Способ получения производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей

Способ получения производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных 6В-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы н (о) ш, 5 о .П g СООН где У - 1-окси-З-фенилпропил, толилсульфонилоксиметил или радикал формулы O-RI RZ-CH- где R - атом водорода, BJ. каноил, бензоил или аминобензоил; Rj - атом водорода, С -С -алкил, фенил или бензил, или их фармацевтически приемлемых основных солей, отличающийс я тем, что в соединении формулы ч «н, . со Y О г1-, COOCHaCgHs где у имеет указанные значения, удаляют бензильную группу путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ito ее фармацевтически приемлемой основN3 ной соли. 1Ю. ;Ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

7 1o1 еН

СН

Т снз " СООН (21) 2999190/23-04 (22) 21. 10. 80 (31) 086864 (32) 22. 10. 79 (33) США (46) 30. 10. 84. Бюл. № 40 . (72) Иайкл Стефен Келлог (США) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.789.61,07(088.8) (56) 1. Патент США № 3847900, кл. 260-239.1, опублик. 1974.

2. Патент США ¹ 4093625, кл. 260-306.7 С, опублик. 1978.

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

68-ОКСИАЛКИЛПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕМЫХ

ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ.,(57) Способ получения производных

6В-оксиалкилпенициллановой кислоты формулы

„ЛО„„А

$(5t) С 07 В 499/00 // А 61 K 31 /43 где У вЂ” 1-окси-3-фенилпропил, толилсульфонилоксиметил или радикал формулы

0-В

1

R — CH >

2 где R< — атом водорода, С, -С18 а . каноил, бензоил или аминобензоил;

К вЂ” атом водорода, С1-.С -алкил, фенил или бензил, или их фармацевтически приемлемых основных солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что в соединении формулы

0)

" СООСН,С К где У имеет указанные значения, g удаляют бензильную группу путем гидрирования в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или

1 ее фармацевтически приемлемой основной соли.

1122227 (0}г

0 " С00Н

4О

Изобретение относится к способу получения новых аналогов пенициллина, а именно новых производных 68оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемьцс основных солей, которые обладают свойствами ингибиторов В-лактамазы.

Известен способ получения биологически активных 7-ациламинопенициллановых кислот, заключающийся в том, 1О что бензиловый сложный эфир соответствующей 7-ациламинопенициллановой кислоты подвергают каталитическому . гидрогенолизу путем гидрирования над ! палладиевым катализатором в среде инертного в условиях реакции растворителя (13 .

Известен способ получения биологически активных серусодержаших аналогов пенициллина фотохимической 20. реакцией эфиров 6-диазопенициллановой кислоты с соединением тиола с последующей деэтерификацией обраэующегося 6-тиопроизводного )2) .

Цель изобретения — получение но- Z5 вых аналогов пенициллина, содержащих

66-оксиалкильные заместители, расширяющих арсенал ингибиторов 8-лактамаэы.

Цель достигается основанным на известной реакции деэтерификации сложных бензиловых эфиров пенициллановых кислот каталитическим гидрогенолизом способом получения производ-, ных 60-оксиалкилпенициллановой кис35 лоты формулы где У вЂ” 1-окси-З-фенилпропил, талилсульфонилоксиметил или Ради 45 кал формулы

Ф где К! — атом водорода, С2-СФ8 ал каноил, бензоил или аминобензоил;

R — атом водорода, С -С4-алкил, фенил или бензил; 55 или их фармацевтически приемлемых основных солей, который заключается в том, что в соединении формулы

Ю (Ь

C00CHфСфН5 где У имеет указанные значения, удаляют бензильную группу путем гидрировання в присутствии палладиевого катализатора в реакционноинертном растворителе и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли.

Исходные соединения формулы II обычно получают из бензил 6„6-дибромпенициллата посредством конденсации соответствующего альдегида с енолятом, обравовавшимся в реакции бензил

6,6-дибромпеницилланата с металлоорганическим реагентом, приводит к образованию бензил 6-бром-6-оксиалкилпеницилланата — промежуточного соединения, приводящего к продуктам формулы II.

Экспериментально бепзил 6,6-дибромпеницилланат в среде инертного о растворителя при (-20) — (-78) С об рабатывают примерно одним эквивалентом трет-бутиллития или трет-бутилмагнийхлорида. Полученный в результате енолят обрабатывают соответствующим альдегидом и после непродолжительного времени реакцию прекпащают и продукт выделяют.

Добавление хлористого цинка к ра-, створу енолята перед добавлением альдегида оказывает влияние на контроль стехиометрии продукта конденсации. В соответствии с этим в указанных условиях в боковой цепи имеет место значительное преобладание (S) конфигурации. Когда в качестве начального металлоорганического реагента используется диэтилцинк, в боковой цепи продукта реакции преобладает конфигурация (R).

