Перхлораты 1-[(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил)] -2-метил-3-(4 @ -хлорфенил)-4(3н)-хиназолинония, проявляющие анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активность

Перхлораты 1-[(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил)] -2-метил-3-(4 @ -хлорфенил)-4(3н)-хиназолинония, проявляющие анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ПЕРХЛОРАТЫ 1-

СООЭ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК аю 01) А1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Г)R

*сн, з сн, с1о

С104

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНЯТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР, (21) 3554870/04 ! (22) 17.02.83

:(46) 30.07.91. Бюл. ¹ 28 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) Н.И. Чернобровин,.Ю.В. Кожевников, Г.Е. Иорозова, В.С. Залесов, и А.Н. Плаксина. (53) 547.856.1 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР № 1014231, кл. С 07 D 239/91, 1981. (54) (57) ПЕРХЛОРАТЫ 1-((2,4 )ИД (3 ., 4 ) -ДИИЕТОКСИБЕНЗИЛ)Д -2-ИЕТИЛ-3-(4> -ХЛОРФКНИЛ) -4 (ЗН) -ХИНАЗОЛИНОНИЯ общей формулы

Данное изобретение относится к .новым биологически активным соединениям общей формулы I

Cl сн, I сн,де Б 2,4 -(ОСН ), 3 14 -(ОСНЗ), I (, проявляющим анальгетическую, противосудорожную и противомикробную ак— тивность (51)5 С 07 D 239/91; А 61 K 31/505 Cl сн !

СН2 где R — 2,4 -(ОСН ); 3,4 -(ОСН,),, проявляющие анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активность.

Ближайшими структурными аналогами предлагаемых соединений являются перхлораты 1-б ензил-2-метил-3 -арил-4 (ЗН) -хиназолинония общей формулы где R — Н, 2-СН, З-СН, 4-СН>, 4-Вг, проявляющие анальгетическую и противомикробную активность (1).

1110140

Целью изобретения являются новые производные перхлоратов 1 -Г(2,4 )Ф или (3,4 ) -,диметоксибенз -2-ме> тил-3-арил-4 (ЗН) -хиназолинония, обла5 дающие более высокой анальгетической активностью и наряду с этим противомикробной и противосудорожной актив. ностью.

Поставленная цель достигается сое- 10 динениями общей формулы 1, обладающими анальгетической, противосудорожной и противомикробной активностью, которые получают внутримолекулярной циклизацией 4-хлорфениламида N-а цетил-Б. — ((2,4 ) -или (3,4 ) -диметоксибензилантраниловой кислоты при 30-минутном нагревании в метиловом спирте в присутствии 48-57Х-ной хлорной кисл оты, 20

Целевые продукты представляют ,собой желтого цвета кристаллические вещества, трудно растворимые в спирте, толуоле, хлороформе, хорошо — в диметилсульфоксиде. Строение получен- 25 ных соединений подтверждается спект.,роскопическими данными. В ИК-спектрах соединений прописываются следующие характеристические полосы: 17151735 см (-С=О группа у ароматичес+

t кого цикла), 1300-1310 см (-C=N) интенсивная полоса в области 1110 см обусловлена валентными колебаниями перхлоратаниона.

П р и,м е р 1. 4-Хлорфениламид

N- (2,4 ) -дииетоксиб ензилиденантраниловой кислоты.

К раствору 2.,47 г (0,01 моль)

4-хл орфениламида антраниловой кисло— ты в 10 мл этанола при перемешивании 40 в 2 приема приливают 1,66 г (О, 01 моль)

2,4-диметоксибензальдегида в 7 мл этанола, поддерживая температуру реакционной смеси 36ОС, оставляют при комнатной температуре на 30 í за- 45 тем выделившийся осадок отсасывают, промывают на фильтре 10 мп охлажденного этанола, сушат. Длинные иглы, окрашенные в желтый цвет, с т.пл. 192194 C. Выход 98,2%.

Найдено,X: С 67,02; Н 4,91;

N 7,04.

С„Н > C1NzO

Вычислено,%: С 66,92; Н 4,85;

N709.

