Способ получения 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов

Способ получения 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕ11ЩННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (21) 2356801/23-04 (22) 07.05.76 (3 1) P 2520937 ° 4 (32) 10.05.75 (33) ФРГ (46) 23.11.84. Бюл. Р 43 (72) Вольфганг Мильковски, Ренке Будден, Зигфрид Функе, Рольф Хюшенс, Ханс Липманн, Вернер Штюмер и Хорст

Цойгнер (ФРГ) (71) Кали-Хеми АГ (ФРГ) (53) 547.891.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 9 526290, кл. С 07 D 243/14, 03.05.73 (прототип) . (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ общей формулы (Я) С 07 D 243/14 С 07 D 243 28 где R — водород или галоид, R — водород или галоид или трифторметильная группа;

К вЂ” водород или алкильная группа С1-С, путем взаимодействия ацилдиамина общей формулы 2 м -С вЂ” (- H-CHg NH-C

I .. Н

1" 3 .где К и К имеют указанные значения, с хлорокисью фосфора, взятой в избытке, при нагревании с последующим отделением избытка хлорокиси фосфора, обработкой реакционной смеси нуклеофильным реагентом, выбранным из группы, содержащей щелочь, карбонат щелочного металла, карбоксилат щелочного металла или алкоголят щелочного ! металла, содержащий алкил С -Сб, при повышенной температуре в прйсутствии инертного растворителя, и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю— щ и Й с я .тем, что,. с целью повышения выхода целевого продукта и сокращения времени реакции, хлорокись фосфора используют в количестве 7

17 моль на 1 моль ацилдиамина и процесс ведут при температуре ее кипения.

1126209 где R

Изобретение относится к способу получения 2-замещенных 1,4-бензодиазепинов общей формулы где R1 — водород или галоид;

R — водород или галоид или три- 15

2 фторметильная группа, — водород или алкильная группа С1-С6.

Соединения общей формулы (I) обладают ценными фармаколоrическими 20 свойствами, в частности антиконвульсивными, седативными и мускульнорелаксирующими, а также снимающи;ли страх и агрессивность действием, что позволяет испольэовать их как 25 транквилизаторы, гипнотики и антиэпи= лептики.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к изобретению является способ полу- g0 чения 2-замещенных производных 1,4-бензодиаэепинов, заключающийся в том, что ацилдиамин общей формулы водород или низ шин алкил — окси- или ацилоксигруппа, кольца А и В могут быть за-.

40 мещены нитротрифторметильной, алкильной, алкоксильной группой или атомом галогена, или их солей, подвергают взаимодействию при нагрес15 вании с хлорокисью Аосфора, взятой в избытке, Полученную реакционную смесь после удаления избытка хлорокиси.фосфора обрабатывают нуклеофильным реагентом при повышеннои температуре

50 в присутствии инертного растворителя.

Целевой продукт выделяют В свободном состоянии или в виде соли (1j, Основными недостатками известно- 55

ro способа являются значительное время циклизации и невысокий выход целевого продукта.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и сокращение времени реакции.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы (I) заключающемуся в том, что ацилдиамин общей формулы

Щ) подвергают взаимодействию с хлорокисью АосАора при этом хлорокись фосфора используют в количестве 7—

17 моль на 1 моль ацилдиамина и процесс циклизации ведут при температу" ре ее кипения.

Реакционную смесь после отделения избытка хлорокиси фосфора обрабаты» вают нуклеофильным реагентом при повышенной температуре в присутствии инертного растворителя.

Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли.

В качестве нуклеофильных реагентов используют гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла, карбоксилат или алкоголят щелочного металла, содержащий алкил С1 -С .

Предпочтительными являются соединения натрия и,калия.

В качестве растворителя при использовании алкоголятов щелочных металлов используют соответствующие спирты.

Могут быть использованы и другие апротонные растворители, такие как диметилсульфоксид, диметилАормамид, триамид гексаметилфосАорной KBcJIQTbI °

Гидроокиси и карбонаты щелочных металлов используют обычно в виде их водных растворов, в соответствующем случае, в присутствии растворителя, который смешивается с водой как диоксан, тетрагидрофуран.