Реакцию проводят в среде безвод-. ного инертного растворителя, который в ощутимой степени растворяет реагенты, что не сопровождается заметной реакцией с реагентами или продуктами реакции в используемых условиях. Такие растворители или их смеси включают ароматические растворители, например толуол, и эфирные растворители, например тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.

1122227

Молярное отношение исходного пеницилланатного производного к металлоорганическому реагенту »е играет в указанном процессе решающей роли.

Использование небольшого избытка

5 металлоорганического реагента, например на 10Х выше эквимолярного количества, приводит к скорейшему завершению реакции.

Влагу следует тщательно удалять 1п из реакционной системы, используя для этого атмосферу азота или аргона.

Время реакции зависит от концентрации реагентов, температуры проведения процесса и реакционной способности исходных реагентов. В том случае, когда реакцию проводят при предпочтительной температуре, лежащей в интервале (-60) — (-78) С, 2О время реакции для образования енолята 30-45 мин. Время реакции для образования промежуточного продукта из указанного енолята и альдегида

30-60 мин. 25

После проведения реакции продукт выделяют и диастереомерную смесь можно разделить методом хроматографирования на колонке. Для удаления

6-бромзаместителя необходимо разде. литьЖ -и 8- эпимеры при 6-м атоме углерода.

Обработка бензил 6-бром-6-дксиалкилпеницилланата, полученного в первой реакции гидридом три-н-буЭ

35 тилолоза приводит к образованию бензил 6-оксиалкилпеницилланата, в ко1тором 6-оксиалкильный фрагмент находится в 8-конфигурации, Этот результат не зависит от конформации заместителей в положении 6 исходных реагентов. Так, 6ф -бром-68-оксиалкильные эфиры и 68-бром-6 -оксиалкильные эфиры при обработке гйдридом три-н-бутилолова дают один и

45 тот же 68-оксиалкиловый эфир в качестве основного продукта.

Реакцию проводят в среде инертного растворителя, который заметно растворяет реагенты, не реагируя при этом5 в ощутимой степени с реагентами или продуктами в условиях проведения процесса. Кроме того, предпочитают, чтобы указанный растворитель был апротонным, не смешивался с водой 55 и имел температуру кипения и замерзания, совместимые с температурами реакции. Такие растворители или их смеси нклачают н качестве предпочтительных растворителей бензол и толуол.

Время реакции зависит от концентрации, температуры реакции и реакционной способности реагентов. Когда реакцию проводят при предпочтительной температуре, температуре начала стекания флегмы растворителя, реакция обычно завершается 3а 4-5 ч.

Иолярное соотношение реагентов не является решающим для проведения процесса. Обычно используют избыток гиприда олова, который может составлять до 100X по сравнению с эквимолярным количеством.

После завершения реакции растворитель удаляют, остаток обрабатывают гексаном для удаления побочного оловоорганического продукта. Промежуточный продукт может быть очищен, а изомеры могут быть разделены хроматографированием на колонке;

Окисление полученного в результате 68-(S) и (R) оксиалкилпеницилланата в соответствующие сульфоны формулы II обычно проводят с использованием органической пероксикислоты, например такой, как Н -хлорпербензойная кислота. Реакцию проводят путем обработки соответствующего бензил 68-(R) или (S) оксиалкилпеницилланата 2-4 эквивалентами, предпочтительно 2,2, окислителя в среде инертного растворителя. Типичными растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и 1,2-дихлорэтан.

Окислитель и субстрат вначале о смешивают в растворителе при 0-5 С.

Температуру повышают до комнатной.

Время реакции 3-6 ч.

В ходе выделения сульфонов растворитель удаляют, а остаток разделяют между водой и несмешивающимся с водой растворителем, таким как этилацетат. рН смеси вода — органический растворитель поддерживают на значении 7,0 и избыток перекиси разлагают бисульфатом натрия.

Дебензилирование соответствующих бензиловых эфиров формулы II осуществляют обычно следующим образом: бензиловый эфир добавляют к суспензии .предварительно гидрированного катализатора, состоящего из б палладия на карбонате кальция в 50Х водно1122227 метанольном растворе. Гидрогенолиз проводят при комнатной температуре и обычно при давлении 45—

50 фунт/дюйм . В этих условиях реакция как правило завершается за 5

30-60 мин. Фильтрация отработанного катализатора с последующим удалением растворителя сушкой на холоду приводит к выделению кальциевой соли.

Подкисление фильтрата после удаления катализатора с последующей экстракцией несмешивающимся с водой растворителем, таким как этилацетат, приводит к выделению свободной кислоты.