55 б

ЙК-спектр, см (вазелиновое масло): 1678, 1615, 1552, 1500, 1470, 1330, 1 28 7, 1 220.

Пример 2. 4-Хлорфеннламид

N-(3,4 )-диметоксибензилиденантраниловой кислоты.

К раствору 2,47 r (0,01 моль)

4-хлорфениламида антраниловой кислоты в 10 мл этанола при перемешивании в 2 приема приливают раствор 1,66 r (О, 01 моль) 3,4-диметоксиб ензальдегида в 7 мп этанола, поддерживая температуру реакционной смеси 33"С, оставляют при комнатной температуре на

30 мин, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл охлажденного этанола, сушат. Бесцветные кристаллы с т.пл. 132-134 С

Выход 74,5%..

Найдено,X: С 67,03; Н 4,99; и 7,02.

Са Н ЭС1020 3

Вычислено,%: С 66,92; H 4,85;

N 7,09.

-1

ИК-спектр, см (вазелинове масло):

1675, 1638, 1605, 1522, 1470, 1322,.

1280, 1165.

I.

Пример 3. 4-Хлорфениламид

М-(2,4) -диметоксибензилантраниловой „ кислоты.

1,95 г (0,005 моль) 4-хлорфениламида N-(2,4 ) -диметоксибензилиденантраниловой кислоты и 0,2 r (0,0055 моль) боргидрида натрия хорошо перемешйвают до получения однородной массы в сухом виде, затем добавляют 25 мп этанола, охлажденноо го до О C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

2 ч, затем, нагревают на водяной бане

15 мин, фильтруют. Фильтрат подкисляют 10%-ным раствором уксусной кислоты до слабокислой реакции .по лакмусу.

Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Бесцветные иглы с т.пл . 118-120 С . Выо

zop 68,6%. . Найдено,X: С 66,61; Н 5,30;

N 7 ° 11.

Су2Н g C1Ng0gВычислено,X:, С 66,58; Н 5,33, 0 7,06.

ИК-спектр, см (ваэелинове масло):

3425, 1642, 1515, 1478, 1305, 1218, 1162.

Пример 4. 4-Хлорфениламид

N-(3,4 )-диметоксибензилантраниловой кислоты, 1,95 r (0,005 моль) 4-хлорфениламида N-(3,4 )-диметокаибензилиденантраниловой кислоты и 0,2 г

5

1 111)1 (0,0055 моль) боргидрида натрия хор шо перемешиван)т до получения Однородной массы в сухом виде, затем добавляют 25 мп этанола, охлажденного до о, 5

0 С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем нагревают на водяной бане 15 мин, фильтруют. Фильтрат подкисляют 10Хным раствором уксусной кислоты до слабокислой реакции по лакмусу. Выпавший осадок отфильтровывают пере» кристаллизовывают из этанопа. Бесцветные иглы с т.пл. 170-173 С. Выход

53, 7 ..

Найдено,X.: С 66,71; Н 5,20, N 7,18.

22 21 C1N20g

Вычислено,7.: С 66, 58; Н 5,33;

N 706; 20

-1

ИК-спектр, см (вазелиновое масло):

3263, 1632, 1580, 1520, 14 71, 1423 °

1270, 1165.

П р и. м е р 5 .. 4-Хлорфениламид

Н-ацетил-N-(2,4 ) -диметоксибензил= 25 антранилрвой кислоты.

3,96 г (0,01 моль) 4-Хлорфениламида N-(2,4 )-диметоксибенэилантраниловой кислоты в 10 мп уксусного ангидрида нагревают на водяной бане, 30

45 мин, после охлаждения приливают

50 мп .воды и нейтрализуют безводным карбонатом натрия до щелочной реакции среды по лакмусу. Выпавший оса" док отфильтровывают, промь|вают на

35 фильтре 150 мп воды, сушат, перекристаллизовывают из этаиола. Бесцветные кристаллы с т.пп. 180-.182 С. Выход

57,6 .

Найдено,X: С 65,7; Н 5,35",, 40

N 6,41.

