Способ получения производных теофиллина

Способ получения производных теофиллина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА общей формулы H3C- -«Y-T -CHr {СИУй-СН«-1|( . R где R - водород, гидроксил; X - азот, группа СИ; У - кислород карбонил; АГ - 4-метилфенил, 4-хлорфенш1, 4-фторфенил, фурил; п - 0,1, отличающийся тем, что соединение общей формулы О НзС-№ 1Г- СНг - (СН )- СН2- HQI CHj где R и п имеют указанные значения, Hat - галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Hiqy x-y-Ar где X, У и АГ имеют указанные значения в расплаве при 90-120с в течение 1-3 ч, и целевой продукт выделяют в свободном виде.

IIL8

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

\О,И ЛВ

РЕСПУБЛИК

as mf

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

НЙ Х вЂ” ) — Ar

l \

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

FlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТЗФ (2 f ) 3464552/2304 (22) 16.07.82 (31) 4739/81 (32) 20.07.81 (33) Швейцария (46) 15.09.84. Бюл. У 34 (72) Курт Тиле (ФРГ), Феликс Гейссман (Швейцария), Лудвиг Цирнгибл и Ульрих

Ян (ФРГ) (71) Зигфрид АГ (Швейцария) (53) 547. 857.4. 07 (088. 8) (56) 1. Патент СССР Ф 504490, .кл. С 07 D 473/08, опублик. 1976. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА общей формулы

Н С- У-СН,- (СК) „-СН1-М / -I-ЛЕ где R - водород, гидроксил;

Х вЂ” азот, группа СН;

У - кислород, карбонил;

ЭСЯ) С 07 D 473/08//А 61 К 31/52

С 07 D 295/96, 295/22, 307/02

Аг — 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, фурил; и -0,1, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R и п имеют указанные значения, Най — галонд, подвергают взаимодействию с соеди " некием общей формулы где Х, У и Ar имеют указанные эна- O чения в расплаве при 90-120оС в течение 1-3 ч, и целевой продукт выделяют в свободном виде.

1114337

Нэ -0 о НЗ

Ф

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений — производных теофиллина, обладающих ценными фармакологи. ческими свойствами, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных теофиллина (например, 7-(N-метил-М-.(- P -3,4-дихлорфенэтил)-3-аминопропил-теофиллина) путем взаи-. 10 модействия теофиллина с галлоидным алкилом (Я-метил-И- (3 -3,4-дихлорфенэтил)-3-аминохлорпропаном) . в органическом растворителе при нагревании (температура кипения Раст- 1 ворителя) в присутствии алкоголята щелочного металла И .

Цель изобретения — получение новых производных теофиллина, обладающих высокой гистаминолитической актив- 20 постыл.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных теофиллина общей формулы 25

-ск,- (p) -m -м -g-ëã (О

Зб где К - водород, гидроксил1

Х - азо г, группа СН;

У - кислород, карбонил;

Ar — 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, фурил, п -0,1, заключающемуся в том, что соединение общей формулы 40 ба где К и и имеют указанные значения;

Hal " галоид, подвергают взамодействию с соедине- 50 вием общей формулы

Н Х-Ц-Ай (и 1) где Х, У н Ак имеют указанные значе- >> ния в расплаве при 90-120 С в тече0 ние 1-3 ч,и целевой продукт выделяют

Э свободном виде.

Пример 1. 7- /2-/4-(11 "толилокси)-пиперидино/-этил/-теофиллин.

2,4 г (0,01 моль) 7-(2-хлорэтил)-теофиллина с 3,8 г (0,02 моль) 4-(11 -толилокси)-пиперидина в твердом:: состоянии тщательно смешивают и в круглодонной колбе на масляной ванне нагревают при 90 С. При этом сначала образуется прозрачный расплав и затем, по истечении 15 мин, смесь опять затвердевает. Продолжают держать реакционную смесь нри той же температуре до тех пор, пока контроль путем тонкослойной хроматогра" фии (CHC1, + 10X метанола) не укажет на окончание реакции (по истечении

6 ч}. Затем дают остыть, добавляют воду и экстрагируют хлороформом.