Пример 1. 70 г N<-фенилl

-N1-метил-N -(2 -хлорбензоил)-2-ок2 си-1,3-,диаминопропана нагревают в

350 мл оксихлорида фосАора (отношение исходного ацилдиаминпропана к

РОС вЂ” 1 г к 7,8 r = 1 моль к

17 моль) в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т.кип. (108-110 С).

После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгоняют в вакууме, остаток переносят в 500 мл

3 1126209 4 хлороформа,и хорошо геремешивают с пин (ндентичный с продуктом, полу200 r льда, 200 мл воды и 200 мл ченным по примеру 2). концентрированной натриевой щелочи.

Ортенннеектю Фену отделяют, лроммве- -метил-.N -(2 --хлорбензоил -2-окон ют водой до нейт альной еа

Р ь < Реакциир >< -1,3-диаминопропана нагрева т с сУшивают над сУльфатом натРиЯ и ис- 350 мл оксихлорида фосфора (отношепаряют. Остаток в течение 3 ч переме- ние исх ние исходного ацилдиаминпропана к шивают с 250 мл эфира, смешивают с 3 к р г моль к

100 г g -глинозема и отфильтровыва- 17 моль в т и 2 5 ь в течение, ч с обратным ют. После отгонки эфира остается . 1p холодильником до Т. кип. (108-110 С)

50 r сьерого продукта, который состо- Затем избь з ыточное количество оксихлоит из смеси 1-метил-2-хлорметил-5I рида Фосфора отгоняют, остаток вно-(2 -хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1 4- 400 р сят в мл хлороформа и встряхи-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор-6-(2 - л вают с 400 мл ледяной воды н 200 мл

-(-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро- 1 концентр р трированнои натриевой щелочи. . -1,5-бензодиазецина. Сырой продукт Хлороформную ф ормную фазу промывают водой до вносят в 750 мл метанола, в котором нейтрал и ейтрально реакции, высушивают- над предварительно растворяют 4 г нат- ь атом натрия и выпаривают. Остария, и нагревают в течение 5 ч с . ток (74 6 ) г растворяют в 1000 мл обратным холодильником. После этого о метиленхл рид т енхлорида и нагревают с 41,6 r растворитель отгоняют, остаток раст- 8-бромсукцинииид

1 — ромсукцинииидом в течение 24 ч с воряют в 250 мл толуола и промывают обратным холодил н водой до нейтральной реакции. о одильником. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в смеОрганическую фазу хорошо переме- си состоя " 250 оящеи из мл толуола и шивают с 200 r А О в.стадии актив- д 250 мл ф О ности II-III, основной (стандарт ют, разб и мл э ира. Основание экстрагируют, раз авленной соляной кислотой ра.

Добавлением раствора газообразной Смесь растворяют в 750 мл этанола, соляной кислоты в эфире осаждают гид- B котором пРедварительно бьшо.растрохлорид и перекриеталлизовывают его ворено 6,5 г натрия, и нагревают в из 150-250 мл этанола. 45 течение 24 ч с обратным холодильником. Затем этанол отфильтровывают, Выход составляет 25,3 г 7-бром-1- остаток растворяют в 300 мл хлорометил-2-метоксиметил-5-(2 -хлорфе- форма и промы м и промывают. водой до нейтральнил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазе- ной реакции. Органическую фазу отде193-19С С. пина в виде гидрохлорида. Т. пл.. р ляют и высушивают над сульфат ом натС. Рия. Растворитель отгоняют и остаток

Вычислено, : Br 1& 6 С2 16 4 °

1,4 ° (24 r) Фильтруют со смесью толуол/хлоНайдено, : Br 18,&J С2 16,1., роформ (9: 1) через 50 г окиси.алюПодобным образом, за исключением, миния (стандарт Fa. Nerck). После того, что применяют натрий в этаноле 5 отгонки р растворителя остаток раство вместо метанола., можно получить 7- ряют в а е яют в ацетоне и смещивают с раство-бром-1метил-2-этоксиметил-5-,2 -хлор- ром газообразн и ром газоо разной соляной кислоты в фенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазе- эфире до кислой реакции. При этом

1126209 осаждается гидрохлорид в виде желтых кристаллов, которые собирают и перекристаллизовывают из этанола (100—

200 мл), Получают 7-бром-1-метил-2-этоксиметил-5-(2 -хлорфеннл)-2,3-дигидро-1Н-1,4- бензодиаэепина в виде гидрохло нда с выходом 15,6 ã. Т. пл.191194 С.

