Соли мезидидов @ -пиперидинкарбоновых кислот, обладающие местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью, и мезидиды @ -пиперидинкарбоновых кислот в качестве промежуточных продуктов для синтеза солей мезидидов @ -пиперидинкарбоновых кислот

Соли мезидидов @ -пиперидинкарбоновых кислот, обладающие местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью, и мезидиды @ -пиперидинкарбоновых кислот в качестве промежуточных продуктов для синтеза солей мезидидов @ -пиперидинкарбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Соли .мезидидов -пиперидинкарбоновых кислот общей формулы а СН,- НХ CONH -N I R где R - н-бутил или изобутил; X - хлор или бром, обладающие местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью. 2. Мезидиды о(.-пиперидинкарбоновых кислот общей формулы CL К) CONH ®) R з СП где R - н-бутил или изобутил, 4 в качестве промежуточных продуктов для синтеза солей мезидидов о6-пиперидинкарбоновых кислот.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПЮЛИН аяЗ0<й>

А1 (gl)g C 07 D Zll/60, А 61 К 31/445

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ сн соян сн нх

R сн Н3

С0ЫН СН, 3 вых кислот, обладающим биологической активностью, и промежуточным продук1 (21 ) 3568167/23-04; 3568168/04

3588527/04 (22) 27 ° 01.83 (46) 23.06.90. Бюл, Р 23 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР, Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР (72) H.T.Прянишникова, И.В.Чернякова, Ю.В.Буров, В.Н.Кондауров, О.Ф.Конобевцев, Б.М.Пятин, A.Н.Яворский, А.С.Лебедева, А.В.Ставровская, Н.В.Каверина, С.Ю.Бердяев, H.Â.Äàринский, А.N.Лихошерстов, Е.П.Анюховский, Л.В.Розенштраух, Г.Г.Белошапко, А.П.Сколдинов, А.П.Родионов, Г!,Б.Эфрос и М.H,Äæàïàðèäçå (53) 547.827 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. — Г1.: Медицина, 1978, ч. 1, с. 28.

Там же, с. 289 °

Там же, с, 295 ° Там же, с, 370.

Там же, с, 372.

Chapin. J.Ñ. et al. Lidocaine, Bupivacaine, Etidocaine and Epinephrine — induced Arryhythmias during Halothane anesthesia in Dogs — Anesthåsiology, 1980, v. 52, р. 23.

Машковский N.Ä. Лекарственные средства., — М., Медицина. 1978, ч. 1, с. 290.

Авторское свидетельство СССР

Р 202955, кл. С 07 D 211/10, 1967.

Настоящее изобретение относится к новым производным с1,-пиперидинкарбоно2 (54) СОЛИ МЕЗИДИДОВ с6-ПИПЕРИДИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЦИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ, АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ И АНТИФИБРИЛЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И МЕЗИДИДЫ of ПИПЕРИДИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ В

КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ

СИНТЕЗА СОЛЕЙ МЕЗИДИДОВ о -ПИПЕРИДИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (57) 1. Соли,мезидидов et.-пиперидинкарбоновых кислот общей формулы где К вЂ” н-бутил или изобутил;

Х вЂ” хлор или бром, обладающие местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью.

2. Г1езидиды с(-пиперидинкарбоновых кислот общей формулы где R — н-бутил или изобутил, в качестве промежуточных продуктов для синтеза солей мезидидов 06-пиперидинкарбоновых кислот.

1120654 там для их синтеза, которые могут. найти применение в Медицине и химикофармацевтической промышленности.

Известно использование кокаина в

5 качестве местного анестетика.

Недостатком этого известного средства является его высокая токсично сть, Известно применение новокаина в 10 качестве местного анестетика.

Недостатки этого анестетика — его малая активность, кратковременность действия, способность вызывать аллергические реакции. f5

Известно применение тримекаина (гидрохлорид мезидида диэтиламиноуксусной кислоты) в качестве местно-. анестезирующего средства.

