Способ получения сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты

Способ получения сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО БИ.С-ЭФИРА МЕТАНДИОЛА С ПРОИЗВОДНЫМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОБОЙ КИСЛОТЫ ФОРМУЛЫ .0 НзС СНз| II о I о сн, о о зС/снз }N /, Q II о отличающийся тем, что, соединение формулы СО QcH-co-i H, .-ч rtHfcH3 L-N- vC - NH, О О сн, .,СНз I Г нГСНз I-N- ,СС-0 и о в с-форме подвергают взаимодействию с ацетоном.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) SU (II>

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

СН3 н сн

"С вЂ” О о о сн

НИ 8

ЕН30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3394406/23-04 (22) 24.02.82 (31) 246503, 246504 (32) 23 ° 03. 81 (33) США (46) 30.10.84, Бюл. Р 40 (72) Томас Чарльз Кроуфорд и Константин Склавонос (США) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.789 ° 61.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 976852, кл. С 07 D 499/68, 1979.

2. Патент Великобритании

° N- 1057654 кл. С 2 А, опублик, 1967. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО

БИС-ЭФИРА МЕТАНДИОЛА С ПРОИЗВОДНЫМ

ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ФОРМУЛЫ

3(Ю С 07 D 499/00; С 07 Р 499/02

С 07 Р 499/10 // А 61 К 31/43

О отличающийся тем, что, соединение формулы Н3

"Н СН3 — 1 н М ""С вЂ” О

О и

0 0 СН

3 . 3

0 в Р -форме подвергают взаимодействию с ацетоном.

2229 2

1 112

Изобретение относится к способу получения нового антибиотика пенициллинового ряда, а именно сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы I

40.о н с сн °

О лы Я

5 ЕН3

Qa a

" С вЂ” 0 о (2

ЕН-e0 NH

0 О (Я

"s C "н) снз

50 щью методики, которая использует

s сн

" н сн, ""С вЂ” О о сн

$ CH3

CHqq

""С О

О

11 который может найти применение в качестве антибактериального агента в медицине.

Известен способ получения сложного бис-эфира метандиола с производным пенициллановой кислоты и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты форму-0 в 2 -форме, заключающийся в том, что соответствующее 2 -азидопроизводное или защищенное Р -аминопроизводное подвергают каталитическому гидрогенолизу или гидролизу (1).

Соединение формулы (II) обладает активностью против бактерий, производящих пенициллинаэу.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, обладающих активностью против бактерий, производящих пенициллиназу.

Поставленная цель достигается основанным на известной в органическом синтезе реакции взаимодействия

6-(2-фенил-2-0-аминоацетамидо)-пенициллинов с ацетоном f2) способом получения сложного бис-эфира метандиола формулы (Tj заключающимся в том, что сложный бис-эфир метандиола формулы (11) в 2 -форме, подвергают взаимодействию с ацетоном.

Соединение формулы (1) обладает в живом организме антибактериальной активностью при использовании для лечения млекопитающих, и эта активность может быть продемонстрирована с помощью стандартных методов, используемых для пенициллиновых соединений, например, введением мышам, у которых острая инфекция была вызвана путем внутрибрюшной инокуляции стандартизованной культуры патогенных бактерий. Тяжесть инфекции измеряли по шкале так, что мышам вводили бактерии, составляющие от одной до 10 частей ЬР100 . В конце теста активность соединения оценивали путем подсчета количества мышей, оставшихся в живых, которым были введены бактерии и которые также получали соединение формулы (1).

Активность антибактериального соединения формулы (I) делает его пригодным для уничтожения бактериальных инфекций у млекопитающих, включая людей, как путем орального, так и парентерального ввода.

Для сравнения использовали известное антибактериальное соединение формулы (11). Соединение формулы (1) распадается на ампициллин.и 1,1-двуокись пенициллановой кислоты после ввода в организм млекопитающего как орально, так и парентерально. 1,1-Двуокись пенициллановой кислоты далее действует как ингибитор р --лактамазы и увеличивает антибактериальную эффективность ампициллина, например, против штаммов вида Staphylococcus

aureus Eschirichia coli, производящих пенициллиназу.

Альтернативно может быть измерена ф минимальная ингибирующая концентрация смеси, состоящая из 1:1 ампициллина и 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты.

Эта минимальная ингибирующая концентрация может быть измерена с помопрозрачный сердечный настой arapa и прививочное устройство. Выросшие в течение ночи трубки разбавляются стократно для использования в качестве стандартного прививочного материала (20.000 — 10.000 клеток в примерно 0,002 мл помещают на поверхность агара; 20 мл прозрачного сердечного

Дневная доза антибиотика будет меняться в зависимости от возраста, веса и индивидуальной реакции пациента, а также будет зависеть от природы и тяжести заболевания. Обычно предлагаемые соединения можно использовать орально или парентерально при дозировках в диапазоне примерно 5100 мг/кг живого веса в день, обычно в несколько приемов. В некоторых случаях может оказаться необходимым выйти за рамки этого диапазона.