Вычислено, Х: Br 18,0; Cf 15,9.

Найдено, Х: Вг 18,3 С 15,6.

Подобным образом при применении раствора натрия в метаноле получают

7-бром-1-метил-2-метоксиметил-5-(2—

-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бен- 15 ,зодиазепин из смеси, состоящей из

7-бром-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-2,3.-дигндро-1Н-1,4-бензодиазепина и 8-бром-1-метил-З-хлор-б-, (2 -хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагндро-1,5- 2О

-бензодиазецина.

П р и и е р 3. 70 г Н1-(4-бром/

Фенил) -N<-метил-N>-(2 -хлорбенэоил)-2-окси-i 3-диаминопропана HarpeBaNT в 250 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к

P0Ct — i r к 6 r = 1 моль к 15 моль)

9 в течение 2 5 ч с обратным холодиль- .

Э

0 ником до Т. кип. (108-110 С). После

ЗО этого избыточное количество оксихло" рида фосфора отгоняют и остаток с

50 мл воды и 500 мл метипизобутилке- . тона перемепп4вают так долго, пока не появятся сверкающие красные кристаллы. Кристаллы собирают и перемеши+ 35 вают с хлороформом, льдом, водой и натриевой щелочью. Осадок, полученный

Hs хлороформовой фазы, обрабатывают

200 мл эфира и 100 г Ic -глинозема.

После фильтрации и отгонки раствори-40 теля получают маслянистый остаток (30 г), который состоит из 7-бром-1"метил-2-хлорметил-. 5-(2 -хлорфеиил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина и 8-бром-1-меткл«З-хлор-.б-(2(- 45

-хлорфенил) -1, 2, 3, 4-тетрагидро-1, 5бензодиазецина. Из смеси можно получить с раствором натрия и метанола

7-бром-1-метил-2-метоксиметил-5-(2-хлор@еннл)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бен50 зодиазепин нли с натрием в этаноле

7-бром-1-метил-2-этоксиметнл-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиаэепин.

Пример 4. 250 г И -метил1

-N -фенил-N -(2 -хлорбензоил)-2-ок-.

2 си«1,3-диаминопропана нагревают в

500 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к

РОС - 1 г к 3,3 r = 1 моль к 7моль) в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кин. (108-110 С). Смесь вью ливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Соединенные органические фазы промывают натриевой щелочью, сушат.над судьфатом натрия и испаряют в вакууме. Получают 255 r сырого продукта, который растворяют в. 300 мл толуола и нагревают вместе с раствором 50 r натрия в 1,4 л метанола в течение 24 ч с обратным холодильником. Раствор после этого: унаривают приблизительно до 800 мл, выпивают в ледяную воду и экстрагируют приблизительно 4 л метиленхлорида. После высушивания над сульфатом натрия раствор концентрируют приблизительно.до 3 л и нагревают со 150 F N-бромсукцинимида в течение

7 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор промывают разбавленной натриевой щелочью, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток вносят в толуол и фильтруют через глинозем. Толуол отгоняют,.остаток вносят в 2,5 л ацетона, и в результате пропускания газообразного хлористого водорода выпадает гидрохлорид. Получают

163 5 г 7-бром-1-метил-2-метоксиметил-5-(2 -хлорфеннл)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепингидрохлорида с

Т. нл. 193-196 С.

П р и м.е р 5. 270 r N -мети-N<

-(4 -хлорфенил)-N2-(2 -хлорбензоил)-2-окси-1,3-диаминопропана вносят при йеремешивании в 550 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к POCT, - 1 r к 3,4 г=

1 моль к 7 9 моль). После . этого смесь йагревают в течение 4 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110 С). Охлалдают до 80 С, выпивают в ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические фазы встряхивают с натриевой щелочью, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 275 r сырого продукта, который нагревают с 330 r ацетата натрия в

1, 1 л диметилформамида в течение 2 ч до 130 С. После фильтрации диметилформамид отгоняют в вакууме, оста-. ток растворяют в 1,2 л метанола и нагревают с 240 мл 207-ной натриевой

50

7 11262 щелочи в течение 30 мин с обратным . холодильником. Отфильтровывают, отгоняют растворитель в вакууме и выливают остаток в 5 л воды. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой 5 и перемешивают с ацетоном в течение

2 ч. Получают 112 г 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5-(2 -хлорфенил)-2,3I

-дигкпро-1Н-1,4-,бенэодиазепина, который перекристаллизовывают из 1 л изопропанола и получают кристаллы. с Т; пл. 172-174 С.