Тримекаин имеет недостаточную дли- 20 тельность действия.

Известны противоаритмические средства, такие как хинидин, новокаинамид (гидрохлорид -диэтиламиноэтиламида п-аминобензойной кислоты), мар- 25 каин, лидокаин.

Однако хинидин и маркаин обладают высокой токсичностью, новокаинамид сравнительно малоэффективен, лидокаин труднодоступен. ЗО

Наиболее близким по структуре и биологическому действию к предложенным соединениям является пиромекаин (гидрохлорид мезидида N-бутилпирролидин-2 — карбоновой кислоты), используемый в качестве местноанестезирую35 щего средства.

Пиромекаин имеет недостаточную длительность анестезирующего действия.

Цель изобретения — новые производные,-пиперидинкарбоновой кислоты, обладающие более высокой длительностью местноанестезирующего и антиаритмического действия и большей широтой 45 терапевтического действия, а также промежуточные продукты для синтеза этих новых производных р -пиперидинкарбоновой кислоты, Поставленная цель достигается солями меэидидов -пиперидинкарбоновых кислот общей формулы I сн, N, CONH СН НХ

3 . 55

I с 3 где R — н-бутил или иэобутил;.

Х вЂ” хлор или бром, 50

Сн, свин сн, I

СН где К вЂ” и-бутил или изобутил, в качестве промежуточных продуктов дпя синтеза солей мезидидов Ы-пнперидинкарбоновых кислот.

Способ получения соединений общей формулы I включает взаимодействие мезидидов Ы-пиперидинкарбоновых кислот с водными или ацетоновыми растворами хлористоводородной или бромистоводородной кислоты и аналогичен известному способу.

Промежуточные соединения общей формулы II получают циклизацией мезидидов oL „03-дигалогенкапроновых кислот при действии бутиламина или изобутиламина аналогично известной циклизации мезидидов К ф-дигалогенвалериановых кислот, Пример 1. Хлоргидрат мезидида N-бутил-g-пиперидинкарбоновой кислоты (Ia).

0,5 r меэидида N-бутил-ю - иперидинкарбоновой кислоты растворяют при нагревании в водном растворе соляной кислоты (1 мл концентрированной соляной кислоты в 30 мл воды), К горячему раствору прибавляют 0,05 г активированного угля и смесь кипятят 5 мин.

Уголь отфильтровывают. При охлаждении выпадает белый кристаллический осадок. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 100 С.

Выход 0,38 г (76,1%), т.пл. 248-250 С (с разл.).

Найдено, Е: С 67,21; Н 9,13;

N 8,46; Cl 10,51. C <, é„ÑlN,О.

Вычислено, X: С 67,33; Н 9,22;

N 8,27; Cl 10,46.

Пример 2 ° Хлоргидрат мезиди.— да N-бутил-К-пиперидинкарбоновой кислоты (Ia).

К раствору 1,65 мл концентрированной соляной кислоты в 22 мл ацетона прибавляют раствор 3,25 r меэидида

N-бутил-А-пиперидинкарбоновой кислоты в 26 мл ацетона и выдерживают 2 ч, обладающими местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью, и меэидидамио -пиперидинкарбоновых кислот общей формулы II

Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100 С. Выход 2,75 г (76,2X), т.пл. 248-250 С (с разл.).

Пример 3. Бромгидрат мезидиph И-бутил-Ы-пиперидинкарбоновой кислоты (?6).

0,5 r мезидида И-бутил-g-пиперидинкарбоновой кислоты растворяют при нагревании в водном растворе бромистоводородной кислоты (1 мл 40%.-ной бромистоводородной кислоты в 20 мл воды). К горячему раствору прибавляют 0,05 г активированного угля и ки.пятят 5 мин. Уголь отфильтровывают.

При охлаждении выпадает белый кристаллический осадок. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 100 С. Выход 0,44 r (73,3%), т.пл. 237-238 С.