Пример. Получение 6 -(2,2Ф

-диметил-4-фенил-5-имидазолидинон-1-ил) пенициланоилоксиметил пеницилланата 1, 1-двуокиси P) .

6 -(2-Амино-2-фениларетамидо)пеницилланоилоксиметил пеницилланата

1,1-двуокись (П) (594 кг, 1 моль)

5 перемешивают в 30 ацетона при комнатной температуре. Спустя 65 ч полученную реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта в вакууме с получением практически количественного выхода продукта, указанного в заголовке. Т.пл. 115-125 С спектр ЯИР (СДС1 ), частей на млн:

1,3-1,7 (18H, три пары гем-диметиловых групп), 3,4 (2Н, С-б CHg) 4,24,7 (6Н, С-З, С-7, С-3, С"6 и С-7

СН), 5,5 (1Н, боковая цепь СН), 5,8 (2Н, -ОСН О-) и 2,3 (5H ароматические) .

3 112222 настоя агара на чашку). Используют

12 2-кратных разбавлений испытываемого соединения. Начальная концентрация препарата, подвергаемого испытаниям, равна 200 мкг/мл. Одиночные колонии не учитывали. Анализ пластинки производили спустя 18 ч при 37 С.

Чувствительность (минимальная ингиби- . рующая концентрация) исследуемого организма принималась как наименьшая 10 концентрация соединения, способная обеспечить полное ингибирование роста при оценке невооруженным глазом.

Предлагаемое соединение подвергали исследованиям с целью определения уровня этого соединения в сыворотке у экспериментальных животных (лабораторные крысы). Данные по уровням в сыворотке у привязанных крыс после орального ввода 20 мг/кг живого веса 1,1-двуокиси 6 -(2,2-диметил-4-фенил-5-имидазолидинон-1-ил) пеницилланоилоксиметил пеницилланата )I) приведены в таблице. В соответствии с этим опытом 1,1-двуокись 6 -(2-ами-25

) но-2-фенилацетамидо) пеницилланоплоксиметил пеницилланата (II) в той же самой оральной дозировке была использована как контрольный образец. Уровень ампициллина в крови был опреде-лен с помощью стандартных методов биоиспытаний на пластинке, используя

Sarcina lutea 07А001 на агаре. Для определения 1,1-двуокиси пеницилла35 новой кислоты была использована

Pasturel1a 59 ВО10 на агаре. Было достигнуто примерно 50 -ное улучшение по времени полураспада у соединения (I) по сравнению с соединением (П) .

В том случае, когда предлагаемое антибактериальное соединение используется для лечения млекопитающих, в особенности людей, то это соедикение может быть введено как в чистом виде, 4 так и может быть смешано с другими антибиотиками и/или фармацевтически пригодными носителями или раэбавителями. Эти носители или разбавители выбираются в зависимости от того, каким способом предполагается вводить

5 данный препарат. В тех случаях, когда предпочтительным является оральиый ввод, антибактериальное соединение может быть использовано в форме таблеток, капсул, драже, порошка, лепешек, сиропов, эликсиров, водных растворов и суспензий в соответствии со стандартной терапевти9 4 ческой практикой. Соотношение между количествами активного ингредиента и носителя будет естественно зависеть от химической природы, растворимости и стабильности активного ингредиента, а также от предполагаемой дозировки. В случае использования таблеток носителями могут быть лактоза, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Различные дезинтегранты, такие как крахмал, или смазывающие агенты, такие как стеарат магния, натрий лаурилсульфат и тальк, обычно используются в таблетках. При оральном вводе в капсульйой форме пригодными разбавителями являются лактоза и,высокомолекулярные полиэтиленгликоли, молекулярный вес которых 24 тыс ° В тех случаях, когда необходимо использование водных суспензий для орального ввода, активный ингредиент смешивается с эмульгирующим и суспендирующим агентами. В случае необходимости могут быть добавлены ароматизирующие и вкусовые вещества.

1122229

Соединение I

Соединение II

Время, мин

AM II H Uилл и н

1,80

3,01

1,04

1,46

2,60

2,07

1,27

0,62

1,09

0,75

0,88

0,16

0 50

0,40

0,57

0,09

0,35

0,24

0,45

120

0,14

0,04

0,14

0,26

180

0,03

0,06

0,06

0 11

240

35,6

39,25

49,1

60,7

Составитель З.Латыпова

Редактор А.Долинич Техред M.Гергель Корректор О.Тигор

Заказ 8010/46 . Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д,4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæroðoä, ул.Проектная, 4

Время полураспада, мин

Ампициллин 1,1-Двуокись пенициллановой кислоты

1, 1-Двуокись пенициллановой кислоты