Соединения формулы I являются кислыми и образовывают соли с основными агентами, Такие соли также входят в сферу настоящего изобретения и могут быть получены но стандарт- 20 ным методикам, например контактированием кислотных и основных компонентов, обычно при их соотношении (молярном) 1:1, в водной, неводной или в частично водной среде. Затем их выделяют фильтрацией, осаждением с помощью нерастворяющего агента с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов лиофилизацией. Основные аген-30 ты, которые обычно используют при образовании соли, принадлежат как к органическим, так и неорганическим соединениям и могут включать аммиак, органические амины, гидрооки35 си щелочных металлов, карбонаты, бикарбонаты, гидриды и алкоксиды, а также гидроокиси щелочноземельных металлов, карбонаты, гидриды и алкоксиды. Оснбваниями могут быть нер- 40 вичные амины, такие как н-пропиламин, н"бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин и октиламин; вторичные амины, такие как диэтиламин, морфолин, пирролидин и пиперидин; третичные амины, такие как триэтиламин, N-этилпиперидин, Я-метилморфолин и 1,5-диазабицикло (4,3,0) нон-5-ен; такие гидроокиси, как гидроокись натрия, гидроокись

50 калия, гидроокись аммоний и гидроокись бария; такие алкоксиды, как этилат натрия и этилат калия; такие гидриды, как гидрид кальция, гидрид натрия; карбонаты, такие как карбонат натрия и карбонат калия;

55 бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия и бикарбонат калия; а также " соли щелочных металлов длинноцепных жирных кислот, например 2-этилгексаноат.

Предпочтительными солями соединений формул I являются соли натрия, калия и триэтиламина.

Соединения формулы 1 являются ингибиторами микробных 8-лактамаз и повышают антибактериальную эффективность В-лактамных антибиотиков (пенициллина и цефалоспорина) по отношению ко многим микроорганизмам, особенно тем, которые производят

6-лактамазу. Способность указанных соединений формулы I повышать эффективность В-лактамного антибиотика может быть оценена в экспернментах, в которых измеряют МИК одного данного антибиотика и соединения формулы I. Затем полученные значения

МИК сравнивают со значениями МИК, полученными с комбинацией данного антибиотика и соединения формулы I

В этом случае, когда антибактериальная мощность комбинации значительно выше, чем значение, которое можно было бы предсказать, исходя из мощностей индивидуальных компонентов, полученный результат можно рассматривать как свидетельство повышения активности. Значения МИК комбинации измеряют с использованием способа Бэрри и Сабата.

Соединения формулы I повышают антибактериальную эффективность В-лактам ных антибиотиков in vivo. Другими

:словами они понижают количество антибиотика, которое необходимо, чтобы защитить мышей против летального в других обстоятельствах количества прививочного материала, из некоторых

6-лактамазапроизводящих бактерий.

Способность соединений формулы I повышать эффективность В-лактамного антибиотика против В-лактамазапроизводящих бактерий, делает их особенно ценными для совместного применения с 8-лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, особенно у людей. При лечении бактериальной инфекции соединение формулы I может объединяться с 8-лактамным антибиотиком и два этих агента могут применяться одновременно. С другой стороны, соединение формулы I может применяться в качестве отдельного агента в ходе лечения 8-лактамным антибиотиком. В некоторых случаях оказывается полез1122227 ным предварительный прием соединения формулы 1 перед началом лечения 8лактамным антибиотиком.

При использовании соединения Аор мулы I с тем,,чтобы повысить эффективность В-лактамных антибиотиков, смесь I с 8-лактамным антибиотиком применяется предпочтительно в рецептуре со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителя- iu ми. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически применимый носитель, В-лактамный антибиотик и соединение формулы I обычно содержит 5-80 вес. фармацевтически применимого носителя.

При использовании соединений формулы I в комбинации с другим 8-лактамным антибиотиком укаэанные соединения могут применяться орально или рб парентерально, например внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно.

Отношение дневных дозировок соединений формулы I к количеству 8-лактамного антибиотика обычно 1:3 — 3:1. 25

Кроме того, при использовании соединений формулы I в комбинации с другим В-лактамным антибиотиком дневная оральная дозировка каждого компонента обычно 10-200 мг/кг живого веса, а дневная парентеральная дозировка каждого компонента обычно

10-400 мг/кг живого веса, Однако в некоторых случаях необходимо использовать дозировки, выходящие за укаэанные пределы.

Некоторые из укаэанных В-лактамных соединений эффективны при их оральном или парентеральном применении, тогда как другие эффективны лишь при парентеральном применении.

