Способ получения производных 4-оксо @

Способ получения производных 4-оксо @

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-OKCO-PGB2 общей формулы I Ra - водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсйлильная группа, алкип имеет 1-4 атома углеродаJ R4 и Rj - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; X - СН2СН2-, , СН5С(СНр2 или -(СН)2С-СН,-; В - метиленовая группа или кислород; Rg - неразветвленньй или разветвленный алкил с 1 - 6 атома ми . углерода , если В - метилен , или (f- фенил , если В кислород , отличающийся ё тем , что соединение общей формулы 11N СУ) где Q - группа COOR,,CH20H или Cd-L, Rj - водород, фармацевтически приемлемый катион, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил ,с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L - аминогруппа или алкилили диалкиламиногруппа, алкил имеет 1-4 атома углерода, А - транс или цис-СН СН- или Кл - водород в «, или конфигурации ; W н 1 г V vdHiCHz-d оо ю . эо ,Х &9 где Q, Ri-RjjA и В имеют указанные значения . W - алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, ф нилтиогруппа, которая может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатывают М-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы III

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) Д(51) С 07 С 177/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ффр "" -л «Ф,1 м Я;-.--..

- ф р«,« бй2(На-Q,В»

A.— < -(,— s -z, н eR, Н 4

В-R

Rg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3426749/23-04 (22) 13.04.82 (31) 966 (32) 14. 04. 81 (33) ВНР (46) 07.12.84. Бюл. У 45 (72) Геза Галамбош, Вилмош Шимонидес, Йожеф Иванич, Иштван Секели, Кристина Кекеши, Габор Ковач, Иштван Штадлер, Петер Кермеци и Карой Хорват (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети <

Термекек Дьяра РТ (BHP) (53) 547.514.71 (088.8) (56) 1. Сигэру Оаэ. Химия органических соединений серы. M.

"Химия", 1975, с. 262. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHbIX 4-ОКСО-РС12 общей формулы I - — — т- "« - о где Я вЂ” группа COOR(ÑÍ20H или

CO-L, R — водород, фармацевтически приемлемый катион, алкил с

1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L — - аминогруппа или алкилили диалкиламиногруппа, алкил имеет 1-4 атома углерода, А — транс или цис-СН=СН- или

-C==Ñ-

R — водород в ж или Р конфигу2 рации;

Ry — водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсилильная группа, алкил имеет 1-4 атома углерода, R 4 и R > — Водород или алкил с 1-4 атомами углерода, Х вЂ” СН 2СН2-, СН=СН-, СН С(СН )или -(СН))2С-СН2.-,  — метиленовая группа или кислород, Rg — неразветвленный или развет" вленный алкил с 1 - 6 атомами . углерода, если  — метилен, или g - фенил, если В— кислород, Ь т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы I I где Q, К1-К,А и В имеют указанные значенйя, t

N — алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, фенилтиогруппа, которая может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатывают М-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4- оксопроизводное общей формулы III

1128834 (Нф %

И;6

Изобретение относится к способу получения новых производных. РС, которые могут найти применение в качестве фармакологических средств.

Известна реакция окисления сульфидов с образованием соответствующих: сульфоксидов и последующего термического расщепления с образованием олефиновой связи j1j .

Цель изобретения — получение новых производных РС1 обладающих более высокой стабильйостью в растворах.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

15 производных 4-оксо-РС0 общей форz. мулы I

w ,ЛФ

В R6, в, 25 щ где Q, R<-R<, A u B имеют указанные значения, У - алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, фенилтиогруппа которая . может быть замещена алкилом с

1-4 атомами углерода, обрабатывают М-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное

5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы Ш где О, R -К,А и В имеют указанные значения где Q — группа — COOR+, СН ОН или СО-L и где R1 — водород, фармацевтически приемлемый катион, алкил с 1-4 "òîìàìè углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L — аминогруппа, алкил- или диалкиламиногруппа, алкил имеет 1-4 атома углерода, А — транс- или цис-СН=СН-, или

-CEC-;

R< — водород в К или /3 конфигурации;

W — алкилсульфинил с 1-4 атомами углерода или фенилсульфинил,который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода, нагревают в диметилформамиде при

140-150 С с последующим выделением о продукта или, в случае необходимости, переведением путем солеобразования или гидролиза в другое соедине,ние формулы I, где R< - фармацевтически приемлемый катион или водород.

R — водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкнлсилильная группа, алкнл имеет 1-4 атома углерода, R и R Водород или алкил с

1-4 атомами углерода", Х вЂ” СН СН -, -СН=СН-, -СН -С(СН или -(СН ) С-СН -,  — метиленовая группа или кислород, R — неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, если  — метилен, нли Rg - фенил,если  — кислород, соединение общей формулы II

1128834

p

/ \, 6

1 где О, Rt-К, A н В имеют укаэанные значения, - M â€,алкнлсульфинил с 1-4 атомами углерода или фенилсульфннип, который может быть замещен алкилом с 1-4 атоl мами углерода, 15 нагревают в диметилформамипе при

140-150 С с последующим вьщелением целевого продукта или, в случае .необходимости, переведением путем самообразования или гид- 20 ролиза в другое соединение форму-. лы I, где Н1 — фармацевтически приемлемый катион, или водород.

Пример 1. 5-Фенилсульфинкп-4-оксо-PG ь1 — . сложный метиловь и эфир.

1,6 мг (3,3 ммоль} 5-фенилтио-, -4=оксо-РС0 — сложного метипового эфира, растворяют в 80 мп дихлормета-. на и при перемешивании при 0 С до.— 50 бавляют 690 мг (3,6 ммоль} 90% мета-хлорпербензойной кислоты. Добавление заканчивают в течение 5 мин,. окончание реакции определяют хроматографией в тонком слое с использо- 35 ванием в качестве элюента смеси. этилацетат: ацетон в соотношении

3: 1. К смеси при О C добавляют

10 мл tOX-ного раствора кислого сульфита натрия и полученную реак- 40 ционную смесь перемешивают в течение 2-3 мин. Затем к смеси добавляют 250 мп этилацетата и эту смесь тщательно промывают 40 мл воды, 40 мл насыщенного раствора кисло- 45 го карбоната натрия, 40 мп воды и в заключение 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия.

После сушки сульфатом магния реакционную смесь фильтруют, раствори- .50

: тель отгоняют дистилляцией. Остаток хроматографируют на короткой хроматографической колонке (в качестве элюента используют смесь этилацетат ; ацетон в соотношении 55

3:1), получают 1,6 г (96,8% от теорет,) соединения в форме белого кристаллического порошка.

Rf = 0,24 (этилацетат:ацетон в соотношении 3:1) .

Инфракрасный спектр (КВт): 1710, t 750 см (C=O)

Протонный магнитный резонанс (СВСО ), и д.: 8 7,55 (5Н, И, ароматический) 5, 5 (2Н,М, -СН=-.СН), 3,5-4,7 (5Н,М), 3,6 (3H,С,СООСН );

Пример 2. 4-Оксо-PGg сложный метиловый эфир.

-Раствор 552 мг (1 09 ммоль)

5-фенилсульфинил-4-оксо-PGE — слож1 ного метилового эфира в 20 мл диметилформамида нагревают при 14515 . С B течение 2-3 ч, Затем к реак о ционной смеси добавляют 150 мл этилацетата и далее полученную смесь тщательно промывают водой (три раза по 25 мл), 25 мп насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют дистилляцией.

С помощью короткой,хроматографичес-. кой колонки, заполненной силикагелем, при использовании в качестве элюента смеси этилацетат . ацетон в соотношении 4".1, получают

249 (60%) 4-о со-5(E)-5-РСЮ,— сложного метилового. эфира и 37,4 мг (9X) 4-оксо-5(Е}-PGP, - сложного

2 метилового эфира в форме бесцветных кристаллических порошков.

4-Оксо-5(E)-PGP — сложный метиловый эфир. Rf 0,37 (этилацетат : ацетон в соотношении 3:1).

Протонный магнитный резонанс (CDCg ), M.ä.: 3 5,80.(1Н, широкий С., С=СН-С = О), 5,6 (2Н,Щ, 4, 77 (1Н,M), 3,5-4,2 (5Н,М), включающий 3,68 С., СООСН .

Протонный магнитный резонанс (С6Э6) мед. . 8 5,95 (1Н, широкий С., С=СН-С=О), .5,5 (2Н,М}, 4,37. (1Н,М):

:4,1 (1Н,М.), 3,7 (-1Н,М), 3,45. (зн,с., соосн ).