CZ< H zg C 1 N2 04 °

Вычислено,X: С 65,68; Н 5,28;

N 6,38.

ИК спектр см (ВазелинОвое маслО) 45

-I

:3260, 1648, 1543, 1500, 1470, 1410, 1320. .Пример 6. 4-Хлорфениламид — N-auema-N-(3,4 ) —,циметоксиб.ензилt а н тра нил ОВОй кисл Оты, 3,96 r (0,01 моль) 4-хлорфениламида N-(3 ",4 )-диметоксибензилантраниловой кислоты в 8, мп уксусного ан- гидрида нагревают на водяной бане

45 мин, после охлаждения приливают

50 мп воды и нейтрализуют безводным карбонатом до шелочной реакции среды по лакмусу. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 150 мп

"0

6 води, сушат, перекристаллизовывают нз этанояа. Бесцветные призмы с т.пл. 143-145 С. Выход 61»5Х.

Найдено,X: С 65,66; Н 5,25;

N 6,37.

Cz4 Н уз С1И204 °

Вычислено,7: С 65,68; Н 5,28;

N 6,38.

-1

ИК-спектр, .см (вазелиь1овое масло):

3282 ° 1645» 15" О» 1483 ° 14QO» 1300»

1282. (Л р и м е р 7. Перхлорат 1-! (2,4 )-диметокснбекеил)-2-ме»о13 ( (4 -хлорфенил) -4 (ЗН) -хина эолинония.

4,38 r (0,01 моль) 4-хлорфениламида N-ацетил-.N-(2,4 ) -диметокснбензилантраниловой кислоты растворяют в 30 мп метанола, добавляют 1,?6 г (0,01 моль) 57Х-ной хлорной кислоты и выдерживают на водяной бане при температуре 70-80 С в течение 30 мин. о

Затем отгоняют 15 мп метанола, выде- лившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 2 раза по 5 мл метанола, Кристаллизуют из . абсолвг— ного метанола. Призмы, окрашенные в желтый. цвет, с т.пл. 236-238 С.

Выход 90 .

На дено»%: С 55,48; Н 4,13;

N 5,49.

С 4 НZ2С1ZN20p °

Вычислено,X: С 55,29;. Н 4,25;

N. 5,37»

-I

ИК-спектр, см (ва -елинове масло) .

1722, 1660, 1590, 1498» 1470, 1305, 1110.

Пример 8. Перхлорат 1- (3,4 )1 диметоксибензил -2-метил-3-(4 -хлорфенил) -4 (ЗН) хиназолинония. .4,38" r (0,01 моль) 4-хлорфениламида N-ацетил-N- (3,4 ) 2-диметокси\ бензилантраниловой кислоты растворяют в 30 мп метанола, добавляют 1,76 г (0,01 моль) 57Х-ной хлорной кислоты и выдерживают на водяной бане при температуре 70-800C в течение 30 мин

Затем отгоняют 15 мп метанола, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 2 раза по 5 мп меТанола. Кристаллизуют из абсолютного метанола. Призмы, окрашенные в. желтый цвет, с т;пл. 268-270 С ° Выо ход 83,7Х.

Найдено,X: С;55,36; Н 4,32;

N 5,21.

С24НЫС120201»

Вычислено,7.: С 55,29; Н 4,25;

N 5,37.

1110140

Предлагаемые соединения испытаны на острую токсичность, анальгетическую активность по известной методике, противосудорожную активность - по

5 тесту максимального электрошока и. коразоловых судорог, антимикробную активность методом последовательных .разведений. .Для определения бактериостатичес- 1р кой активности исследуемое вещество

Растворяли в этиловом спирте в соотношении 1:100 и разводили мясопептонным бульоном (МПБ) до соотношения

t.:500. Бактериостатическую активность 15 изучали по отношению к эталонным штам-. мам золотистого стафилококка (грам.положительные бактерии) и кишечной палочки (грамотрицательные бактерии) .