Когда соединения формулы I используются одновременно с 8-лактамным анти-биотиком, который эАфективен лишь при парентеральном применении, требуется объединенная рецептура, подходящая для парентерального.использования. Когда соединения формулы I используютея одновременно с 8-лактамным антибиотиком который эффекФ

50 тивЕн при оральном и парентеральном применении, могут быть изготовлены комбинации, подходящие как для орального, так и для парентерального применения. Кроме того, можно применять препараты соединений формулы I

55 орально, в то время как применяется дополнительное количество В-лактамного антибиотика парентеральным путем; также можно применять препараты соединений формулы I парентерально, одновременно применяя дополнительное количество В-лактамного антибиотика оральным путем.

Результаты испытаний соединений формулы I представлены в табл. 1-3.

В примерах спектры ЯМР измерены при 60 МГц для растворов в дейтерохлороформе (CDCI,), пердейтеродиметилсульфоксиде (ДМСΠ— d6) или окиси дейтерия (Л,О), если не указано особо, и положения пиков выражены в частях на миллион (ppm) в убывании от пика, даваемого тетраметилсиланом или натрий 2,2-диметил-2-силапентан5-сульфонатом.

Пример 1. Сульфон 68-оксиметилпенициллановой кислоты.

А. Бензил 6-бром-6-оксиметилпеницилланат. Раствор 44,9 г бензил

6,6-дибромпеницилланата в 600 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до

-78 С и по каплям добавляют 56,4 мл о трет-бутилмагний хлорида при интенсивном перемешивании в инертной атмосо фере, поддерживая при этом -60 С.

После перемешивания в течение 30 мин о при .-78 С, раствор обрабатывают газообразным формальдегидом в токе азота до добавления 5 мол. экв.. этого вещества. Реакцию прекращают при -78 С в результате добавления 5 7 мл уксусной кислоты в течение 45 мин. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 200 мп воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отделяют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, последовательно промывают водой (200 мл), 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и рассолом (200 мл) и сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя при пониженном давлении получают 38,2 r продукта, эпимер при С-6.

В. Бензил 68-оксиметилпеницилланат. Раствор, содержап1ий 10 г бензил

6-бром-б-гидроксиметилпеницилланата, 6,9 г три-н-бутилолова гидрида и следы азо-бис-изобутиронитрила в

200 мл бензола, нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают к концентрируют в вакууме.

Остаток обрабатывают гексаном и . хроматографируют на силикагеле, ис1122227 пользуя в качестве элюента смесь толуола с этилацетатом (2:1) с образованием 7,5 r продукта.

С. Сульфон бензил 66-гидроксиметилпеницилланата. М-хлорпербензойную кислоту (11,8 г) добавляют к раствору 7,5 r бензил 68-гидроксиметилпеницилланата в 600 мл хлористого метилена, охлажденного до О5 С. Затем раствору дают нагреться 10 до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяют между 200 мл воды и 200 мл этилацетата. рН смеси устанавливают равным 7 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем добавляют достаточное количество бисульфита натрия с тем, чтобы получить отрицательную пробу на перекиси (крахмал — иодид). Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом. Органический слой .и промывание жидкости объединяют, последовательно промывают водой, 57-ным раствором бикарбоната натрия, рассолом и су1 шат над сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давле-. нии дает пену, которая после хроматографирования на силикагеле (хлороформ — этилацетат 20:3) дает 3,5 г промежуточного продукта.

D. Сульфон 6В-гидроксиметилпеницилланата кальция. К 30 мл раствора вода — метанол (1:1) добавляют

3,5 г катализатора, состоящего из

57-ного палладий на карбонате кальция, и катализатор предварительно гидрируют при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в аппарате для гидри40 рования. К полученному катализатору добавляют 3,5 г сульфона бензил .

68-гидроксиметилпеницилланата в 10 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана, полученную смесь встряхивают в ат45 мосфере водорода при давлении

48 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение

30 мин. Катализатор фильтруют через фильтр и фильтрат концентрируют в вакууме. Водный остаток зкстрагируют этилацетатом (2х100 мл) и сушат на

5Э холоду с образованием 3,0 г продукта в виде соли кальция. В спектре

ЯМР (СРС1, — свободная кислота) наблюдают абсорбционные полосы при

1,49 ($, ÇH); 1,6 (S, ÇH); 4, 1 (m,ÇÍ) 55

4,32(S, 1Н); 4,9 (d, 1Н, 1=4 Гц) ppm.

Пример 2, Сульфон 6В- (1(S) гидроксиэтил) пенициллановой кислоты.