4-Оксо-5(Z) PG8 — сложный мети7 ловый эфир. Rf = 0 25 (этилацетат:ацетон в соотношении 3: 1).

Протонный магнитный резонанс (C)D ) м.д, о 5,5 (2Н,М., -CH=CH-), 5, 2 (1Н, С., С=СН-C=O), 4,4 (1Н,М.), 4, 15 (1Н,M.) 3,71 (1Н,М}, 3,47 (зн,, с., coocH ).

Пример 3. 5-Фенилсульфинил-4-оксо-PG3 ° - сложный метиловый 1 эфир-11, 15-диацетат.

110 мг (И, 19 ммоль);5-фенилтйо- 4-оксо-PGg, — сложного метилового

0,4 (этилацетат).

Протонный магнитный резонанс (CDCe ) м.д.: S 7, 48 (5Н,М. ), 5,52 (2Н,М.), 3,5-4,7 (5Н,И.), 5 3,63 (ЗН,С., COOCH)) .

Пример 5. 16-16-Диметил1

-4-оксо-PG 0 — сложный метиловый эфир.

116 мг (0, 2 ммоль) 5-фенилсуль1О финил-16, 16-диметил-4-оксо-PG0< сложного1метиловога эфира растворяют в 2 мл диметилформамида, вью держивают при 140-150 С в течение

3 ч. Полученный раствор разбавляют

15 О мл этилацетата затем промывают 5 мл воды, 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия.

Раствор сушат сульфатом магния и растворитель удаляют дистилляцией. рр Путем,хроматографирования на силикагеле (10 r) с использованием этилацетата в качестве элюента получают 48 мг (54,5% от теорет.)

16,16-диметил-4-оксо-5(Е)-РС1 р5 сложного метилового эфира и 13 мг (14,7 от теорет.) 16, 16-диметил-4-оксо-5(Z)-PG8<- сложного метилового эфира, в виде бесцветного масла.

30 16, 16-Диметил-4-оксо-5 (Е) -PGfg сложный метиловый эфир.

Rf = 0,63 (этилацетат).

Протонный магнитный резонанс (CDCB1), м.д.: 8 5,83 (1Í, широкий с, С=СН-С=О), 5,58 (2Н, m, -CH=CH-), 3,63 (ЗН,с, СООСН ), 16, 16-Диметил-4-оксо-5(Е)-PGOZ— сложный метиловый эфир. Rf = 0,48 (этилацетат).

Протонный магнитный резонанс (С606) м.д.: 3 5,5 (2Н, m, -СН=СН-), 5,26 (1Н, С, С=СН-С=О), 3,49 (ЗН, С, СООСН ).

Пример 6. 4-Оксо-PGO< сложного метилового эфира 11,15-ди45 ацетат.

„1128834 эфира-11 15-диацетата растворяют

У о в 5 мл дихлорметана и при 0 С добавляют к полученному раствору

40,4 мг (0,21 ммоль) 90 -ной мета-хлорпербензойной кислоты. Добавление заканчивают в течение 5 мин, а затем добавляют 5 мл 10%-ного раст-. вора сульфита натрия. Полученную смесь экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу тщательно промывают 5 мл воды, 5 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия, 5 мл воды и в заключение 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Затем смесь сушат сульфатом магния, фильтруют, растворитель отгоняют дистилляциеи.

С помощью короткой хроматографической колонки и с использованием в качестве элюента смеси этилацетата: гексана в соотношении 1: 1 получают

101 мг (89 от теорет.) соединения в виде бесцветного масла.

Rf = 0,20 (этилацетат : гексан в соотношении 1: 1) .

Протонный магнитный резонанс (CDCBg) м.д.: В 7,6 (5H,M.), 5,5 (2Н,M.), 3,9-5,3 (5H.,M.), 3,67 (ЗН,С.), 2,05 (ЗН,С .), 2,00 (ЗН,С.).

Пример 4. 5-Фенилсульфинил-16,16-диметил-4-оксо-PG0, сложный метиловый эфир.

160 мг (0,31 ммоль) 5-фенилтио-16,16-диметил-4-оксо-PG8 — сложного метилового эфира растворяют в

8 мл дихлорметана и при О С добавО ляют 69 мг (0,36 ммоль) 90%-ной мета-хлорпербензойной кислоты.