Найдено, %: С 59,50; Н 8,13;

И 7,19; Br 21,09, С Н BrN О.

Вычислено, %: С 59,52; Н 8,15;

N 7,30; Br 20,84.

Пример 4. Хлоргидрат мезидида N-изобутил-К-пиперидинкарбоновой кислоты (Хв).

1 г мезидида N-изобутил вЂ Ы вЂ пиперидинкарбоновой кислоты растворяют при нагревании в водном растворе соляной кислоты (4 мл концентрированной соляной кислоты и 65 мл воды). К горячему раствору добавляют 0,1 г активированного угля и смесь кипятят 5 мин.

Уголь отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 100 С. Выход о

О,?5 r (72%), т. пл. 244-245О С (с разл.) .

Найдено, %: С 67,49; Н 9,23;

И 8,33; С1 10 32.

СЯНяС1ИяО

Вычислено, %; С 67,33; Н 9,22;

N 8,27; С1 10,46.

Пример 5. Бромгидрат мезидида И-изобутил-Й-пиперидинкарбоновой

:кислоты (Ir).

1 г мьзидида И-изобутил- ;пиперидинкарбоновой кислоты растворяют при нагревании в водном растворе бромистоводородной кислоты (2 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты в 50 мл воды). К горячему раствору прибавляют 0,1 r активированного угля и кипятят 5 мин. Уголь отфильтровывают.При

Ъ охлаждении выпадает белый кристаллический осадок.. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают

20654 б при 100ОС. Выход 1 r (83,3X) т.пл °

245-246 С (с разл.) .

Найдено, %: С 59,08; Н 8,33;

N 7,38; Br 20,99.

С p} Нз)ВГИуО °

Вычислено, %: С 59.,52; Н 8 15;

И 7,30; Br 20,84.

Пример 6. Мезидид N-бутил10 е -пиперидинкарбоновой кислоты.

30!

2О

25 л

К 3,02 r (0,01 моль) мезидйда К,(1дихлоркапроновой кислоты прибавляют

10,95 r (0,15 моль) н-бутиламина.и реакционную смесь кипятят 5 ч. После охлаждения реакционную массу выливают в 0,5 л воды и выдерживают 1 сут.

Кристаллическое вещество отфильтровывают, промыщают водой, сушат и крис" таллизуют из водного спирта. Выход

2,2 г (72,8%), т.пл, 96-98 С.

Найдено, X: С 75,11; Н 9 8!;

N 9,24 °

С((у Н„И,О.

Вычислено, %: С 75,45; Н 10,00;

И 9,26.

Пример 7. Мезидид N-бутилО(;пиперидинкарбоновой кислоты.

К раствору 3 46 г (0,01 моль) мезидида К-бром-Я-хлоркапроновой кислоты в 50 мл абсолютного спирта прибавляют раствор 2,93 r (0,04 моль) ибутиламина в 25 мл абсолютного спирта. Реакционную смесь кипятят 25 ч, охлаждают и выливают в 0 5 л холодной воды. Выпавшее масло при стоянии закристаллизовывается. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из 70%-ного спирта. Выход 2,1 (69,5%), т. пл.

97 — 98 С.

Пример 8. Мезидид N-бутилЫ,-пиперидинкарбоновой кислоты.

Смесь 1.3,84 г (0,04 моль) мезидида о -бром-Я-хлоркапроновой кислоты и

50 мл н-бутиламина кипятят 5 ч, После .охлаждения к реакционной массе добав-, l ляют 4,0 г (0,1 моль) мелко растер- .. того едкого натра и отгоняют избыток . бутиламина. К остатку при-, бавляют 50 мл воды и экстрагируют дихлорэтаном. Дихлорэтановый раствор промывают водой, упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 80%-ного спирта. Выход 6,5 г (54%), т,пл. 9798 С.

Пример 9. Мезидид N-изобутил-(6-пиперидинкарбоновой кислоты.

