Способ получения 4-фенил-4-пиперидинола

Способ получения 4-фенил-4-пиперидинола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНШ1-4ПИПЕРИДИНОЛА , отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода, 1-метил4-пиперидон подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством этилового эфира хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола, на образовавшийся 1-карбоэтокси-4-пиперидон действуют двойным количеством фенилмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с последующим V -декарбоэтоксилированием полученного 1-карбоэтокси-4-фенил-4-пиперидинола спиртовым раствором едкого кали. ;О 10 UD

аа 01) 3цр С 07 9 211/52

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДДЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 0ТНРЫТИЙ

I. 1

1 „, С

ОПИСЯНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . н втаесноьпг сеидтвъc v (21) 3594360/23-04 (22) 23.05.83 (46) 23.08.84. Бюл.%31 (72) К.Д.Пралиев, Н.А.Беликова, Ж.И.Исин и Д.В.Соколов (71) Институт химических наук

АН Казахской ССР (53) 547.823.07(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР

9591466, кл. С 07 2 211/52, 1977.

2. Пралиев К.Д., Беликова Н.A., Соколов Д.В. и др. Синтез производных пиперидина и декагидрохинолина, их анальгетические и психотропные свойства. 1Х 1-{4 -н-бутоксибутин-2ил)4-фенил-4-пропионилоксипиперидин и продукт его гидрирования.Хим.-фарм.Ж., 1980, N- 12, с.32-35.

3. Schmidle С.J. Mansfield R.Ñ.

Aminomebhylabion of olefins. V.À new

synthesis of 4-phenylpyridine and

related compounds J.Amer. 5, Chem.Soc

1956, ч.78, 1702-1705.

4.Наканиси Митио, Аримура Кацио.

Изучение производных пиперидина.

Прямой синтез сложных эфиров 4-оксопиперидинкарбоновой-1 кислоты из

1-бензилпиперидона-4-J.Pharm.Soc.Jap.

1970, N10, р. 1324-1326.

5.-Сазу А.Р,, Pocha P. Alkyl-akygen hetегоlyses in 4-arvlpiperidin

4-ols and related esters 111.Some

4-arylpyperidines J.Chem. Society, 1967, С, N10, р.979-983. б. Рубцов М.В., Байчиков А.Г.

Синтетические химико-фармацевтические препараты. Справочник М., "Медицина", 1971, с. 160-161. (54) {57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНИЛ-4ПИПЕР1ПИНОЛА; о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода, 1-метил4-пиперидон подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством этилового эфира хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола, на образовавшийся 1-карбоэтокси-4-пиперидон действуют двойным количеством феннлмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с последующим 9 -декар° боэтоксилированием полученного 1-карбоэтокси-4-фенил-4-пиперидинола спиртовым раствором едкого кали.

1109390 2 стирола, агрессивного бромистого водорода и низкий выход целевого продукта (22,5 ).

Целью изобретения является упрощение процесса и повышение выхода.

0 О HQ С,Н, < ) 6% о C1CQGCpg 5 5%+ кон

3 3

l I I

Н

СН

СООС Н СООС2Í>

II Ш щ I

Изобретение относится к способу получения 4-фенил-4-пиперидинола, который является полупродуктом в син тезе фармацевтических и других биологически .активных препаратов (1!и! 2!

Известен способ получения 4-фенип4- пиперидинола, включающий конденсацию Ы -метилстирола, формальдегида и хлорида аммония. Полученный 6-метил-б-фенилтетрагидро-1,3-оксазин 10 нагревают с избытком соляной кислоты и получают 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин; последний гидробромируют, образующийся гидробромид 4-фенил-4бромпиперидина путем гидратации пере- 15 водят в 4-фенил-4-пиперидинол ° Выход

4-фенил-4-пиперидинола 22,5 Hà o(— метилстирол (3,).

Недостатком известного способа получения 4-Женил-4-пиперидинола явля- 20 ются многостадийность, использование легкололимеризующегося с! -метилПример. Получение 4-фенил4-пиперидинола.

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой и капельнои воронкой, помещают 109 r (1,0 моль) свежеперегнанного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 300 мл сухого бензола и к кипящему раствору в течение 40 мин прикапывают 113,2 r (1,0 моль) 1-метилпиперидона"4 (Il).

Смесь кипятят 5 ч и оставляют на

16 ч. Бензол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 128,36 г (75 от теоретического) 1-карбэтокси4-пиперидона ((!1) с т.кип. 138140 при 12 мм п 1,4716. Литературо

: ные данные: т,кип. 149-151 С/24 мм (4).

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, механичес- 55 кой мешапкой и капельной воронкои помещают -49 г (0,27 моль) свежеприготовленного фенилмагнийбромида

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

4-фенил — 4-пиперидинола (1) путем взаимодействия 1-метил-4-пиперидона (П) с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в кипящем растворе бензола на образовавшийся 1-карбэтокси-4-пиперидон (11!) действуют двойным количеством Аенилмагнийбромида в дибутиловом эфире в токе инертного газа при комнатной температуре с последующим М -декарбэтоксилированием полученного 1-карбэтокси-4-фенил4 — пиперидинола (IY) спиртовым раствором едкого кали до 4-фенил-4-пиперидинола (1) в 200 мл дибутиловом эфире и в токе аргона при перемешивании в течение

40 мин по каплям добавляют 25 13 г (0, 14 моль) .1-карбэтокси-4-пиперидона (11!). Реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре и оставляют на 16 ч. Затем при внешнем охлаждении в течение одного часа к реакционной смеси добавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, эфирный слой отделяют и сушат над сульфатом магния. Дибутиловый эфир отгоняют, продукт кристаллизуют из этанола, получают 23,8 r (68,2 от теории) 1-карбэтокси-4фенил-4-пиперидинола (IY) с т.пл, 154155 С, R 0,36 (элюент-серный эфир . петролейный эфир 2:1) А О (1 ! степени активности). Литературные данные (IУ) т.пл. 154 С5 3.

В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником и механической мешалкой, помещают реакционную смесь из 4,8 г (0,086 моль) едкого

1109390

Составитель И. Борин

Редактор В. Данко Техред M.Êóçüìà

Корректор:M. Демчик .

Заказ 5995/16 Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035., Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 кали в 40 мл этанола и 7,5 r (0,03 моль) 1-карбэтокси-4-фенил-4пиперидинола (1У) с т.пл. 154-155 С и кипятят при перемешивании в течение 5 ч. За ходом реакции следят ло ТСХ и ГЖХ. Щелочной раствор разбавляют 50 мл воды, экстрагируют. хлороформом, экстракт сушат безводным поташом, хлороформ отгоняют и получают 3,8 г (71,47 от теории)

4-фенил-4-пиперидинола (f) с т.пл. 158-160 С. Общий выход (1Y) исходя из (П) составляет 36,5Х.

Полученный 4-фенил-4-пиперидинол (l) не показывает депрессию температуры плавления в пробе смешения с образцом, полученным известным способом (33.

По сравненню с известным способом

f33 предлагаемый способ имеет следующие преимущества: более высокий выход 4-феннл-4-пинеридинола (1)— !

О

36,5Х против 22,5Х, содержит меньше стадий и для его осуществления не используются легкополимеризукщнйся

at-метилстирол и агрессивный бромистый водород исходным сырьем для синтеза служит доступный промывпенный продукт

1-метил-4-пиперидон (П) 6