Пример 6. 600 r N -метилФ

-N, -(4 -хлорфенил)-N -хлорбензоил)2

-2-окси-1,3-диаминопропана вносят в

2,6 л оксихлорида фосфора (отношение . исходного ацилдиаминпропана к РОС7

I з

1гк72г 1мольк166моль) и нагр евают в течение 2, 5 ч с об ра тным холодильником до Т.. кип. (108-110 С). 20

Непрореагировавший избыточный оксиорид фосфора отфкпьтровывают, оста.ток вносят в хлороформ и выпивают в ледяную .воду. Хлороформную фазу отде ляют, сушат над сульфатом натрия и,д испаряют в вакууме. Остаток для кристаллизации вносят в метилизобутилке-. тон и кристаллизат отсасывают. Получают 320,7 г смеси, состоящей из

7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2—

-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-,1,4-бензодиазепингидрохлорида и 8-хлор-1-метил-3-хлор-6-(2 -хлорфенил) -1, 2,3, 4-тетрагидро-1,5-бензодиазепингидрохлорида. Из маточного раствора можно выделить дополнительно 131 r смеси

35 гидрохлоридом. 125 г этой смеси нагревают в

-1,2 л диоксана и 820 мл воды с 880 мл

20 -ного раствора карбоната натрия в

40 течение 1 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и водную фазу экстрагируют xJlopoAop мом.. Раствор хлороформа высушивают над сульфатом натрия, испаряют и 4 5 твердый остаток перемешивают с ацетоном. Получают 68,5 г 7-хлор-1-

-метил- 2-гидпометил-5-(2 -xsropheam)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина с Т. пл. 1?2-174 С.

После этого избыточное количество оксихлорида фосфора отгоняют в вакууме, остаток вносят в 1000 мп хлороформа и хорошо смешивают с 200 r льда, 200 мл воды и 200 мл концентрированной натриевой щелочи. Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток перемешивают в течение 3 ч с

500 мл эфира, смешивают с 100 г

f-глинозема и фкпьтруют. После испарения эфира остается 110 г сырого продукта, который состоит из смеси

1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фторфенил)-1Н-2,3-дигидро-f 4-бенэодиазепина.и

1-метил-3-хлор-6-(2 -фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиаэе- цина. Сырой продукт вносят в 1,5 л метанола, в котором предварительно растворяют 8,9 г натрия, и нагревают в течение 5 ч. с обратным холодиль" ником. После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в 500 мл толуола .и промывают водой до нейтральной реакции, Органическую фазу пропускают через 200 г Af

Остаток (93 г), который состоит из 1-метил-2-метоксиметкп-5-(2 -фторфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина, растворяют в 1200 мл метиленхлорида.и кипятят с 53. г

N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в смеси, состоящей из 250 мп эфира и 250 мл толуола. Основание экстрагируют достаточным количеством разбавленной соляной кислоты (20 ).

Затем основание осаждают добавлением концентрированной натриевой щелочи и экстрагируют эфиром (250 мл). В результате добавления раствора газообразной соляной кислоты в эфире осаждается гидрохлорид, который перекристаллизовывают иэ 200-300 мп этанола.

Пример .7. 151 г Nf-фенил-N4-метил-N -(2 -фторбензокп) -2-окI

2 си-1,3-диаминопропана нагревают в

430 мл оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к 55

РОСУ - 1 г к 4 8 г = 1 моль к

9,4 моль) в течение 3 ч с обратным холодкпьником до Т. кип. (108-110 С).

Выход составляет 60,2 г 7-бром-1-метил-2-метоксиметкп-5-(2 -фторфенил)-1К-2,3-дигидро-1,4-бенэодиазепина в виде гидрохлорида с Т.пл.

183- 185 С.

Вычислено, : С 52,3; Н 4,6, N 6,8; Bz .19,3; С2 8,6.