1 1 20654

Смесь 6,92 г (0,02 моль) мезидида ю(,-бром-И-хпоркапроновой кислоты и

25 мл изобутиламина кипятят 5 ч. Ре% акционную смесь охлаждают, прибавляют

2,8 г (0,05 моль) растертого едкого

5 кали и отгоняют при слабом вакууме избыток изобутиламина. К остатку прибавляют 25 мл воды и экстрагируют дихлорэтаном. Дихлорэтановый раствор промывают водой и упаривают досуха.

В остатке — 6 r маслообразМого вещества, которое при стоянии закристаллизовывается. Выход 3,58 r (60%), т.пл . 101-102 С (из 80%-ного спирта), Найдено, %: С 75,27; Н 10,10;

Ы 9,31.

С iq Н о И О.

Вычислено, %: С 75,45; Н 10,00;

М 9,26.

Фармакологические исследования соединений Ia-Ir проводили в сравнении с эталонными препаратами — новокаином, кокаином, тримекаином, лидокаином, пиромекаином, хинидином, но- вокаинамидом, маркаином, для чего использовали следующие методики.

Поверхностная анестезия.

Изучение способности соединений 30 вызывать поверхностную анестезию проводили на кроликах по методу Ренье.

Определяли время наступления анестезии, ее глубину (вычисляли индекс

Ренье) и длительность. Анестезирующее действие вещества в растворах каждой концентрации оценивали по результатам 8 опытов.

Целевые соединения Ia-Ir в растворах 0,25-1% концентрации обладают ак- 40 тивностью при поверхностной анестезии (табл. 1). Все вещества в растворах 0,5 и 1% концентрации превосходят по действию кокаин и тримекаин. Эта разница наиболее отчетливо выражена при сравнении целевых продуктов и эталонного препарата кокаина в растворах 1% концентраций. Наиболее активно соединение Ia (индекс Ренье =

1300,0), которое превосходит в 2 50 раза кокаин и тримекаин. Время наступления поверхностной анестезии, вызванной целевыми соединениями (1% растворы) — I,0 0 03 мин, эталонными препаратами: кокаином (1% раствор)

2,540,05 мин, тримекаином (1% расть вор) — 5,0+0,5 мип, т.е, при применении предлагаемых веществ анестезия наступает в 2,5-5 раз быстрее. Длитепьность действия, мин: соединения

Ха 60, кокаийа 30, тримекаина 40, 2. Проводниковая анестезий была исследована с помощью трех методов:

a) на лягушках путем воздействия раствора испытуемого препарата на обнаженный седалищный нерв (по Тюрку); б) на зубах кроликов с помощью прибора электроодонтотестера (ЭОТ-1) и в) пболевымп методом. В качестве критериев активности использовали время наступления анестезии, ее глубину (изменение порога электрического раздражения) и длительность обезболивания ° а) В опытах на лягушках (по Тюрку) установлено, что целевые соединения имеют мичимальную блокирующую нерв концентрацию, равную 4,0-4,4 ммоль, т.е. такую же как новокаин и тримекаин, и несколько превосходят ново" каин по времени наступления анестезии, Время наступления анестезии соединений Ia 12,3+1,4 мин; I6 13,0 +

+0,8 мин; Хв 14,0+1,0 мин; Ir 14,0+

+0,9 мин; новокаина 14,0+0,3 мин; тримекаина 7,0+0,3 мин. Существенное различие с новокаином наблюдается при определении длительности анестезирующего эффекта предлагаемых веществ: целевые соединения (IX раст- воры) действуют в течение 3 ч, т.е. как тримекаин, и в 3 раза длительнее, чем новокаин. б) В опытах на зубах кроликов це левые соединения в виде растворов 1% концентрации в дозе 4,3 мг/кг вызывают анестезию практически сразу (через I;0-1,5 мин), "на игле", новокаин — через 2 мин. Вещества Ia u Ia увеличивают порог электровозбудимости зуба кролика через 2 мин в 3-4 раза (т.е. с 20 до 60-80 8),; новокаин в этих же условиях опыта — в 1,4 раза (т.е. с 20 до 28 В) . Длительность действия целевых соединений (IX растворы) 120-140 мин, новокаина 40 мин, т.е. по длительности действия предлагаемые. вещества превосходят новокаин в 3 раза (табл. 2). в) При проводниковой анестезии в опытах на кроликах, проведенных "бо-!! левым методом, предлагаемые соединения (IX растворы) в дозе 5 мг/кг вызывают обезболивание через 5-6 мин, через 30 мин его глубина достигает

