Способ получения кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1, 2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида

Способ получения кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1, 2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ВОДОРАСТВОРИМОЙ НЕГИГРОСКОПИЧНОЙ ЭТИЛЕНДИАМИНОВОЙ, МОНОЭТАНОЛАМИНОВОЙ ИЛИ ДИЭТАНОЛАМИНОБОЙ СОЛИ Н -

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

VII

РЕСПУБЛИН

oal (И>

А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITHA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

I (21) 3450445 23-04 (22) 01. 06. 82 (31) 268980 (32) 01.06.81 (33) США (46) 30.10.84. Бюл. И - 40 (72) Джозеф Джордж Ломбардино (CIIIA) (71) Пфайэер Иик. (США) (53) 547.869.07(088.8) (56) 1. Патент США Il 3591584, кл. С 07 d 93/02, опублик. 1971. (54)(57) I.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ KPHCTAJ1ЛИЧЕСКОЙ ВОДОРАСТВОРИИОЙ НЕГИГРОСКОПИЧНОЙ ЭТИЛЕНДИАМИНОВОЙ, ИОНОЭТАНОЛАМИНОВОЙ ИЛИ ДИЭТАНОЛАИЙНОВОЙ СОЛИ и - (2 "ПИРИДИЛ) - 2-МЕТИЛ-4-ОКСИ-2Н- I, 2-БЕНВТИАЗИН-3-КАРБОКСАИИД-1 1-ДИОКgyp С 07 D 417/12//А 61 К 31/54

СИДА, отличающийся тем, что lмольный эквивалент и -(2-пиридил)

2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазинЗ-карбоксамид-l,l-диоксида подвергают взаимодействию с 1-2 мольными эквивалентами этилендиамина, или моноэтаноламииа, или диэтаноламина при 20-120 С в полярном протонном о растворителе или галоид-углеводородном растворителе.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве полярного протонного растворителя используют воду.

3. Способ поп.,l, о т лич аюц и и с я тем, что в качестве

И. галоид-углеводородного растворителя используют хлористый метилен.

1122225

40

В качестве полярного протонного растворителя используют воду.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к способу получения кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой, моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли К -(2-пиридил)-2-метил4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-l,l-диоксида. . Указанные соли й-(2-пиридил) -2- 10 метил-4-окси-2Н-I 2-бензтиазин-3карбоксамид-f,l-диоксида обладают противовоспалительным действием и могут найти применение в качестве нестероидных терапевтических средств для облегчения болевых воспалительных состояний, обусловленных ревматическим артритом;

Известен Й"(2-пиридил) -2-метил4-окси-2Н-1 2-бензтиазин-3-карбоксЭ 20 амид-l,l-диоксид(пироксикам), обладающий противовоспалительной активностью. Пироксикам получают взаимодействием метилового эфира

1,1-диоксид-2-метил-4-окси-2Н-1,2" бензтиазин-3-карбоновой кислоты с 2-аминопиридином в среде сухого ксилола при температуре кипения реакционной массы в атмосфере азота. Пироксикам является ближайшим аналогом по структуре и действию новых солей Й -12-пиридил )-2-метил4-окси-2Н-I,2-бензтиазин-3-карбокс-. амид-1,1-диоксида (1) .

Однако пироксикам очень плохо растворяется в воде. 35

Целью изобретения является получение новых солей Й -(2-пиридил)-2метил-4-окси-2Н-!,2-бензтиазин-3карбоксамид-l,l-диоксида, обладающих повышенной растворимостью в воде.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой, моноэтаноламиновой или диэтаноламино- 45 вой соли я †(2-пиридил) -2-метил-4окси-2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид-!,l-диоксида I мольный эквивалент И -(2-пиридил)-,2-метил-4-окси2Н-1,2-бензтиазин-З-карбоксамид- 50

I 1-диоксида подвергают взаимодействию с 1-2 мольными эквивалентами этилендиамина, или моноэтаноламина, или диэтаноламина при 20-120 С в

0 полярном протонном растворителе или галоидуглеводородном растворителе.

В качестве галоидуглеводородного растворителя используют хлористый метилен.

Целевой продукт выделяют выпариванием растворителя из реакционной смеси, с последующим растиранием полученного твердого остатка или сырого концентрированного продукта с растворителем, таким как смесь этилацетат. — хлороформ и т.д, Целевой продукт может быть выделен кристаллизацией.