1126209 т. Пл.у С

Примеры

Найдено

Вычислено

Cf 15 5

Br 17,4

С = 7,5

Вг = 16,9

15,5

152-154 (гидрохлорид) Cf

СН

17,1

128-130 (гидрохлорид)х1/2 Н О

7,5

СН, 10

17, 2.

Найдено, %: С 52,3," Н 4,7, N 6,4„ Br 19,4, Cf 8,3 °

Пример 8. 70 r N4-фенил-!

-N -метил-Ng-(2 -хлорбензоил)-2-окси1

-1,3-диаминопропана нагревают с 5

350 мп оксихлорида фосфора (отношение исходного ацилдиаминпропана к РОС 2—

1 г к 7,8 г = 1 моль к 17 моль) в течение 2,5 ч с обратным холодильником до Т. кип. (108-110ОС). Затем избыточное. количество оксихлорида фосфора отгоняют, остаток вносят в

400 мл хлороформа и встряхивают с ледяной водой (400 мл} и 200 мп концентрированной натриевой щелочи. Хло- 15 роформную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натрия и испаряют, остаток (74,6 r) растворяют в 1000 мл метиленхлорида и кипятят с 41,6 r 20

N-бромсукцинимида в течение 24 ч с обратным холодипьником. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в смеси, состоящей из 250 мл толуола и

250 мл эфира. Основание экстрагируют разбавленной соляной кислотой (20%) и выделяют в результате .обработки концентрированной натриевой щелочью и толуолом. Толуольную фазу фильтруют через 150 r А О (в стадии актив- 30

2 ности) II-III (стандарт Fa.Merck) и .150 г А7 0 в стадии активности I основной (стандарт Fa. Merck).

После испарения толуола выделяют

35,5 г маслянистой смеси,- состоящей из 7-бром-1-метил-2-хлорметил+5-(2l

-хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и Ь-бром-1-метил-3-хлор-6-(2 хлорфеннл)-1,2,3,4-тетрагидррf

-1,5-бензодиазецина,,которую нагре- 4p вают с 750 мп изопропанола, в котором предварительно растворяют 6,5 г натрия, в течение 24 ч с обратным холодильником. После этого изопропанол отгоняют, остаток растворяют в 300 кп хлороформа и промывают водой до нейтральной реакции. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и растворитель отгоняют.

Остаток (24 г) фильтруют через 500 r окиси алюминия в стадии активности I (стандарт Ра. Merck) смесью толуол/ хлороформ (9:1). После отгонки растворителя остаток растворяют в ацетоне и смешивают с раствором газообразной соляной кислоты в эфире до кислой реакции. При этом выпадает гидрохлорид в виде желтого кристаллизата, который собирают и перекристаллизовывают из этанола (100-200 мл).

Получают 7-бром-. 1-метил-2-изопропоксиметил-5-(2 -хлорфенил)-1Н-

-2,3-дигидро-1,4-.бензодиазепина в виде гидрохлорида с выходом 15,6 r с Т.пл. 189-191,,5 С.

Вычислено, %: С 52,4 Н 5,1;

N 6,1, Br 17,4, CV 15,5.

Найдено, %: С 52,6; Н 5,0, И 6,0; Br 17,2; Cg 15,2.

В таблице приведены соединения общей формулы (I), полученные, как описано в примерах 1-8.

Способ позволяет исключить контволь за процессом.

Элементный анализ, %

lI26209

Продолжение таблицы

Т. пл., С

Элементный анализ, Й

Найдено

Вычислено

ЮЮМ

18,3

Br * 18 ° 1

СЯ 7,5

Br - 33,7

102-104 сн

7,5

185-187 (гидрохлорид) 12 СН

33,4

7,2 се= 73

154-156 (гидрохлорид) Br

13 сн

32,8

Br = 32,7

Cf m m7,1

Вг 31,8

Cf =6,8

7,3

143- 146 (гидр охлорид) 14

Br сн

31,5

6,7

223-225 (гидрохлорид) снэ

Br = 15 3

15,7.С» = 6,6 б,б

204-207 (гидрохлорид) 16 сн

15 1

Br = 14,9

Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель М.Золотарева

Редактор В.Данко . ТехредМ.Гергель : Корректор, Е.сирохман

Заказ 8567/46 Тираж 409 ° Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5