения рН 8-9) и экстрагируют хлороформом. Затем экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают с получением 1 0 r твердо"

ro вещества, который наконец два раза перекристаллизозывают из этилацетата с получением 470 мг (14 ) чистого вышеназванного продукта в виде кристаллического вещества с т. пл. 244-247 С.

Вычислено, : С 73,81; Н 9,29;

N 10,76

С в Нщ N O

Найдено, Х: С 73,93; Н 9,29;

N 10,69

Пример 3. Получение 3,6-диметил-2-(2-пропенил)-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло-(2,3-8)-изохинолин-4-она.

Аналогично примеру 2 получают 3,6-диметил-2-(2-пропенил)-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-4а.,8а-транс-!Н-пирроло(2,3-g)-изохинолин-4-он с т. пл. 221-223 С исходя из З-.изоиитрозо-5-гексен-2-она и .2-метил-ок,тагидроизохинолин-6,8-диона.

Вычислено, Х: С 74,38; Н 8,58;

N 10,84

C H NqO

Найдено, Х: С 74,31; Н 8,50;

N 10,81 Выход 24Х.

Пример 4. Получение 3-цнкло-2, 6-диметил-4,4а,5, 6, 7, 8, 8а,9-окта гидр о-4а, 8а-транс-1 Н-пирр оло(2,3-g)-изохинолин-4- она; Аналогично.примеру 2 получают 3-цикпо- вЂ, пропил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-4а,8а-транс-!Н-пирроло(2,3"g)-иэохинолин-4-он с т. пл.

258-259 С (с разложением) исходя из циклопропип-2-изонитрозо-1-пропа

10 нона и 2-метил-октагидроизохинолин-6,8-диона.

Вычислено, Х: С 74,38; Н 8,58;

N 10,84

Сщ Н 2 Я О

Найдено, Х: С 74,51; Н 8;77;

15 N 1068

Выход 11 .

Пример 5. Получение

2-бензил-3,6-диметил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пир20 рапо (2,3-g) -изохинолин-4-она. Аналогично примеру 2 получают 2-бензил-3,6-диметил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс- 1Н-пирроло(2 3-g)-изохинолин-4-он с т. пл. 2342S 2 оС

35 С, исходя иэ 3-изонитрозо-4-фенил-2-бутанона и 2-метил-октагидроизохинапин-6,8-диона.

Вычислено, Х: С 77,89; Н 7,84

30 и 9,08 .С„Н,„N20

Найдено, Х: С 77.,67; Н 7 ° 53;

N 8,99

Выход ЗОХ.

Пример 6. Получение 6-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро. -4a,8à-транс-1Н-пирроло(2,3-g)-иэохинолин-4-она. Аналогично примеру

2, с тем исключением, что не исполь- зовалось цинка, получают 6-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-., -транс-1Н-пирроло(2,3-g)-изохинолин-4-он с т. пл. 208-210 С, исходя иэ аминоацетальдегиддиметилилацеталя .и 2-метил-октагидроизохинолин«

-6,8-диона.

Вычислено, : С 70,56, Н 7,90;

N 13,71

С1 Н 6 И О

Найдено, Х: С 70,60; Н 7 ° 79;

N 13,76

Выход 9 .

Пример 7. Разделение рацемического З-этил-2,6-диметил-4,4а, 5,6, 7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирр оп о (2, 3-g ) -изохин олин-4-она.

1,20 r рацемического свободного основания растворяют в метаноле и добавляют 0,74 r раствора d-(+)1109052

Вращение: (б-) + 121 380 (с

0,44Х, вода)

Вычислено, Х: С 62,70; Н 8,24;

К 9,75

С Нщ NyO i HCfi0,25 Н О

Найдено, Х: С. 63,02; Н 8,20;

Я 9,88.

Вместе с неорганическими или органическими кислотами соединения

45 формулы 1 образуют соли, причем фармакологические совместимые, KcLK например, с галогенводородньзки кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная кислоты, с другими ми50 неральными кислотами, такими как серная, азотная, фосфорная и другие кислоты, с алкил- и моно-арилсульфоновыми кислотами, такими как этансульфоновая, толуолсульфоновая, бензолсульфоновая и другие кислоты, а также с другими органическими. кислотами, такими как уксусная, вин-. винной кислоты в метаноле. Затем раствор концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола.

Потом кристаллйческий d-(+)-тартрат обрабатывают гидроокисью аммония 5 с освобождением свободного основания, которое затем обрабатывают безводным эфирным хлористым водородом с получением гидрохпорнда. После двухкратной перекристаллиэации иэ этанола и высушивания при 80 С о. и под давлением 0,005 мм получают

0,15 г (-)-энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т. пл. 240-245@C .