100Х, длительность действия 7-9 ч.

Пиромекаин (IX раствор) в дозе 5 мг/кг

1 120654

10 вызывает анестезию через 1210,5 мин, через 30 мин ее глубина достигает

100, длительность действия 3-3,5 ч, т.е. по длительности действия предла5 гаемые вещества превосходят пиромекаин в 2 раза.

3. Инфильтрационная анестезия .была исследована на зубах кроликов с помощью прибора "электроодонтотесте- 10 ра" (ЭОТ-1) и "болевым" методом. В качестве критериев использовали время наступления анестезии, ее,глубину (изменение порога электрического раздражения) и длительность анестезии. а) В опытах на зубах кроликов найдено, что целевые соединения (IX растворы) в дозе 4,5 мг/кг вызывают анестезию червз 2-2,5 мин, новокаин— через 2-3 í. В этой же дозе вещест- 20 ва значительно, в 2,5-3 раза, повышают порог электровозбудимости зуба и действуют при этом длительно — 23,5 ч. Эталонный препарат новокаин в дозе 4,5 мг/кг вызывает повышение 25 порога в 1,5 раза и действует всего в течение 4012,5 мин (табл, 2). б) В опытах на кроликах, проведенных при помощи "болевого" метода, установлено, что целевые соединения 30 (1% растворы) в дозе 5 мг/кг вызывают анестезию сразу, через,30 мин ее глубина достигает 80-100Х длительность .действия 5-6 ч. Соединения Ia и Is (0,5 растворы) в дозе 3 и

5 мг/кг вызывают анестезию через 35 ..мин, глубина ее через 30 мин достигает 60-80 и остается неизменной в течение 4-5 ч. Новокаин в этих же условиях опыта при введении в виде 40

0,5% раствора в дозе 5 мг/кг вызывает анестезию через 10 мин, глубина ее через 30 мин достигает 40 ., длительность анестезирующего эффекта 4050 мин; тримекаин (0,5 раствор) вы- 45 зывает анестезию практически сразу ("на игле"), глубина ее через 30 мин равна 60, длительность действия

140 мин; пиромекаин (1 раствор) в,. дозе 5 мг/кг вызывает анестезию через 50

15+0,9 мин, через 30 мин ее глубина достигает 80 ., длительность дейстия

120-150 мин (табл. 3).

Таким образом, соединения Ia-Ir особенно Ia и Is, обладают выраженной местноанестезирующей активностью при поверхностной, проводниковой и инфильтрационной айестезии, выгодно отличаясь от эталонных препаратов новокаина и кокаина быстротой наступления, глубиной и длительностью действия; соединения Ia u Is действуют s два раза длительнее тримекаииа. Они относительно малотоксичны и превосходят кокаин и новокаин по широте тера" певтического эффекта.

При изучении антиаритмической и антифибрилляторной активности в качестве эталонов использовали лидокаин, новокаинамид, хинидин и маркаин.

Фармакологическое исследование указанных соединений проводили на следующих экспериментальных моделях нарушений сердечного ритма: аконитиновая модель аритмии; усвоение ритма при электрическом раздражении желудочков сердца; влияние на порог электрической фибрилляции. Эти исследования позволили судить о противоаритмической и противофибрилляторной активности полученных соединений.

i. Смешанную форму нарушений сердечного ритма, вызванных аконитином, изучали на бодрствующих крысах массой 180-.200 г. Аконитин вводили внутривенно (в/в) в дозе 40 мкг/кг, при этом возникали нарушения ритма смешанного характера, заканчивающиеся фибрилляцией. Целевые соединения IaIr в различных дозах вводили внутривенно за 1-3 мин до введения акони тина.