После сушки экстракта над NgS04 отгоняют хлороформ. Остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 3,0 г 58,2Х-ного продукта с точкой плавления 121-122 С.

Вычйслено,X: С 63,62; Н 6>61;

0 17,66; О 12,11.

С,Н И О (м.вес 397,47)

Найдейо,X С 62,75; Н 6,96;

Я 17,42; О 13.02.

П р и и е р 2. 7-/2-/4-(-фФорбензоил)-пиперидино/-этил/-теофиллин.

25,6 г (0.,124 моль) 4-(Н-фторбензоил)-пиперидина вместе с 15,0 г (0,062 моль) 7-(2-хлорэтил)-теофнллина в твердом состоянии в круглодонной колбе в течение 1 ч нагревают до 100 С. Затем охлаждают до 60 С и, размешивая, добавляют уксусной эфир до образования гомогенной суспензии. После охлаждения и фильтрации выделившегося гндрохлорида фторбензоилпиперидина фильтрат смешивают с 2 н. соляной кислотой для осаждения сырого продукта. Получаемый путем фильтрации остаток дважды промывают водой и уксусным эфиром, затем последовательно добавляют уксусный эфир и 100 мл 2 н. натрового щелока. После встряхивания и разделения фаз основное количество продут та находится в органической фазе.

Для получения дальнейших количеств продукга водную фазу дважды встряхивают 100 мл уксусного эфира. Обьединенные органические фазы нромывают насыщенным раствором КаС1,"об-рабатывают активным углем, сушат над

NgS0 и фильтруют. Из фильтрата пу": тем отгонки растворителя получают

4337 . 4 тывают уксусным эфиром в течение

30 мин. Путем фильтрации отделяют осевший гидрохлорид 4-(П-фторбензил)-пиперидина и раствор смешивают с

2 н. соляной кислотой. После разделения фаз водную фазу дважды встряхивают уксусным эфиром, подщелачивают добавлением концентрированного натрового щелока и дважды экстрагиО руют уксусным эфиром. Из экстракта выкристаллизовывается вещество, которое перекристаллизовывают из хлороформа и этанола (9:1) и сушат в высоком вакууме. Получают указанное соединение с точкой плавления 132t38 С (выход 527).

Вычислено,X: С 57,26; H 6,12;

N t5 18; F 4,12.

С H FN>04 H О (м.вес.461,5) .Найдено,X: С 57,54; Н 6,15;

N 15,52; F 4,10.

Пример 6. 7-/2-/4-(2-фурил)-1-пиперазинил/-2-этил/-теофиллин.

Смесь 2 r (8,26 ммоль) 7-(2-хлорэтил)-теофиллина и 3,78 г (2! ммоль)

И-фуроил-2-пиперазина расплавляют на масляной ванне при 100 С и в течение 3 ч поддерживают такую температуру. После охлаждения затвердевшую массу растворяют в хлористом метилене. Раствор экстрагируют водой и затеи дважды встряхивают соляной кислотой (1ОЖ). Объединенные водные фазы подщелачивают иатровым щелоком и снова экстрагируют хлористым метиленом. Получаемый экстракт сушат над MgS04 и сгущают. Остаток дважды промывают водой при о

60 С и снова растворяют в хлористом метилене. После сушки над MgSO

142-144 С (выход 48,5X).

Вычислено,X: С 55,95; Н 5 ° 74;

N 21,75.

СщЩ4б04 (м вес. 386,41)

Найдено,X: С 55,86; H 5,84;

0 21,71.

3 111

20,4 г (807) сырого кристаллического продукта, который суспендируют в 250 мл четыреххлористого углерода и нагревают с обратным холодильником. Получаемый при этом темно5 коричневый раствор обрабатывают активным углем и после охлаждения получают 14,5 г (56,9Ж) чистого белого продукта с точкой плавления

143-145 С.

Вычислено,X: С 61,00; Н 5,85;

N t6s94 Р 4,60.