Вращение: (б- ) — 120, 78 (с

0,81, вода)

Вычислено, Х: С 62,70; Н 8,24;

N 9,75

C)y Нщ NgO«HC1 i0,25 НуО

Найдено, Х: С 62,44; Н 8,33;

N 9,67

Маточные растворы после кристаллизации d-(+)-тартрата обрабатывают гидроокисью аммония с освобожде- 25 нием свободного основания, которое затем обрабатывают 0,46 г раствора

В-(-)-винной кислоты в метаноле.

Раствор затем концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола, превращают в свободное осно. вание и гидрохлорид вышеописанным, образом с получением 0,10 г (+)-знантиомера s виде белого кристаллического вещества с т. пл. 240-244ОС, ная, малеиновая, лимонная, бенэойная, салициловая, аскорбиновая и другие кислоты. Фармакологические несовместимые соли соединений формулы можно превратить в совместимые обычными реакциями обмена, причем фармакологически несовместимый анион замещается совместимым анионом, или нейтрализацией не. . совместимой соли с последующей реакцией полученного таким образом свободного основания с определенным реагентом до получения совместимой соли. Соли могут иметься и в виде гндратов.

Соединения формулы 1 и их фармакологические совместимые соли проявляют нейролептическую активность, причем они не обладают гипотензив" ной активностью, а только слабой каталептической активностью. Таким образом соединения формулы 1 оказываются пригодными для применения в качестве антипсихотических средств, в частности для лечения шизофрении.

Пригодность соединений формулы 1 в качестве антилсихотических средств обычными приемами можно продемонстировать на теплокровных животных. Например, дрессированные крысы помещаются в экспериментальную камеру, снабженную ответным рычагом, стальным решетчатым дном для нанесения ударов электрическим током и громкоговорителем для передачи слуховых раздражителей. Каждое испытание состоит из 15 секундного предупреждающего сигнала (условный раздражитель), после которого следует сигнал такой же длительности, который сопровождается электрическим ударом (безусловный раздражитель, 1,О, мА 350 V.À.Ñ.). Крысы могут прекратить испытание в любой момент нажатием на ответный рычаг. Поступление ответа во время первоначального 15 секундного пре;дупредительного сигнала заканчивает испытание до нанесения электрического удара и рассматривается как реакция избежания, в то время как .ответ, поступающий во время нанесения удара, рассматривается как реакция бегства. Испытания повторяются через каждые две минуты в течение 1-часового испытательного сеанса (30 испытаний на сеанс).

Дрессированные крысы надежно сохраняют свое исходное поведение, нап- равленное на избежание электрических ударов (0-3 промахов на сеанс) °

Соединения вводятся крысам за определенное время до проведения испытаний, а именно минимум 3-4 крысам на каждую дозу целой серии доз. Во время проверочных сеансов крысам вводят только индифферентную основу препарата. Проверочный и испатательный сеанс чередуются в течение каждой недели, причем каждое животное служит контролем для самого себя.

Сеанс разделяют на три последовательных 20-минутных отрезка (по

10 испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученных от всех животных при заданной дозе.

Для каждого отрезка определяют число испытаний, в которых крысы не показывали реакции избежания (блокировка реакции избежания,БРИ) нли реакции бегства (блокировка реакции бегства — БРБ) с указанием максимального числа каждой реакции на дозу. Это число выражается в процентах от общего числа испытаний в одном отрезке. Доза, необходимая для 50Х-ной блокировки реакции избежания (БРИ 50), определяется с помощью линии регрессии доза по действию, составленной по методу наименьших квадратов. Самую низкую дозу, которой получают

207-ную блокировку реакции бегства (ВРБ 20), считывают с диаграммы доsa — действие. t; помощью полученных значений составляют диаграмму, определяя процентное действие против логарифмического значения дозы.

Предлагаемые антипсихотические вещества можно отличить от других видов лекарственных средств, действующих на поведение крыс в вышеописанных испытаниях, по более широкому расстоянию между дозами, блокирующими реакцию избежания, и дозами, блокирующими реакцию бегства.

09052 8

Имеется существенная и весьма значи тельная взаимосвязь между клинической действенностью антипсихотических лекарств с известными терапевтическими назначением и свойствами и их действенностью в этих испытаниях. Следовательно, предлагаемые соединения формулы f. можно применить для терапевтических целей доза10 ми в пределах, соответствующих их действенности в вышеуказанных испытаниях.

Если в качестве испытуемого вещества применяется гидрохлорид

15 3-этил-2,6-диметкп-4,4а, 5, 6, 7,8,8а, 9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло

-(2,3-g) -изохинолин-4-она, который показывает ДЛЯ, наприиер, у йышей прк дозе в 350 мг/кг перорально, 20 нейролентическая активность наблюдается при ВРИ в в 0,7 иг/кг перорально и 0,095 мг/кг подкожно. У

-- C-(-)-энантиомера вышеназванного соединения нейролептическая активность наблюдается при ВРИ о в

0,48 иг/кг перорально.