Соединения Та-Ir в дозах 3-8 мг/кг полностью купируют аритмию, вызванную аконитином.

Соединения Ia u Is уступают в активности хинидину, но почти в 2 раза активнее лидокаина и в 12 раэ — новокаинамида. Целевые, соединения обладают более длительным антиаритмическим эффектом, чем хинидин, лидокаин и новокаинамид соответственно .в 3; 2 и

3,5 раза (табл. 4).

Соединения ?б и Ir в тех же дозах, что и лидокаин, предупреждают аконитиновые аритмии, но в 2 и 3 раза соответственно уступают хинидину и в 57 раз активнее новокаинамида. По длительности эффекта соединения Тб и Ir в 2 раза превосходят хинидин и лидокаин и в 2,5 раза — новокаинамид (табл. 4).

Таким образом, соединения Ia и Ев по эффективности близки к хинидину,. несколько активнее лидокаина и значительно эффективнее новокаинамида.

I 120654

Соединения Еб и Ir уступают по антиаритмической активности хинидину, равноценны лидокаину и существенно активнее новокаинамида. Важным преимуществом целевых соединений по сравнению с эталонными препаратами является их более продолжительное антиаритмическое действие.

2. Эффективность соединений Ia"Ir на модели желудочковых форм аритмии сравнивали с действием эталонных препаратов. В опытах иа кошках массой

3-4 кг, анестезированных нембуталом (35 мг/кг), в условиях вскрытой грудной клетки и искусственного дыхания нарушения ритма создавали электрическим раздражением желудочков сердца различной частотой, превышающей исходный ритм сердца. Через подшитые к правому или левому желудочкам биполярные электроды электрическим раздражением создавали эктопический очаг возбуждения".

Соединения Ia-Ег в дозах l мг/кг уменьшают максимально воспроизводимую частоту навязанных возбуждений желудочков за счет увеличения эффективного рефрактерного периода. По данному тесту соединения Ia Ев эффективнее эталонных препаратов . лидокаина — в 4 раза, хинидина. — в 2,5 раза, а новокаинамида — .в 25 раз.

Соединения Еб и Ir несколько активнее хинидина и превосходят по активности лидокаин в 2 раза, а новокаинамид в 10 — l5 раз.

По длительности антиаритмического эффекта целевые соединения превосходили эталонные препараты (табл. 4).

Полученные данные об уменьшении под влиянием соединений максимально воспроизводимой частоты свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах этих соедкнений в отно.шении желудочковых форм нарушений сердечного ритма.

3. Влияние соединений Ia-Ir на порог электрической фибрилляции желудочков. В опытах на кошках создавали эктопический очаг возбуждения" в желудочках миокарда .в условиях, описанных в п.2 (см. выше). Порог фибрилляции желудочков определяли сканированием уязвимого периода серией из

90 прямоугольных импульсов длительностью 4 мс и следующих с частотой

50 Гц. За -порог электрической фибрил20

40 ляции желудочков принимали минимальную интенсивность раздражения (ток

a MA), которая вызывала фибрилляцию желудочков.

Соединения Ia и Ев дозах 1-3 мг/кг вызывают резкое повышение порога фибрилляции желудочков в течение 6090 мин. Эти вещества в первые 1520 мнн увеличивают порог фибрилляции более чем в 10 раз, превосходя значительно эталонные препараты не только по длительности, но и силе антифибрилляторного эффекта (табл. 4).

Соединения Еб и Ir также вызывают мощное и длительное повышение порога фибрилляции желудочков, превосходя по длительности эффекта лидокаин, хинидин и новокаинамид в !,5-2 раза.