Спустя 5 мин к реакционной смеси добавляют 1 мл 1.0 -ного раствора кислого сульфита натрия, получено ную смесь перемешивают при 0 С в течение 2-3 мин. Эту смесь разбавляют 30 мл этилацетата, промывают 5 мп воды, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия — два раза по 5 мл, затем

5 мл воды и в заключение 5 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Полученную смесь сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют дистилляцией. Путем хроматографирования на силикагеле с использованием этилацетата получают

158 мг (95% от теорет.) соединения в виде бесцветного масла.

64 мг (О, 1 ммоль) 5-фенилсульфинил-4-оксо-PG8 †. сложного метилового

1 эфира — 11,15-диацетата (соединение, указанное в примере 3) растворяют в

3 мл диметилформамида и перемешивают при 110 С в течение 10 ч.Затем раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раство5>. ром хлористого натрия, сушат сульфатом магния. С помощью короткой хроматографической колонки с использованием в качестве элюента этилаце1128834

7 тата и гексана в соотношении 1:1 получают 39,3 мг (53,87 от теорет.)

5(E)-изомера и 8,8 мг (12X)

5(Z)-изомера соединения в виде бесцветного масла.

4-Оксо-5(Е)-PG9g — сложный метиловый эфир — 11,15-диацетат.

Rf = 0,37 (этилацетат : гексан 1:1).

Протонный магнитный резонанс (C6D6) .м.д.: 5,92 (1Н, с), 5,35, б (ЗН,m) 3,46, 1, 95-1, 97 (ЗН, С) .

4- Оксо-5(Е)-РС6 — сложный 1 метиловый эфир 11, 15-диацетат.

Rf = 0,24 (этилацетат : гексан

1:1).

1Н ядерно-магнитный резонанс (С Dg) . 5, 2-5, 6 (4Н,m) 2, 05 (ЗН, S), 1,Ъ5 ппм (ЗН, S) .

1 Пример 7. 4-Оксо-5(Z)-РСОА, 190 мг (0,5 ммоль) 4-оксо-5 (Е) -PG OZ — сложного метилового эфйра растворяют в 2 мп метанола и после добавления 1 мп 1 н. раствора гидроокиси натрия полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь разбавляют водой, экстрагируют метилацетатом (три раза по .5 мл) и затем рН органической фазы доводят до 1-2 добавлением раствора кислого сульфата натрия; полученную смесь вновь экстрагируют этилацетатом (три раза по- 5 мп), промывают водой, сушат сульфатом магния и растворитель удаляют дистилляцией.

Получают 170 мг (923) соединения в виде бесцветного масла, которое при выдерживании при 0 С медленно кристаллизуется.

Rf = О, 17 (ацетон:этилацетат

3:1).

Аналогичным путем получают следующие соединения:

4-оксо-РИ -амид, Rf = 0,30(Е) и 0,19 (Е) (этилацетат: ацетон 1: 1);

4-оксо-РС3 -метиламид,Rf

= 0,43(Е) и 0,32(Z) 1:1 (этилацетат: ацетон 1: 1), 4-оксо-PG3 -диэтиламид; Rf = .

= 0,52(E) и 0,41(Z) (этилацетат:ацетон 1:1), .

4-оксо-РС1 -циклопентиловый

2 сложный эфир, Rf = 0 44(Е) и

0,30(Z).(ýòèëàöåòàò:ãåêñàí 4: 1);

4-оксо-РС3 - циклооктиловый слож2 ный эфир, М = 0,50(Е) и 0,39(Е) (этилацетат:ацетон 2: 1), 8

20-этил-4-оксо-PGKg -бензиловый сложный эфир, Rf = 0,43(Е) и

0,30(Z) (этилацетат);

20-метил-4-оксо-РС -фениловый сложный эфир, Rf = 0,38(Е) и

О, 19(Е) (этилацетат:гексан 6:t), 3,3-диметил-4-. оксо-РС3 -бензиловый сложный эфир, Rf = 0,46(Е) и

0,31(Z) (этилацетат:ацетон 2: 1), l0 4-оксо-PG32 — 11, 15-бис(диметил-трет.бутилсилил) эфир, Rf

= 0,45(Е) и 0,33(Z) (этилацетат: гексан 1: 1);

2-декарбокси-2-оксиметил-4-оксо-РС82, Rf = 0,39(Е) и 0,27(Е) (этилацетат:ацетон 3:1), 2-декарбокси-2-оксиметил-4

-оксо-5(E)-РСОА, Rf 0,39 (этилацетат:ацетон 3:1)1, 2-декарбокси-2-оксиметил-4-оксо-5(Z)-PG 8 ; Rf : 0,27 (этилацетат: ацетой 3: 1) .