Пример 1. В реакционную колбу

Эрленмейера на 250 мл с магнитной мешалкой; помещают 500 мг(0,0015 моль)

Й -(2-пиридил) -2-метил-4-оКср-2Н-, 1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-l,lдиоксида и 75 мл воды. Начинают перемешивание и к образовавшейся суспензии медленно добавляют 180 мг (G,003 моль) этилендиамина (0,2 мл) .

Полученную реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение

3 мин и получают раствор желтого цвета. Выпариванием этого раствора почти насухо при пониженном давлении получают желтую смолу, которую после этого растирают в порошок с 200 мл хлороформа и 30 мл этилацетата.посредством перемешивания смеси в течение I ч. Полученное светложелтое твердое вещество выделяют посредством„фильтрации с отсасыванием и промывают на воронке с фильтром свежей порцией этилацетата.

Таким образом, получают чистую этилендиамииовую соль К -(2-пиридил}2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-3карбоксамид-l,l-диоксида с т.пл.151154 С. Чистый продукт дополни0 тельно охарактеризован с помощью

ИК-спектра поглощения и элементного анализа.

Вычислено,X: С 52,16; Н 5,40;

М !7,89.

С„Н1 М, 0 S

С Нф Яф

Найдено,X: С 51,81; Н 5,41;

17,77.

Пример 2. К суспензии 2,0 r (0,00604 моль) Й- (2-пиридил)-2-метил4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-l,l äèîêñèäà в 300 мл воды добавляют 388 мг(0,00634 моль) 2-. аминоэтанола(0,383 мл) и образовавшуюся смесь нагревают на паровой бане приблизительно в течение 3 мин.

Затем полученный желтый раствор фильтруют для того, чтобы удалить

22225 4

Пример 3. В 2-литровую круглодонную реакционную 3-горлую колбу, оборудованную магнитной мешалкой, капельной воронкой (250 мл) и термометром, помещают профильтрованный раствор, состоящий из 65,0 r (0,166 моль)1! †(2-пиридил)2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазинЗ-карбоксамид-l,l-диоксида, растворенного в 660 мл хлористого метиле40 на. Раствор содержащий 0,1 г моноэтаноламинной солиЯ -(2-пиридил)—

2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазинЗ-карбоксамид-l,l-диоксида в качестве затравки кристаллов, готовят заранее посредством растворения твердого вещества в 610 мл хлористого метилена, содержащегося в колбе

Эрленмейера при 25ОС, при аккуратном перемешивании с помощью магнитной мешалки. Затем используют в качестве промывки дополнительно 50 мл хлористого метилена при переносе раствора в указанную реакционную колбу. В этот момент времени последнюю из указанных колб и ее содержимое нагревают до ?7 С с помощью паровой бани, и затем всю систему подвергают постоянному и тщательному перемешиванию, 3 ll очень небольшое количестно нерастворимых в воде веществ, после чего концентрируют полученный фильтрат в вакууме, получая в качестве остаточной жидкости желтое масло. Растирание в порошок этого вещества вместе с 200 мл смешанного растворителя этилацетат — хлороформ(3:2 по объему) с последующим перемешиванием при комнатной температуре (25 С)в о течение ночи(!6 ч) в атмосфере сухого азота дает твердый осадок, который последовательно ньщеляют посредством фильтрации с отсасыванием. После тщательного промывания выделенного твердого вещества этилацетатом и высушивания н вакууме до постоянного веса окончательно получают 2,07 г. (877-й выход) чистой моноэтаноламиновой соли К -(2-пиридил) -2-метил4-окси-2Н-1,?-бензтиазин-3 карбоксамид-l,l-диоксида с т.пл. 174-177 С. о

Чистый продукт дополнительно характеризуют посредством ИК-спектра поглощения и элементного анализа. .Вычислено,X: С 52,03; Н 5,14;

N 14,28. 12 10 4 5

Найдено,%: С 51,72; Н 5,14;

И 13 93.

10 !

25 в то время как раствор, состоящий из 10,7 r (0,175 моль) этаноламина, растворенного в !10 мл свежего хлористого метилена, медленно добавляют в эту систему в течение

50 мин. По окончании этой стадии отработанную реакционную смесь перемешивают(т.е. гранулируют)при

27 С в течение 1 ч и затем фильтруют на воронке Бюхнера, получая кристаллическую соль. Последний продукт высушивают н вакуумной печи при

35 С до постоянного веса и получают

63,1 r чистой моноэтаноламиновой соли N — (2-пириди1 ) -2-метил-4-окси2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамидi 1 диоксида с т.пл. 171-174 С.

Чистый выход очищенного продукта составляет 63,0 г (96,87}. Очищенный продукт дополнительно характеризуется с помощью спектра ядерного магнитного резонанса и элементного анализа и он идентичен во всех отношениях с продуктом примера 2.