4. Для сравнительной оценки антиаритмической активности целевых соединений Еа-Ir и эталонных препаратов вычисляли антиаритмический индекс, являющийся отношением ЛД к ЕД .

Для модели аконитиновой аритмии ЛД „ вычисляли по данным острой токсичности, Результаты, представленные в табл. 4, свидетельствуют о большей терапевтической широте целевых соединений Ia-Ir по сравнению с эталонными препаратами (их антиаритмические индексы в основном выше, чем у лидокаина, хинидина и новокаинамида).

Лишь на модели смешанной формы нарушений сердечного ритма, вызванных аконитином, антиаритмические индексы целевых соединений несколько уступают таковому хинидина, но превосходят антиаритмические индексы лидокаина и новокаинамида.

5. С целью выяснения электрофизиологического механизма действия целевых соединений Ia-Ir изучали их влияние на трансмембранные ионные токи миокардиальных клеток трабекулы предсердия лягушки в условиях двойного сахарозного мостика методом фиксации . потенциала. Целевые соединения Еа-Ir вызывают подавление быстрого входящего, блокируемого тетродотоксином, натрневого тока, следовательно, могут быть отнесены к 1-и группе антиаритмических веществ с хинидино-подобным эффектом. Их более выраженное влия- ние на быстрый входящий натриевый ток в деполяризованных волокнах может свидетельствовать об их высокой анти14

1120654 в течение длительного времени (более

1 ч).

Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что хлори бромгидраты мезидидов N-бутил- или

N-иэобутил-g-пиперидинкарбоновых кислот являются перспективными в плане применения,и лечения желудочковых, предсердных форм нарушений сердечно- . го ритма, в том числе для предупреждения фибрилляции желудочков.

Соединения настоящего изобретения могут найти применение в медицине. аритмической активности в условиях ишемии миокарда.

Таким образом, проведенные фармакологические исследования показали, что соединения Ia-Ir предупреждают смешанные и желудочковые формы нарушений сердечного ритма на экспериментальных моделях аритмии. На.указанных моделях эти соединения значительно активнее новокаинамида, превосходят по эффективности и длительности лидокаин и хинидин, действуя в сравнительно небольших дозах (1-3 мг/кг) Таблица

Строение и сравнительная активность при поверхностной анестезии солей мезидидов N-бутил- и И-изобутил-Ы-пиперидинкарбоновых кислот, кокаина и тримекаина

Соединение

Структура

Индекс Ренье при концентрации растворов веществ, %

Время наступления анестезии мин (IX растворы) тельть стемин

0,25 0,5

1,0

Сl 185+4,0 578+3,2

Вг 834+5,0 107728,2

Cl 713 5,8 920+8,2

Br 661 14, 0 762+5,0

215 5,0 507+6,1

2 I 0 3, 5 469,8+

+12, 4

С,Н, C4H, изо-С Н изо-С4Н9

60+0,0

40+2,1

35+1,2

40+1,8

30+1,0

40+2,0

1,0АО,ОЗ

l,040,03 1,0+0,02

1,0iO 02

2,5+0,05

5,0+0,50

П р и м е ч а н и е. Представлены средние данные из 8 опытов со стандартной ошибкой средней °

Таблица 2

Сравнительная активность при проводниковой и инфильтрационной анестезии солей мезидидов N-бутнл- и N-изобутил- (;пиперидинкарбоновых фФ кислот и новокаина

Анестезия (IX растворы) Соединение

Структура проводниковая инфильтрационная длительглубина (изменение порога через

2 мин), Ж+ глубина (изменение лоро га через

2 мин), у% дли- .. тельвремя наступления мин время наступления мин ность мин ность, мин

Та С4 Н> Сl 1, О+0,5 400 120+5, О 2,0+0, 2 300 120+ 5, О

Хб С4Н Br 1,0+О 3 150 140 8 О 2 0+0>5 200 210+10 О

Is изоС48> С1 1, 5+02 300 120+100 25+06 250 220+100

Ia

?б

Is

Ir

Кокаин

Тримекаин

I 300 0,О

1112 6,6

96.24-7, 5

1093+5,0

590+8,7

559,0+

+16,!