А. Бензил 6В-бром-6К-(1(8)гидроксиэтил)пеницилланат. К перемешиваемому раствору 9 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в 200 мл сухого толуола при -78 С в атмосфере аргона по каплям добавляют 15 мл трет-бутиллития в пентане. Зеленовато-желтый раствор перемешивают в течение l5 мин при

-78 С с последующим добавлением 10 мл .о

1М раствора безводного хлористого цинка в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин при -78 С и добавляют 5 мл ацето альдегида. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч реакцию прекращают добавлением 5 мл:уксусо ной кислоты в 50 мл эфира при -78 С и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Толуол удаляют в

1вакууме, а остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, а водную экстрагируют (2х100 мл) этилацетатом.

Объединенные органические соли промывают 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором рассола. Затем их сушат над сульфатом магния и концентрируют до состояния масла, которое при хроматографировании на силикагеле с использованием в качестве элюэнта смеси толуол — этилацетат (10:2) дает

3,5 г бензил 6к,-бромпеницилланата и 3,9 г необходимого продукта. Аналитический образец очищают перекрисо таллизацией из эфира, т.пл. 124-125 С.

В спектре ЯМР (СРС1 ) абсорбционные пики при 1,42 (S, ЗН); 1,45 (d, 3Н, 1=6 Гц); 1,67 (S, ÇH); 2, 55 (S, 1Н); 4,3 (q, 1Н, 1=6 Гц); 4,6 (S,1Н);

5 3 (S, 2Н); 5 5 (S, 1H) и 7 4 (S, 5H) ppm.

В. Бензил 6В- (1 (S) гидроксиэтилДпеницилланат. К 20 мл смеси метанол— вода (1:1) добавляют 1, 1 r 57;ного палладий-на карбонате кальция и полученную смесь гидрируют при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение 20 мин. К полученному черному шламу добавляют 1,1 г бензил 66-бром6C,— — (1 (S) гидроксиэтил) пеницилланата и гидрирование продолжают при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение 30 мин. Отработанный катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. рН оставшегося водного раствора устанавливают равным 8 и

его экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают до состояния масла. Оставшееся масло затем хроматографируют на

150 r силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформ— этилацетат (10:1). Фракции 23-33 объединяют и выпаривают с образованием 148 мг продукта.

Спектр ЯМР (СПС1,) дает следующие абсорбционные максимумы при

1 35 (d, ЗН); 1 4 (S, ЗН); 1 58 (S, ЗН); 2,5 (m, 1Н); 3,45 (dd, 1Н, I = 10,,4 Гц); 4,2 (m, 1Н); 4,33 (S

1Н); 5,13 (S, 2Н); 5,38 (d, 1Н, I = 4 Гц) и 7,33 (S, 5H) прш.

С. Сульфон бензил 68- (1(Б)гидроксиэтил)пеницилланата. К раствору

148 мл бензил 68- (1(Б)гидроксиэтил— пеницилланата в 20 мл хлористого метилена при 0-5 С по частям добаво ляют 223 мг м-хлорпенбензойной кислоты. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при ком-. натной температуре в течение ночи.

Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха, Остаток распределяют между 5%-ным . водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Добавляют бисульфат натрия к тщательно перемешиваемой смеси до отрицательной пробы на перекись (крахмал — иодид), Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором рассола, затем сушат над сульфатом магния. Удалением растворителя в вакууме получают 160 г продукта в виде масла.

Спектр ЯИР (СПС1,) дает следующие абсорбционные максимумы при

1,27 (S, ЗН); 1,35 (d, ЗН, I=6 Гц);

1,5 (S, ЗН); 3,2 (m, 1Н); 3,85 (dd, 1Н, I = 11,5 Гц); 4,53 (S, 1Н);

4,77 (m, 1Н); 4,77 (d, 1H, I=5 Гц);

5,28 (ABq, 2Н, I=12 Гц) и 7,43 (S, 5H) ppm.

D. Сульфон 68- (1(S)гидроксиэтил пенициллановой кислоты. Суспензию

160 мг 5%-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл смеси метанол— вода (1:1) предварительно гидрируют

2222? 12 при давлении 47 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение 20 мин. К полученной суспензии добавляют 160 мг сульфона бензил 68- (1(S)-гидроксиэтил) пеницилланата и гидрирование продолжают при 51 фунт/дюйм (3,3 кг/см ) в течение 1 ч. Отработанный катализатор фильтруют и рН фильтрата устанавливают равным 8.

10 После экстракции водного раствора этилацетатом рН устанавливают равным 1,8 и добавляют свежий этилацетат. Этилацетатный слой отделяют, сушат íад сульфатом магния и концентрируют до состояния масла 90 мг.

Далее масло перекристаллизовывают с образованием белого твердого вещества, т.пл. 160-161,5 С.