С Н 410 0 (м.вес. 4t3,46)

Найдено,X: С 60,80; Н 5,66;

N 17,11; F 4,46.

Пример 3. 7-/3-/4-(a-фторбензоил)-пиперидино/-пропил/-теофиллин.

7-/3-/4-(и-фторбензоил)-пиперидина н 16,5 r 7-(3"хлорпропил)-теофиллина в твердом состоянии тщатель" 2О но смешивают и в круглодонной колбе на масляной ванне нагревают до 100 С

При этом сначала образуется прозрачный расплав и затем начинают образовываться кристаллы, которые переходят25 в твердую массу. По истетечении

10 мин дают остыть, растворяют в уксусном эфире и раствор смешивают с 2 н. соляной кислотой, причем в органической фазе отделяется темное

Зо масло, которое после стояния в течение ночи кристаллизуется. После перекристаллизации нз 100 мл четыреххлористого углерода получают 7,4 r (43Ä5X) продукта с точкой плавления

114- 19 С.

Вычислено,X: С 61,81; Н 6,13;

N 16,38; F 4,45.

С HQN<0> (м.вес. 427,5)

Найдено,Е: С 61,90; Н 6,01;

0 16,40;.Р 4,29.

Пример 4. Аналогично получают 7-/2-/4-(хлорбензоил)-ниперазинил/-2-этил/-теофиллин с точкой плавления 125-126 С (выход 45Ж). 45

Пример 5. Гидрат 7 /3-/4-(n-фторбензоил)-пиперидино/-2-окси-пропил/-теофиллина.

Смесь 8 г 7-(3-хлор"2-окси-.пропил)-теофиллина и 12, 16 г 4-(я-фтор- 50 бензоил)-ниперидина расплавляют на масляной ванне.в течение 1 ч при о

t00 С и поддерживают эту температуре в течение 3 ч. При этом вязкость первоначально жидкотекучего прозрач- 55 ного расплава постоянно повышает по истечении 30 мин. После охлаждения интенсивно перемешивая, смесь обрабаПример 7. -7-/3-/4-(2-фуроил)-1-пиперазинил/-2-окси-пропил/-теофиллин.

Смесь 4 г 7-(3-хпор-2-окси-пропкл)

-теофиллина с 6,6 г N-(2-фуроил)-пи» перазина в течение 1 ч нагревают о до 120 С. Ракционную смесь растворяют в хлороформе и экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над

14337 4 фенилэтил)-3-аминопропил/-теофиллина (1) .

Гистаминолитическая активность исследовалась на анестезированных морских свинках путем определения дозы, при которой бронхоспазм, вызываемый внутривенным введением

8 мг/кг гистамнна, снимался на 503.

Острая токсичность определялась

>б на мышах после внутривенного введения.

Из таблицы видно, что предлагаемые соединения обладают меньшей токсичностью и большей широтой теранев1з тического действия, чем известный

7-/К-метил-0-(P -3,4-дихлорфеннлэтил)"

-аминопропил/-теофиллин.

Предлагаемое по примерам

51

150

500

2,8 10

0,012

Известное

Составитель В. Волкова

Редактор А. Гулько Техред А.Бабинец Корректор В. Бутяга

Заказ 6648/47 . Тираш 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ушгород, ул. Проектная, 4

М880 и сгущают. После перекристаллиэации нэ изопропанола получают 2,8 r (45,5X) продукта с точкой плавления

161-163 С.

Вычислено,X: С 54,80; Н 5,81;

И 20,18; 0 19,12.

С Н „И 0 (м.вес. 416,44)

Найдейо гЪ С 54,66; Н 6,01;

Я 19,"уф -б f 9.,99. ,э Ф .

@обведены биологические испытания описываемых соединений.

" В таблице сведены данные по гистаминолитической активности и острой токсичности соединений по примерам 1 — 7 и известного соединения 7-/И-метил-0"(P -3,4-трихлор-0,009

0,007

0,007

0,005

0,006

0,008

0,005

5 ° 10

7 4 ° fO

7,3 ° 10

9,6 ° 103

22,5 ° 103

7,10з

f00 10