16

1120654

Продолжение. табл.2

Структура

Соединение

Анестезия (1% растворы) инфильтрационная проводниковая глубина (изменение порога через

2 мин), у+ время наступления, мин время наступленияt МНН, длительдли- .. тельность мин ность, мин

2,0+0,4 200 180+8,0

2.0+0,9 150 40+ 2,5

150

140

Изменение порога на 20 В принято, за 100%.

%4

Опыты проведены на зубах и слизистой полости рта кроликов с помощью электроодонтотестера.

Таблица 3

Строение и сравнительная активность при инфильтрационной анеетезии хлоргидратов мезидидов N-бутил- и N-изобутил-К-пиперидинкарбоновых кислот, новокаина, тримекаина и пиромекаина

Соединение

Инфильтрационная анестезия веществ в растворах концентрации, %

0,5 глубина че- длитель- глубина че- длительрез 30 мин, ность, мин рез 30 мин, ность, мин уМФ у «%С4Н, cl изо-С H> Cl

100+3, О

150%2,8

80

ll tt

;Опыты проведены на кроликах с помощью болевого метода

Изменение порога на.5 В принято за 20%.

Ir изо-С И . Вг 1,0 0,4

Новокаин 2,0 0,3

Ia

Тв

Новокаин

Тримекаин

Пиромекаин глубина (изменение поро

ra через

2 мин), %

120+7,0

40+3,2

300+3,5

240+5,6

40+2, 1

140+4,2

100

360+6, 5

300+5,8

60+ 2,4 ! 71+3,8

1120054 ц )

Ф O

1 о

1

1 о х с! g о о х х

2х

Cd х ф

Cd 1»

5 1: л а и о а с»

I 1 д .. х к ц»!

Ф в о1хстхх ф. Ы Уоо1ахх

dI I=I 1 1 dI 1

Х ГЙ 1 s» Х ф

О

СЧ и .Ф с! в л м сч о 1 л в со с 1 сЧ л

ОИ О МИЛ СЧ л в л л в в в л .Ф СЧ Ф М Сч C»I СЧ в г»«

- х о о@о о в о и в л сч с

Р I

Е М

sI O о х

1 Х о ь

1 "с 5 оsd д к2 а

Ф ах с. Id

Ф со Е<1

ИО ОИИСОМ О л л л в в в е с1 О ЭлсЧлсч

I

1д1-Ра

1 д

I и

1 х о с! о 3 Ф !

С A !» рр Оооио со я) о 10 c) м

Ф

Х,Cd «С» Ф

О»!С СС Х

0 Ф w о э о е х СТ е х

PO л в со о с» ц! !

С Е !

» с» х

z a о о

an од O OOOO в «в л ии

° л м) 5 tk Cd с! 1 х

A dI ClI хох

ВKK_#_1 ь о и оо, в л

СЧ ю-! с в-! о со и ю-с !.с

u scI

1 л

1 scI

1 хх

М

Х

Р

tt Юс хх

vugg

ICl хх ии и а и! во» ойо о хои х х

С оох

4 1 о ои

Ф Ф 1 х х х

I !Х

1

1 й.

<б

Cd о э а о х

Ф х о

1=f а

Ф V а

Д» хох х !с и о о

dl tj !С х х а Ф !

» K

М

Ф >х ! л х

1 э I L

1 X 3 4 I

1 Е Х I

«ц с! х

»I

» «

»о о хх.ос Ф

:uv

1,хх

63 Ю н н

Ч О СЧ,О,Х

ОСЧООО в л л в в и 1 сп и в

СЧ

o cn o oo л в в « со с 1 и сч сч и о со а в в в «л

СЧ Ф Ch О оО сЧ СЧ М 1О

ООООО О л ° л в л л

СООИ СЧ О

OOOQO л в вл л л

СЧ с сЧ СО И