Спектр ЯМР (CDC1,-DMC0-06) дает абсорбционные максимумы при 1,2 (d, ЗН, I=6 Гц); 1,42 (S, ЗН); 1,52 (S, ЗН); 3,80 (dd, 1Н, I=10,5 Гц);

4,28 (S, 1Н); 4,5 (m, 1Н) и 5;20 (d, 1Н, I=5 Гц) ppm.

Пример 3. Сульфон 68- (! (R)- гидроксиэтил)пенициллановой кислоты., А, Бензил 68-бром-6Ы.-(1(R)гидроксиэтил)пеницилланат. К 50 мл толуо0 ла, охлажденного до -78 С, добавляют

30 медленно 70 мл диэтилцинка, также о охлажденного до -78 С. Далее 45 г бензил 6,6-дибромпеницилланата в

250 мл толуола добавляют к реакционной смеси в течение 45 мин. Через час перемешивания на холоде 17 мл ацетальдегида добавляют к реакцион1ной смеси и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакцию прекраща-ют путем добавления 11,5 мл уксус40 ной кислоты в 100 мл диэтилового эфира. Охладительную ванну удаляют и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, К реакционной смеси добавляют равный объем

45 воды и этилацетата и смесь перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют и последовательно промывают водой (Зх75 мл), насыщенным раствором бикарбоната. натрия

SO (Зх75 мл) и насыщенным раствором рассола (1х100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до состояния масла, которое хроматографируют на 500 r

55 силикагеля с использованием в качестве элюента смеси хлороформ — этилацетат (10:1). Фракции 13-29 объединяют и выпаривают досуха с образова1122227

13 кием 20 г сырого промежуточного продукта, который перекристаллизо вывают из смеси диэтиловый эфир— гексан с образованием 12,7, т.пл. 109о

110 С, Вйделенное соединение также содержит бензил 68-бром-бф,- (1(К)гидроксиэтил)пеницилланат.

В, Бензил 68- (1(R)гидроксиэтил)пеницилланат. Раствор 1,0 г бензил

68-бром-63, — (1(R)гидроксиэтил1пеницил- 10 ланата и 1,4 мл гидрида, три-н-бутилолова в 35 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток вновь обрабатывают гексаном. Остаток хро" матографируют на 100 г силикагеля с использованием смеси хлороформ — 20 этилацетат (20:1) в качестве элюента.

Фракции 82-109 объединяют и выпаривают с образованием 750.мл продукта.

Спектр ЯМР (CDC1,) дает следующие абсорбционные максимумы при 1,18 (d, 2S

3H, I 6 Гц); 1,38 (S, ЗН); 1 62 (S, ЗН); 2,6 (n, 1Н); 3,45 (dd, 1Н, I=9,4 Гц); 4,2 (m, 1Н); 4,43 (S, 1Н);

5,16 (S, 2Н); 5,33 (d, 1Н,,Х=4 Гц) и

7,33 (S, 5Н) ppm.

С. Сульфон бензил 68- (1 (К) гидроксиэтил) пеницилланата. Смесь 335 мг бензил 68- (1(К)гидроксиэтил)пеницилланата и 507 мг м-хлорбензойной кислоты в 50 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и растворитель отгоняют от фильтрата. Остаток распределяют между 50 мл воды и 50 мл этил- 40 ацетата. К перемешиваемой смеси по частям добавляют бисульфит натрия до полного разложения перекиси, о чем свидетельствует отрицательная крахмал-иодидная проба. Органическую 45 фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в ва кууме. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

D. Сульфон 68- (1(К)гидроксиэтил) — 0 пенициллановой кислоты. Суспензию

1,78 r 57;ного палладий-из карбоната кальция в 40 мл смеси метанол— вода (1;1) гидрируют в течение 20 мин при давлении 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см ).5>

Сульфобензил 68- (1(К)гидроксиэтил)— пеницилланата (1,67 r) добавляют к полученной в результате суспензии и гидрирование продолжают при давлении 50 фунт/дюйм2 (3,5 кг/см2) в течение 1 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и водный остаток экстрагируют этцлацетатом. Водный слой подкисляют до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором рассола, сушат над сульфатом магния и концентрируют до образования белого твердого вещества, 1,0 г, т.пл. 182183 С, разл.

Спектр SIMP (РМСО-Й6) показывает следующие абсорбционные максимумы при 1,15 (d, ЗН, I=6 Гц); 1,37 (S, ЗН); 1,47 (S, ЗН); 3,87 (dd, 1Н, I=10 5 Гц); 4,28 (S, 1Н); 4,5 (m, 1Н); 5, 11 (й, 1Н, i=s Гц) и 5,5 (тп, 4Н) рртп.

Пример 4. Сульфон 68- jl (S) гидроксиэтил)-пенициллановой кислоты.