Подобным образом, если в качестве испытуемого вещества применяется гидрохлорид 2,3,6-триметил-4,4а,5,6, 30 7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-.пирроло(2,3-g)-иэохинолин-4-она, нейролептическая активность .наблюдается при ВРИ в 0,48 мг/кг перорально.

35

Октагидро-1Н-пирроло(2 ° 3-g)-изохинолииы общей формулы 1 и их соли обладашг антийсихотическим действием

1 которое ко своему качеству соответст40 вует действию галокеридола С21, известного своиии терапевтическими свойствами.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать октагидро-1Н4 «пирроло»(2 13 g) изохинолины y KCTo рые обладают цепными фармакологическими свойстваии и могут найти применение в медицине.

1109052

В таблице даны соединения, получаемые из октагидроизохинолин-6,8-диода

-формулы A и изонитрозокетона формулы tQ.

1

1у

Î Í0У

П1 м

1 Й

Пример

Продукт формулы 1

Выход, Х

-СН -СН(СН8) . 25-45

-Сн -СН 25-40

/ в

-СНз -СН, -СН 39-45

-CHg 4 - СН -СН СН 30-40 е

-СН СН -Сн -СН СН g 35-45

Рац. 3-этип-2-метил-6-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пиррол(2,3-ф)-изохннолин-4-îí -CHgCHqCH g, -СН -СН2СН 35-45 а . - Гидрохлорид 3,6-диметил-2-(2- ропин)-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло (2, 3-q) -изохинолин-4-она

2, б-диметил-3-фенил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло-(2,3- )-asохинолин-4-он

Тидрохлорид 2,3,6-триметил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло (2,3-(P-изохинолин-4-она

1Ъдрохлорид 2-метил-3-.:

-этил-6-(циклопропилметил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9 -октагидро-1Н-нирроло(2,3- )-изохинолин-4-она

Гидрохлорид рац. 2-метил-3-этил-6-(2-этоксиэтил)-4,4a,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,3-)) -изохинолин-4-она

Рац. 3,6-диэтип-2-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-.1Н-пяррапо (2,3-))- íçîõèíîëaa-41

-он

Исходное вещество формулы

Ш

"г

-.-СН СН ОСНУСН1, -СН q -CH CH@ 25-40

1109052

Исходное вещество формулы

III

3 1 Й

Пример

Выход

Продукт формулы,1

-CHgCH(CHg) -СНб -CHgCHg 35-45 и, -СН -.СНе -СН СН СН

35-45

-СН

10-15

Вычислено Найдено

T ° иле) С о

Пример 8

Крис талли зов а но из

280

64,53 метанола (разл.) 8,38

9,36

12, 16 этанола/ этилацетата

77,23

7,50

240 (разл.) 9,54

С 62,56

62,19 в

7,97

Н 7,88

Рац. 3-этнл-2-метил-6- (2-метилпропил) -4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-.4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,3-с))-

-изохннолин-4-он

Рац..6-(циклобутилметил)-З-этил-2-метил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-tH-нирроло(2,3-Я)-изохинолин-4-он

Рац. 2,6-диметил-З-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-4а, 8а-.транс.-1Н-иирроло(2,3-g)-изохинолин-4-он

Рац. 2,6-диметил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло(2 ° 3- )-изохинолин-4-он

С 64,74

Н 8,49

N 9,44

СМ 11,94

С 77,23

H 7,53

N 9,52

Продожкение таблицы

-СН -СНаСН 30-40

Продолхение таблицы

275-280 этанола/эфира .(разл.) 1109.052

Продолжение таблицы

Вычислено Найдено .Т. пл.> С Кристаллизовано из

Пример 8

N 10,42

Cf 13,19

10,20

13,41

С 66,22

Н 8,15

N 8,58

Ct 10,85

С 63,42

Н 8,57

N 8,21

66,24

215-219 этанола/этнлацетата

8,35

8,36

10,51

213" 215

63,13

8,71

8,17

10,,64

СУ 10 40

С 73,81

Н 9,29 и 10,76

228-230

73,91 этанола

9,30

10,84

С 74,41

Н 9,55

N 10 ° 21

74,29

226-228 этанола

9,40 l0,21

75,24

9,89

213-215

С 74,96

Н 9,79

N 9 ° 71

9 ° 70

222-224

С 75,96

Н 9,39

Н 9 ° 32

75,70 и

9,3.4

9,23

1109052.16!

Йродолкение таблицы

Т 6С

Пример 8

Вычислено

Найдено

Кристаллизовано из

250"251

73,56 (разл. ) 9,30

10,91

71,44

8,44

12,98.Составитель И. Бочарова

Редактор М. Бандура Техред С.Легеза Корректор, А. Тяско

Заказ 5896/45 . Тирак 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Укгород, ул. Проектная, 4

С 73,81

Н 9,29

N 10,76

С 71,53

Н 8,31

N 12,83

261-263 (разл.)