Вычислено,X: С -52,03; Н 5,14;

14,28.

С Н,Р,О,S

Найдено,7.: С 52,09; Н 5,15;

14,30.

Hp и м е р 4. К суспензии

2,0 r (0,00604 моль) К вЂ” (2-пиридил).2-метил-4-окси-2k-i,2-бензтиазин3-карбоксамид-l,l-диоксида в 30 мл воды добавляют 687 мг(0,00634 моль) диэтаноламина и полученную смесь нагревают на паровой бане в течение .3 мин. Полученный желтый раствор после этого фильтруют, удаляя очень малое количество твердых белых веществ, после чего концентрируют полученный фильтрат в вакууме, получая желтое масло в виде оставшейся жидкости. Обработка последнего материала 200 мл смешанного растворителя этилацетат — хлороформ (3:2 по объему) с последующим перемешиванием при комнатной температуре(25 С)в течение ночи(18 ч)в атмосфере сухого азота в результате дает желтую смолу, которую последовательно выделяют, декантируя растворитель.

Смолу растирают н порошок с 100 мл . хлороформа и нагревают на паровой бане в течение 2 мин (только до кипения) с последующим цараланием, для того чтобы вызнать кристаллизацию.

Смесь охлаждают до комнатной температу-, ры и затем перемешивают в течение

2,5 ч в атмосфере сухого азота.

)122225

После удаления твердого кристаллического материала путем фильтрования с отсасыванием и его промывания свежим растворителем — хлороформом с последующим высушиваиием в,вакууме до постоянного веса окончательно получают 2,)) г(выход 803)чистой диэтаноламиновой соли ))- 2-пиридил2-метил-4-окси-2Н-1,2-бенэтйазин-3карбоксамид-),l-диоксида с т.пл.143)4б С. Очищенный продукт дополнительно характеризуется с помощью

ИК-спектра поглощения и элементного анализа, Вычислено,Х; С 52,28; Н 5,54;

М 12,84.

С) Н„)),) 06 S„ . Найдено,X: С 52,04; Н 5,40;

Й 12,55, Пример 5. Сухую фармацевтическую композицию готовят мешиванием указанных ниже материалов в весовых соотношениях:

Этилендиаминовая соль

Й вЂ (2-пиридил)-2-метил4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-

З-карбоксамид-l,l-диоксида 5,88

Микрокристаллнческая целлюлоза 34,00

Кукурузный крахмал (фармакопея США) 9,08

Стеарат магния 1,04

После тщательного перемешивания сухой .композиции из полученной смеси штампуют таблетки, причем каждая таблетка содержит 5 мг активного компонента. Другие таблетки, приготовленные аналогичным образом, содержат 10,25 и 50 мг активного компонента.

Пример 6. Сухую твердую фармацевтическую композицию готовят смешиванием указанных ниже материалов в весовых соотношениях: моноэтаноламиновая соль

Й -(2-пиридил) -2-метил4-окси-2Н-1,2-бензтиаэинЗ-карбоксамид-),!диоксида 59,21

Безводный дикальций фосфат 230,10

Кукурузный крахмал . (фармакопея США ) . 32,50

Лаурилсульфат натрия 0,32

Стеарат магния 2,87

Приготовленную смесь тщательно перемешивают, с тем чтобы получить однородный порошкообраэный продукт.

Затем готовят твердые желатиновые капсулы (9 2, содержащие 50 мг активного компонента каждая.

Пример 7. Водный раствор пропиленгликоля, содержащий

5 диэтаноламиновую соль Й -(2-пиридил) -2-метил-4-окси-2Н" 1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-l,l-диоксида, готовят путем растворения этого соединения в смеси пропиленгли)О коль — вода (1:4, по весу), содержащей 1 вес.X тринатрийфосфата и имеющей значение рН 8,0. Используют, такое количество соединения, чтобы полученный раствор содержал 5 мг

)5 активного компонента в I мл. Затем раствор стерилизуют посредством фильтрации через пористую целлюлозную мембрану с размером пор 0,2 мкм.

Стерильный водно-пропиленгликолевый

20 раствор пригодный для внутримышечного введения животным.

Пример 8. Водный раствор для инъекции готовят смешиванием

1 вес. ч. моноэтаноламиновой соли

25 g †(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-l,1диоксида с 2,5 вес.ч. динатрийфосфата с помощью ступки и пестика.

Полученную измельченную сухую смесь стерилизуют окисью этилена и после этого асептически переносят в ампулы и запаивают их. Для внутривенного введения в каждую из заполненных ампул добавляют такое количество дистиллированной воды перед

35 использованием, чтобы получить раствор, содержащий 10 мг активного вещества в 1 мл раствора.