А. Сульфон бензил 68-бром-6 -(1(S) гидроксиэтил)пеницилланата. К 500 мл хлористого метилена, находящегося о при 5 С в атмосфере азота, добавляют

14,7 г бензил 68-бром-6 ; (1(Б)гидроксиэтил) пеницилланата (пример 2А) и 17,8 г м-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют еще

200 мг перкислоты и перемешивание продолжают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до образования белого твердого вещества. К остатку добавляют равный объем смеси вода — этилацетат и рН устанавливают равным

7,4 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, добавляют к свежей воде и рН устанавливают равным 8,2 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x400 мл) и затем раствором рассола. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают до состояния масла, 18,2 г.

Спектр ЯИР (СРС1,) показывает следующие абсорбционные максимумы при 1,28 (S, ЗН); 1,43 (d, ЗН, 1=6 Гц); 1,55 (S, ЗН); 4,2 (q, 1Н, I= 6 Гц); 4,57 (S, 1Н); 4,85 (S, 1Н);

5,23 (ABq, 2Н, I=12 Гц) и 7,38 ($, 5Н) ppm.

М

В. Сульфон бензил 68-(1(S) гидроксиэтил) пеницилланата. К раствору

112222

Пример 5. Сульфон. 68- (1(R) гидроксиэтил) пенициллановой кислоты, А. Сульфон бензил 68-бром-6К-t1(R) гидроксиэтил)пеницилланата, К раство- . ру 2,9 г бензил 68-бром-6g- (1(R) гидроксиэтил) пеницилланата. (пример ЗА) в 100 мл хлористого метилена, 45 охлажденного до 0-5, добавляют 3,6 г м-хлорпербензойной кислоты и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при по- 50 ниженном давлении и остаток растворяют в равном объеме смеси вода— этилацетат. рН смеси устанавливают равным 7,4 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и отделя-55 ют органический слой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором рассола, сушат над сульфатом магния!

740 мг сульфона бензил 68-бром-бо (! (S) гидроксиэтил) пеницилланата в

10 мл бензола в атмосфере азота добавляют 0,52 мл гидрида три-н-бутилолова и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

3 ч. Бензол удаляют в вакууме и остаток обрабатывают гексаном. Гексан декантируют и остаток используют на следующей стадии без дополнительной t0 очистки.

С. Сульфон 68- (1(Б)гидроксиэтил)пенициллановой кислоты. 1 г 57.-ного палладий-на карбонате кальция в 20 мл воды предварительно восстанавливают водородом при давлении 50 фунт/дюйм2 (3,5 кг/см ). К полученному шламу добавляют сырой сульфон бензил 68(1(S)гидроксиэтил) пеницилланата в

20 мл метанола из примера 4В и гид- 20 рирование продолжают в течение 1 ч при давлении 50 фунт/дюйм (3,5кг/cM2)

Добавляют еще 500 мг катализатора и реакцию продолжают в течение 45 мин.

Отработанный катализатор фильтруют 25 и фильтрат экстрагируют ° (2х50 мл) этилацетатом. Водный слой обрабатывают этилацетатом, устанавливая при этом рН равным 1,5. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстраги.руют этилацетатом (7х100 мл). Зтилацетатные кислые экстракты объединяют, промывают раствором рассола, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха, 230 мг.

Спектр ЯМР идентичен продукту, полученному в примере 2D. и концентрируют до состояния масла, которое закристаллизовывается, 4,0 г.

Спектр ЯИР t,CDC1,) дает следующие абсорбционные максимумы при 1,25 (S,.

ЗН); 1,28 (d, ЗН, Т=б Гц); 1,5 (S, 3H); 2,9 (m, 1Н); 3,7 (dd, 1Н, I=!0,5 Гц); 4,43 (S, 1Н); 4,6 (m,1H);

4,57 (d, 1H, T = 5 Гц); 5,17 (ARq, 2Н, 1=12 Гц) и 7,32 (S, 5Н) ppm.

8. Сульфон бензил 68- t1(R) ãèäроксиэтил)пеницилланата. Смесь 3,0 г сульфона бензил 68-бром-6*-1(К)-гидроксиэтил)пеницилланата и 2,9 мл гидрида три-н-бутилолова в 100 мл бензола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме и остаток несколько раз экстрагируют гексаном. Оставшийся материал хроматографируют на 250 r силикагеля с образованием 1,67 г продукта, который используют на следующей стадии.