Следующие 4-оксо-PGP аналоги бы2 ли получены из соответствующим обд разом замещенных исходных соединений в соответствии с методиками, указанными в примерах 1-7 в форме

5(Е)- и 5(Z) — изомеров:

20-метил-4-оксо-PG8 -метил—

31) сложный эфир, Rf:5(Е):0,37 5(Z):0,25 (этилацетат-ацетон, 3:1), 20-этил-4-оксо-PG6 -метил — сложный эфир; М:5(Е):0,38. 5(Z):0,25 (этилацетат-ацетон, 3:1), .

2,2-диметил-4-оксо-PGf -метил—

35 сложный эфир; Rf: 5 (Е): О, 34 5 (Z): 0,23 (этилацетат:ацетон 3:1), b -4-оксо-PG5 -метил — сложный

2 эфир Rf:5(E):0,36. 5(Е):0,23

40 (этилацетат ацетон 3 1)

lб,iá-диметил-Ь -4-оксо-РС12 -метил — сложный эфир, М:5(E) 0,43.

5(Z):0,35 (этилацетат:ацетон 2:1);

13, 14-дидегидро-й -4-оксо-PGE>—

2.

-метил — сложный эфир, Rf: 5 (E): 0, 38, 5 (Е): О, 34 (этилацетат), 13, 14-дидегидро-4-оксо-PG 5< -метил — сложный эфир, Rf: 5 (E): О, 42

5(Z) 0,30 (этилацетат);

13, 14-дидегидро-20-метил-4-оксо50

-РС(-метил — сложный эфир, Rf 5(Å):0,40 5(Z) 0,30 (этилацетат)

2,2-диметил-13,14-дидегидро-4-оксо-PG4 -метил — сложный эфир, Rf:5(Е):0,38 5(Е):0,28 (этилацетат)(16-фенокси-17, 18, 19,20-тетранор-4-оксо-PGK -метил — сложный эфир, Rf:5(Е):0,53 5(Z):0,46 (этилацетат: ацетон 1: 1), 8834 10 ределялось с помощью тонкослойной хроматографии) к этой смеси добавляют 100 мл этилацетата. Полученную смесь промывают водой (два раза по

10 мл), 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат сульфатом магния и растворитель отделяют дистилляцией. Этот продукт хроматографируют на 30 r силикагеля .при повьппенном давлении (1,5 бар) с использованием в качестве элюента этилацетата. Получают 1,4 г (847) соединения в форме бесцветного .масла.

Rf:0,46 (этилацетат-ацетон s соотношении 1: 1) .

Пример 9. 5-Иетилсульфинил-20-этил-4-оксо-РИ -бензиловый сложный эфир.

1,55 г (3 ммоль) 5-метилтио-20-

-этил-4-оксо-PG8< -бензилового сложного эфира растворяют в 75 мл дно хлорметана и при О С к раствору при перемещивании добавляют, 650 мг (3,5 ммоль) 90Х-ной М -хлорпербензойной кислоты. Затем реакцию проводят по примеру 1; 1,5 r (96X) соединения получено в виде белого кристаллического продукта.Rf = 0,33 (3:1 этилацетат:ацетона).

Пример 10. 5-(1l-Толил)-сульфинил-4-оксо-PG3 — циклогексиловый сложный эфир.

2,29 г (4 ммоль) 5-(п-толил)-тио-4-оксо-PG 3< — циклогексилового сложного эфира растворяют в 100 мл дихлорметана и к раствору при О С и перемешивании добавляют 841 мг (4,4 ммоль) 90Х-ной м -хлорпербензойной кислоты. Затем реакцию проводят по примеру 1, получают соединение в.виде белых кристаллов в количестве 2,23 г (97X выход).