При этом использовали смыв суточнои 20 культуры, выращенной на мясопептонном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовили исходное разведение с концентрацией

500 мпн. микробных тел в 1 мп смыва 25 по бактериальному стандарту. Полученную смесь разводкпи стерильным

МПБ в 100 раз. Это разведение бактериальной культуры с концентрацией

5 мин. микробных тел в 1 мп и быпо рабочим раствором. 0,1 мл рабочего раствора вносили в 2 мл МПБ, содержащего соответствующее разведение ис следуемого вещества. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мл жид- кости составляет 250000 микробных .тел. Результаты .опытов учитывали после 18-20-часовой выдержки контрольных . и опытных пробирок в термостате при

36-37 С. Регистрировали наличие роста 40 бактериальных культур или отсутствие

,его за счет бактериостатического действия препарата.. За действующую дозу принимали минимальную ингибиру-: ющую концентрацию (ЮЖ) препарата (в мкг/мп), которая задерживает рост, бактериальных культур.

Результаты исследований представ-,пены в таблице, из которой следует:

Оба предлагаемых соединения малотоксичны, однако уступают аналогу по структуре.

Предлагаемые соединения обладают анальгетическимн свойствами, превышающими таковые аналоги по структуре в 1,7 (для соединения I) и в 1,3 (для соединения II). При этом соединения испытывали.в 2 раза меньшей дозе (1,5 от ЛД >), чем аналог по структуре (2/5 от ЛД ). У предлагаемых соединений пик анальгетического действия приходится на первые 30-60 мин, в то время как у аналога по структуре максимальный эффект наблюдается только через 3 ч после введения препарата.

Соединения Х и II в отличие от аналога по структуре проявляют выраженную противосудорожную активность, при этом условная фармакологическая широта (УФШ вЂ” ЛД5О/ЕД ) для соединений Х и Ii по ТЙЭ равна 5,4 и

6,5; по коразоловому тесту — 7,5 и

11,2 соответственно.

Соединения I и ХХ, как и аналог по структуре, в равной степени обладают антимикробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Таким образом, впервые синтезированные 1- P2,4 )-диметоксибензил )

2-метил-3-(4 -хлорфенил) -4 (ЗН) -хиназолинония и 1:-((3,4 )-диметоксибензил) -2-метил-3-(4 -хлорфенил) -4 (38)Г хиназолинония, несмотря на некоторое увеличение токсичности по сравнению с аналогом по структуре (перхлораты 1-бензил-2-метил-3-арил-4(ЗН)-хйназопинония) обладают более высокой анальгетической активностью, .йроянпяющейся во вдвое меньшей дозе, чем у аналога.ро структуре, таким же антимикробйым действием. Изменения в химической структуре привепи к появлению нового вида активности — " противосудорожной, которая у аналога по структуре отсугствует.

1110140

Биологическая активность перхлоратов 4(ЗН)-хиназоллнония

Анал ьгетнческая ак- тивность

Структурная формула

Антимикробная актинСоединения

Прстивосудорокная активность

Тест максимального ность злектронока

Ии пинал ь на я ннгибирумщая концентрация, мкгlмл

Пик дебствия мин

Бдко» мг/кг

В.со

t.

ureue

С10, (531- .

i j cio, 696) 30 III 80 - . 34,9ь15>8 500 500 (91-135) (74-86) осн, 30 80 46 27, 04 19,6 500 500 (63-124) (35-60) ф(се1

CN, cio<

1 оси.

520 (4 30-624) 20,848,67 500 500

Не акО, ("Т ч- .6 1

I g."(.6 "В

А налог

Вет гибели в дозах до

3ООО,О

С1О по структуре тнвен

+ B дозе 2/5 ЛП

Корректор .A.06PY«P

Редактор С. Титова Техред A,Кравчук

Заказ 3129 Тирам 246 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.У)кгород, ул. Гагарина, 10! ф-Q"

00" 3

Острая токсичность

IUI So мг/кг (внутpH6PNNeHHIIO, мыпм) Тест коразольных судорог

ElI so ç .мг/кг

Время оборонительного рефлекса в дозе .1/5 lUIsoma пике деястния, с