С. Сульфон 68- (1(R)гидроксиэтил) пенициллановой кислоты. 1,7 г 5Х-ной палладий-на карбонате кальция в

40 мл 50Х-ного воднометанольного раствора предварительно восстанавливают при 50 фунт/дюйм (3,5 кг/см ) в течение 20 мин. К полученной в результате суспензии добавляют 1,67 г сульАона бензил 68- (1(R)гидрокси этил)пеницилланата и гидрирование продолжают в течение часа. Катализатор фильтруют и метанол удаляют из фильтрата в вакууме. Водный остаток экстрагируют водой, после чего рН водного слоя устанавливают 2,0. Подкисленный водный слой несколько раз экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором рассола и сушат над сульфатом магния. Удаление растворителя дает 1,0 г продукта, который идентичен полученному в примере 39, I

Пример 6. Сульфон 68-(1($)оксибензил)пенициллановой кислоты и сульфон 68- (1(К) оксибензил)пенициллановой кислоты.

А. Бензил-6 -бром-68- (1(R) и (S)— оксибензил) пеницилланат, К раствору

9,0 r бензил б,б-дибромпеницилланата в 200 мл сухого толуола, охлажденного до -78 С и находящегося в атмосфере аргона, добавляют 14 мл трет.бутиллития, охлажденного до

-67 С. После перемешивания на холоде

0 в течение 45 мин добавляют 2 мл бен1122227 l8 получают 380 мг бензил 6В-(1(Я)оксибензил) пеницилланата.

В спектре ЯМР (CDC1 ) наблюдают . поглощение при 1,33 (с., ÇH);

1,67 (с., ЗН); 3,4 (ср., 1Н);

3,85 (дв.д., 1Н, I=4,10 Гц); 4,42 (с., . 1Н); 5. 1О (д., 1Н, 1=4 Гц); 5, 10 (с., 2Н); 5, 10 (ср., 1Н) и 7,35 (ср., 10Н)

ppm °

С. Сульфон бензил 6В- (1(Н)оксибензил) пеницилланата. К раствору 490 мг бензил 6В- (! (К) оксибензил) пеницилланата в 50 мл метиленхлорида, охлажденного до -5ОС, добавляют 1,35 г мета-хлорпербензойной кислоты, полученную реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обрабатывают равным объемом этилацетата и воды. рН смеси устанавливают 7 2 насыщенным раствором бикарбоната натрия,. добавляют достаточное количество бисульфита натрия для разложения избытка кислоты (отрицательный тест крахмал-иодида). Ор° ганическую фазу выделяют и промывают последовательно водой при рН 8,2 и насыщенным раствором бикарбоната натрия,. кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем добавляют дополнительно 1,0 мл гидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Бензол отгоняют в вакууме, а остаток смешивают с гексаном. Гексан декантируют, полученные в остатке 850 мг масла хроматографируют на 100 r силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ-этилацетат (20:3).

Фракции 20-34 объединяют и. растворитель удаляют, в результате получают

495 мг бензил 6В- (! (К)оксибензил)пеницилланата.

В спектре ЯИР (CDC1 ) наблюдают поглощение при 1„42 (с., ЗН);

1,67 (с., ÇH); 3,2 (ср., 1Н);

3,9 (дв.д., 1Н, I=4, 10 Гц); 4,42 (с., 1Н); 5,2 (с., 2Н); 5,2 (ср., 1H);

5,4 (д., 1Н, I=4 Гц) и 7,35 (ср., 10Н)

ppm °

Фракции 35-58 объединяют и концентрируют в вакууме до получения

380 мг бензил 6В- (1 (Б)оксибензил) пеницилланата.!

7 зальдегида и реакционную смесь оставляют выстаиваться при перемешивании на 1 ч. Затем за 10 мин добавляют раствор 1,2 мл уксусной кислоты в 50 мл диэтилового эфира, полученную смесь перемешивают при -78 С о в течение 30 мин. Затем добавляют воду (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в 1О течение 30 мин. Органический слой выделяют, а водный промывают простым эфиром. Органический слой и эфирные промывки соединяют и промывают последовательно водой (1х50 мл), на- 15 сьпценным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл) и насьпценным солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют, в результате получают 10,3 г 2О масла.

Остаток хроматографируют на 450 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат (20:1). Фракции 71-101 объединяют и концентрируют, в результате получают 1,97 г продукта, который имеет вид полутвердого вещества.

В. Бензил 6В- (1(К)оксибензил) пеницилланат и бензил 6В- (1(Б)оксибензил) пеницилланат. Раствор 1,9 r бензил

6п -бром-6В- $1(R) и (Б)оксибензил)пеницилланата и 1,1 мл три-н-бутилоловогидрида в 30 мл сухого бензола в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 3 5 ч. Затем добавляют дополнительно 1,0 мл гидрида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи. Бензол удаляют в вакууме, а остаток пе40 ремешивают с гексаном. Гексан декантируют, 850 мг остатка в виде масла хроматографируют на 100 r силикагеля, используя в качестве элюента смесь хлороформ — этилацетат (20:3).

Фракции 20-34