Rf = 0,38 (этилацетат:ацетон 3: 1).

П р .и м е р 11. З,З-Диметил-4-оксо-PGEg - натриевая соль.

880 мг (2 ммоль) 3,3-диметил-5-метилсульфинил-5-оксо-РС61 растворяют в 30 мл диметилформамида и реакционную смесь нагревают при .. о

140-150 С в течение 2-3 ч. Затем реакцию проводят 9ro примеру 2, сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используют смесь 3: 1 этилацетата и ацетона в качестве элюента. 400 мг (507 выход) 3,3-диметил-4-оксо-5(Е)-РСВ и 80 мг (103 выход) 3,3-диметил-4-оксо55

9 112

16-(мет-хлоро-фенокси) -1 7, 18, 19, 20-тетранор-4-оксо-PG1) -метил—

2 сложный эфир, Rf:5(E):0,53 5(Z):0,45 (этилацетат: ацетон. 1: 1),"

16-(мет-трифторметилфенокси)- 5

-17, 18, 19,20-тетранор-4-оксо-PG82—

-метил — сложный эфир,Rf:5(Е):0,58

5(Z):0,46 (этилацетат:ацетон 1:1), 15-эпи-4-оксо-PGg -метил — сложный .эфир, Rf:5(Е):0,37 5(Z):0,26 10 (э тилацета т), 15-эпи-13, 14-дидегидро-4-оксо-РС и -метил — сложный эфир, Rfþ51Е):0,40 5(Z):0,30 (этццацетат), 15-эпи-16-фенокси-17, 18, 19, 20- 15

-тетранор-4-оксо-PGg -метил — слож2 ный эфир, Rf:5(E):0,53 5(Z):0,46 .(этилацетат-ацетон 1:1)

15-эпи-а -4-оксо-РЯ -метил—

z сложный эфир, Rf:5(E):0,38 5(Z):0,24 20 (этилацетат-ацетон 3:1), 15-эпи-2 2-диметил-4-оксо-PG1)—

У 2

-метил — сложный эфир, Ы:5(Е):0,36

5 (Z): 0,23 (этилацетат-ацетон 3: 1) .

15-эпи-20-метил-4-оксо-PGP -ме- ) 25

2 тил — сложный эфир, Rf: 5 (Е): 0,36

5(Z) 0,26 (этилацетат:ацетон 3:1), 15-эпи-20-этил-4-оксо-PG3 -ме2 тил — сложный эфир Rf:5(E) 0,38

5 (Z): 0,25 (этилацетат: ацетон 3: 1); З0

15-эпи-13, 14-дидегидро-20-этил-4-оксо-.РС32 -метил — сложный эфир, Rf: 5 (Е): О, 40 5 (Z): О, 31 (этилацетат) .

Из указанных соединений путем гидролиза получают кислоты и соли, 35 а из последних — амиды кислот. Пу- тем восстановления кислот получают

2-декарбокси-2-оксиметил, производные.

Значения Rf определены с помощью 40 пластины MER CK KieseIgeI 60 Р254 .

Соединения общей формулы ХЫ, используемые в качестве исходных материалов в синтезе, могут быть получены аналогично 5-фенилтио-4- 45

-оксо-РС6)-метил — сложному эфиру.

Пример 8. 5-Фенилтио-4-оксо-РЯ -метил - сложный эфир.

Реакционная смесь 920 мг (3,4 ммоль) 3 ),Р-окси-6Р-(3S-окси- 50 окт-1Е-енил)-7 -окси-2-оксабицикло-(3,3,01октана, 1,64 г (6,88 ммоль)

5-Фенилсульфинил-4-оксовалерьяно" вой кислоты — метил — сложного эфира, 5 мл бензола и 7 мл 0,5 И пиперидинацетатного раствора в бензоле нагревают с водоотделителем.

После завершения реаКции (что оп180

5(Z) изомер

Метиловый эфир

16, 16-диметил-4-оксо-PG6

5(E).изомер

200

5(Z) изомер

Метиловый эфир

4-оксо-13, 14-дидегидро-20-метил-PGCg

5(E) изомер

5(Z) изомер

200

11 112

-5(Е)-PGe2 получают в виде бесцветного воскоподобного вещества.