П. р и м е р 9. Рецептуру для

40 таблеток готовят путем смешивания указанных ниже материалов в весовых соотношениях:

Моноэтаноламиновая соль

8 — (2-пиридил) -2-метил4-окси-2Н-1,2-бензтиазин45

Ф

З-карбоксамид-l,l-диоксида . 23,92

Микрокристаллическая целлюлоза 31.1,03

Модифицированный предварительно желатинизированный крахмал, N.F. 84,00

Стеарат магния 0,945

Лаурилсульфат натрия О,)05

У

После тщательного *еремешивания сухой композиции из полученной смеси штампуют таблетки, причем каждая таблетка содержит 20 мг активного компонента. Другие таблетки, приготовленные аналогичным образом, 1122225

113,37

50,00

55 содержат 5,10 и 50 мг активного компонента.

Пример IO. Рецептуру для таблеток готовят путем смешивания указанных ниже материалов в весовых соотношениях:

Моноэтаноламиновая соль

11. — (2-пиридил) — 2-метил4-окси-2Н-1,2-бензтиазин3-карбоксамид-l,l-диоксида 23, 69

Безводный дикальцийфосфат

Поливинилпирролидон

Модифицированный, предварительно желатинизированный крахмал, NF 10,0

Стеарат магния 2,65

Лаурилсульфат магния 0,294

После тщательного перемешивания сухой композиции из полученной смеси штампуют таблетки, причем каждая таблетка содержит 20 мг активного компонента. Другие таблетки, приготовленные аналогичным образом, содержат 5,10 и 50 мг активного компонента.

Новые этилендиаминовая, моноэтаноламиновая и диэтаноламиновая соли диоксида бензтиазина являются крис° таллическими, негигроскопичными, быстрорастворяющимися твердыми веществами с высокой растворимостью в воде и обладающими стабильными химическими и физическими свойствами. Они,могут применяться как нестероидные терапевтические средства для лечения болевых воспалительных состояний, вызванных ревматическим артритом,в различных формах фармацевтической дозировки для перорального, местного или парентерального введения.

Соли М -(2-пиридил) -2-метил-4окси-2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида применяют для терапевтического лечения в качестве противоартритных средств. Например, моноэтаноламиновая соль

К- (2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Нl,2-беиэтиазин-3-карбоксамид-!,lдиоксида проявляет противовоспалительную активность при стандартном испытании на иидуцированной карра" генином опухоли на лапе крысы.

Установлено, что она вызывает существенное ингибирование опухоли при уровне дозировки 33 мг/кг, вводимой перорально. Противовоспалительная активность определяется как процент ингибирования образова ния опухоли на задней лапе самок крыс-альбиносов (весом 150-190 г) в ответ на субплантарную инъекцию каррагенина. Каррагенин вводят в виде 1Х-ной водной суспензии (°

0,05 мл)через 1 ч после перорального введения медикамента, который обычно дают в виде водного раствора.

Образование опухоли определяют путем измерения объема инъектированной лапы, первоначального, а также через 3 ч после инъекции каррагенина. Увеличение объема через 3 ч после инъекции каррагенина представляет собой индивидуальную реакцию.

Соединения считаются активными, если различие в реакции между животными, которыми давали лекарство (группа из 6 крыс), и контрольной группой, которой вводили только носитель, было значительным по сравнению с результатами, полученными для стандартных соединений, как ацетил салициловая кислота при дозе

100 мг/мл или фенилбутазон при дозе

33 мг/кг при пероральном способе назначения обоих лекарств.

Описанные соли диоксида бензтиазина перед аналогом по структуре и действию — пироксикамом обладают дополнительными преимуществами.

Например, если Я - (2-пиридил} "2метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-3карбоксамид-l,l-диоксид{пироксикам) очень плохо растворяется в воде, моноэтаноламиновая соль Н вЂ (2-пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиа" зин-3-карбоксамид-l,l-диоксида сразу растворяется в указанном растворителе и поэтому более быстро поглощается потоком крови при пероральном введении, чем соответствующая менее растворимая кальциевая соль или безводная натриевая соль я -(2пиридил) -2-метил-4-окси-1,2-бензксазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида.