400 мг 3,3-диметил-4-оксо-5(Е)-PG02 растворяют в 2 мл метанола и к нему добавляют 2 мл 0,5 н. растворе

5 гидроокиси натрия. Раствор затем упаривают и перекристаллизовывают из водного ацетонитрила, 380 мг (907 выход) соединения получают в виде белых кристаллов,т.пл. 120 С 10 (разложение).

Пример 12. b -4-Оксо l

-PG0>-метиловый сложный эфир 11, 15-диацетат.

1,26 г (2 ммоль) 2,5-бис(фенилсульфинил)-4-оксо-PG6 — метило1 вый сложный эфир растворяют в

25 мл чиметилформамида и раствор о выдерживают при 140-150 С в течение

2 ч. Затем реакцию проводят по примеру 2; сырой продукт растворяют в 10 мл.пиридина, к раствору добавляют 1 мл уксусного ангидрида . и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляют водой, экстрагируют три раза этилацетатом (порции по 50 мл), промывают водой, сушат сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток сырого продук30 та хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 1:3 этилацетата и гексана в качестве элюента, получают 560 мг (60X выход) 5(E)-изо-. мера и 100 мг 5(Z)-изомера (11X выход) соединения в виде бесцветного масла.

Rf:=0,61(E) и 0,49(Z) в смеси 1:.3 этилацетата и гексана.

Соединения общей формулы I могут

40 рассматриваться как аналоги метаболита исключительно биологически ак- тивной арахидоновой кислоты, стабильные и эффективные аналоги PGE вы2s зывающие сильное ингибирование аггре45 гирования тромбоцитов и сосудорасширяющий эффект; по сравнению с известными веществами. Вследствие этого

Э предлагаемые соединения могут быть исключительно ценными медикаментами 50 при лечении заболеваний, таких как заболевание системы кровообращения, первым из которых является тромбоз.

Проблема применения известного

РС12,как фармацевтического продукта, 55 заключается в том, что он является крайне неустойчивым, в кислой или нейтральной среде он разрушается

8834 12: до 6-оксо-PGF и устанавливается

° равновесие с полукеталем., 4-Оксо-PGg2 общей формулы Е харак" теризуются стабильностью, необходимой.для практического применения.

Соединения общей формулы I как стабильные простациклиновые аналоги ингибируют аггрегирование, выз. — .. ванное с помощью 1 10 моль/мп

ЯП тромбоцитов. Измерение проводилось с помощью метода Бориа концентрацией 50-200 нг/мп (3С ), что соответствует 1/10-.1/100 РС6 эффекта.

Эти простациклиновые аналоги оказывают. сильный сосудорасширяющий эффект, аналогичный для простациклина. На основе гемодинамических параметров кошек, подвергнутых наркотиза.ции пентобарбиталом, установлено, что величина эффекта составляет

1/10-1/100 от эффекта PG6 У подверг2 нутых наркотизации собак снижение артериального кровяного давления составило 10-15Х при внутривенном введении 1-10 гамма-кг/мин.

Величина концентраций PGR<-производных, необходимых для обеспечения

507 ингибирования, составили следующие значения, мкг/мл:

5(Z)-4-Оксо-PG8

2 метиловый сложный эфир 15

5(Е)-4-Оксо-PGO—

2 метиловый сложный эфир:

13, 14-Дидегидро-4-оксо-5(Z)-PG92метиловый сложный эфир 6

Метиловый эфир

20-этил-4-оксо-PGP, 2:

5(E) изомер 180

1128834

13

Метиловый эфир

15-эпи-4-окео-13,14-дидегидро-РС4

5(Е) изомер

14

Все целевые соединения проверялись на стабильность. Соединения растворяют при комнатной температуре в буферном растворе с рН 5. Затем через 12 ч определяли в процентах снижение активности. Исследованный в аналогичных условиях метиловый эфир (IIpHpOpHOI O) PG 0g IIOJIHOCTbN терял тормозящую агрегацию актив1о ность через 1-2 мин, в то время как соединения общей формулы I даже через 12 ч сохраняли 1007 своей первоначальной активности.

200

5 (Е) изомер

Метиловый эфир

4-оксо-16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранор -PG6<

5(Е) изомер

200

5(2) изомер

Составитель А. Орлов

Техред А.Бабинец Корректор О. Луговая й

Редактор С. Патрушева

Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 9095/46

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул . Проектная,4