Кроме того, эта соль дает прозрачный, стабильный водный раствор даже при очень высоких концентрациях (более )00 Mr/èë). Другие новые соли также дают аналогичные результаты. Известно, что триметилаииновая соль М вЂ (2-пиридил)-2-метил-4-окси2Н-I,2-бензтиазин-З-карбоксамид1,1-диоксида и соответствующая триэтаною1аминовая соль плохо растворимы в воде. Простая аммониевая соль

1122225

10 весьма нестабильна, когда подвергается высушиванию в вакууме. Новые соли диоксида бензтиазина являются кристаллическими; негигроскопичными, твердыми веществами, которые "легко выделяются в чистом виде. Это облегчает валовую обработку указанных солей в законченные формы фармацевти. ческих,дозировок,, которые пригодны для использования или при перораль- 10 ном, или местном, или парэнтеральном назначении и т.д.

Преимуществом предлагаемых солей перед известным противовоспалительным средством(пироксикамом) является 15 улучшение растворимости в воде(определяемое по равновесной растворимости соединений при 25 С в воде), что

0 ° существенно для рассасывания таблеток при приеме их и высвобождения 20 активного начала.

Равновесная растворимость в воде при 250С, мгА/мл: для пироксикама

0,01, для моноэтаноламиновой соли пироксикама 100, т.е. при использовании новой моноэтаноламиновой соли пироксикама наблюдается 10000кратное улучшение растворимости в воде.

Растворение в случае постоянства площади поверхности ири 25 С в воде о для пироксикама составляет

0,0032 мгА/мл/см2/мин, а для новой . э тилендиаминов ой соли 1, 3 мгА/мл /см /

/мин, т.е. наблюдается "взрывная растворимость новой соли.

\! 35

Кроме того, определение профиля растворения для таблетки 5 мгА, содержащей в виде активного начала моноэтаноламиновую соль пироксикама

40 (no примеру 10), которое осуществлялось методом вращающейся лопасти (предусмотренного фармакопеей CllIA) (скорость вращения 50 об/мин, среде растворения рН 2 при 37. С), показало

45 быстрое высвобождение активного начала из таблетки(за 5 мин).

Описанные соли могут быть назначены как противоартритные агенты в дозах, изменяющихся приблизительно от 5 до 100 мг в сутки в зависимости от веса и состояния больного. Предпочтительная дозировка находится в пределах от 0,08 мг до 16 мг на кг веса организма в сутки (в зависимости от индивидуальной реакции на 55 указанный медикамент, а также от типа фармацевтической рецептуры и длительности периода лечения. В некоторых случаях назначается дозировка меньше нижнего или больше верхнего пределов указанного интервала, которые разделяют на несколько более малых доз для введейия в течение суток.

Соли диоксида бензтиазина могут назначаться кроме того в сочетании с различными фармацевтичести приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, мягких и жестких лепешек, твердых свечей, порошков, распылителей, кремов, мазей, суппозиториев, желе, паст, примочек, притирок, водных растворов и суспензий, инжектируемых растворов, элексиров, сиропов и т.п.

Такие носители включают твердые разбавители или - наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Пероральные фармацевтические композиции могут быть подслащены и/или отдушены. Указанные соли присутствуют в таких формах дозировки при уровнях концентрации, изменяющихся приблизительно от 0,5 до

90 вес.X.

Для перорального назначения могут применяться таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза„ цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат и глицин, наряду с различными измельчителями; такими как крахмал предпочтительно, кукурузный, картофельный или тапиоковый, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты вместе с гранулированными связующими, такими как поливинилпиролидон, желатин и акация.

Кроме того, часто очень полезны для целей таблетирования смазывающие материалы, такие как стеарат магния, лаурилсульфат. натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут использоваться в качестве наполнителей в жестких желатиновых капсулах; предпочтительные материалы также включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Для перорального введения водных растворов и суспензий и/или эликсиров активный компонент может сочетаться с различными. подслащивающими,или отдушивающими веществами, окрашивающими материала— ми или красителями и, кроме того, эмульгирующими и/или суспендирующими

1122225

Составитель Н.Капитанова

Редактор М.Недолуженко ТехредМ.Гергель Корректор 0 Тигор

Заказ 8010/46 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 средствами в сочетании с раэбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные сочетания.

Для:парентерального введения 5 могут применяться растворы аминных солей в масле кунжута или земляного ореха или водного пропиленгликоля или водного зтанола, а также стерильные водные растворы в дистиллирован- 1О ной воде. Водные. растворы должны оодержать надлежащее количество буфера рН больше 8), причем жидкий разбавнтель первоначально переводится в изотонический. Водные растворы являются пригодными для внутривенных инъекций, маслянистые растворы — для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Кроме того, возможно местное назначение укаэанных аддитивных солей аминов при лечении воспалительных состояний кожи или глаз с помощью кремов, желе, паст, притираний, растворов.