Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями

Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ палучетм 3-тиовинилцефалоспоринов общей фсфнулы Н,Я $ .6, СОЯИт-f 1 . 4 « ЩоД-НуД- 5 - « dOOR , 0R, в виде син-изомеров, где RJ- 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, дианетиламинометилом или ацетипаьшноТ етнлом ,, 1-метил-З-карбометоксн-1 ,2,4-триазолш1-5, тетразолил-5 , замещенный.в положении , 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид 6-метил-З-пиридазинш1-|-оксидили 5,6- -диoкco-1,4,5,6-тeтpaгидpo-t ,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом , тиазолидин-2-нлметилом , группой общей формулы -СИ, - СН, - R, где Ri - ОКСИ-, формилокси-, метоксиметилтио-р ацетилаМино-, ацетилокси-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацеТИЛ-ОКСИ- , метансульфонамидоамнноцетамидоили метилуреидо-радикал , группой общей формулы -CHj - СИ - Ry где .R оксии R -формилили оксиметил-радикал , или группой формулы В - CHj - СИ RTJ где R - оксииминоили метоксиимкнорадикал в виде смеси . и анти-изомеров; Rj - атом водорода, метил, винил или цианометил; Rj - атом водорода или сложнозфир ная занятная группа, такая как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержа1ф{ми органическими основаниями отличающийся тем, что соединение общей формулы Д (у)п H«H-T-rS ( VтI . (lOORV

I .СОЮЗ СОВЕТСНИХ

COWVNII

РКМЗУЬЛИК

ОФ ОИ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY — СН вЂ” СН вЂ” R г г (g)n

HRN - (.Н-СН-g Вг, ООВ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ OOOP

ПО ДЕЛАМ И306РЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2925202/23-04 (22) 21.05.80 (31) 7913095; 792687; 8000978 (32) 23,05.79; 09.11.79; 17.01.80 (33) Франция (46) 15. 12.84. Бюп. В 46 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Мутоннье, Жан-Франсуа Пейронель (франция) (71) "Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (53) 547.869. 1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 1г 791246, кл.,С 07 D 501/06, 1976. (54) СИОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАПОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ

МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ИХ АЦДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

С АЗОТСОДЕРЖАщиМИ ОРГАНИЧЕСКИМИ ОСНОВАНИЯЯ4. (57) Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов общей формулы f

H N И- к-Ф-Иг

1 о coos „ в виде син-изомеров, где Š— 1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный s положении 5 метилом, диаметиламиноо метилом или ацетиламинометилом„ 1-метил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный.в положении

1 метилом, оксиэтилом, формилиетилом или .ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид,:6-метил-3-пиридазинил-1-оксид или 5,6--диоксо-1,4,5,6-тетрагидроy(gg С 07 0 501/06, 501/24 //

// А 61 К 31/

-1, 2 ° 4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолидин-2-илметилом, группой общей формулы где R — окси-, форжлокси-, метоксиметилтио-, ацетилаъмно-, ацетилоксн-, карбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацетил-окси-, метансульфонамидоаминоцетамидо- илн метилуреидо-радикал, группой общей формулы

-СН -СН-R г 5 г

О

I е

Е6 где .R — окси- и R -формнл- или окси5 6 метил-радикал, или группой формулы — СН вЂ” СН = R г тг где R — оксиимино- или метоксиимнноT радикал в виде смеси сини анти-изомеров;

К вЂ” атом водорода, метил, винилили цианометил;

R — атом водорода или сложноэфирная защитная группа, такая как бенэгидрил, или их солей с щелочными металлами или нх аддитивных солей с аэотсодержащнмн органическими основаниями, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что соединение общей формулы Д

1130167 и

N — OFр где R имеет указанные значения;

R — сложноэфирная защитная груп"

I па, такая как бензгидрил, ип Оили 1, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Щ.

RsHN ф

Д вЂ” - -coон в виде син-изомера, 1 где R, — метил, винил, цианометил или з.ащитная группа, такая как тритил;

R8 — защитная группа, такая как тритил, или с ее реакционноспособным производным в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при температуре от -55 С до комнатной и полученный о продукт, когда n=1, переводят в продукт, где п О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимости удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу, и выделяют целевой продукт в виде свободной кис. лоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с азотсодержащим органическим основанием.

Приоритет по при s накам

23.05.79 при В.4-1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом или ацетиламиномети" лом, тетразолил-5, замещенный в поло" жении 1 метнлом или оксиэтилом.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей с щелочными металлами или нх адцитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями, которые могут найти применение в качестве противобактериальных веществ в медицине.

09. 11. 79 нри R -1,3,4-тиадиазо-. лил-2, замещенный в положении 5 диметиламиноэтилом, тетразолил-5, замезениый в положении 1 ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид или 5 ° 6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, замещенный в положении 4 2-оксиэтилом, .2-метоксиэтилом, 2-ацетиламиноэтилом или аллилом ° 17.01.80 при R,;.-1-метил-2-карб- метокси-1,2,4-триазолил-5 или 5,6=

-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил замещенный в положении

4 2."-формилоксиэтилом, 2-ацетилоксиэтилом, формилметилом, 2-метилтиоэти- лом, 2-карбамоилоксиэтилом или 2-аминоацетилоксиэтилом.

21.05.80 при R -5,6-диоксо-1,4,5,6;

-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 тиазолидин-2-илметилом группой общей формулы .Э

-СН вЂ” СН -R

2 2 ф 2 где R< — карбметоксиамино-, метансульфонамидо- ° аминоацетающо-, или метилурендо-радикал, группой общей формулы

У

-СН вЂ” СН вЂ” R

l

5q

Нб где К -окси- и RgWормил или окси5 метил-радикал, или группой общей формулы

-СН2 - СН = К, где R>-оксиимино- или метоксииминорадикал в виде смеси син- и анти-изомеров.

Известен способ получения биологически активных 3-тиометилцефалоспоринов формулы

ВЙ2 б М

О

5 — с — с- ин

11 н .- си,- -а и 0

ОС,-С, п,„„„cnoA

1130167

10 (y)n

1 15 нгн ) — ).

20

30 в виде син-иэомеров, где R — Сг-С4 ацил, 2-метил-1,3,4-тиадиазолил или 1 — метилтетраэолил;

А — атом водорода или щелочного металла. или эквивалент органического амина, ацилированием 7-амино-3-тиометилцефалоспорина 2-(2-аминотиазолил-4)—

-2-Сг-С4алкоксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным в среде растворителя в присутствии основания при температуре от -35 С до комнатной с выделео нием целевого продукта в виде свободной кислоты или соответствующей соли И .

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал антибиотиков цефалоспоринового ряда.

Цель достигается основанным на известной реакции Н-ацилирования

7-аминоцефалоспорннов способом получения 3-тиовинилцефалоспоринов формулы 1

HgN

QJIÅ-(оганpl „,„г„ z, 6ooR3 г в виде син-изомеров, где RI-1,3,4-тиадиазолил-2, свободный или замещенный в положении 5 метилом, диметиламинометилом или

35 ацетиламинометилом, 1-метил-3-карбометокси-1,2,4-триазолил-5, тетразолил-5, замещенный в положении 1 метилом, оксиэтилом, формилметилом или ацетиламиноэтилом, 2-пиридил-1-оксид, 6-метил-3-пиридазинил-1-оксид или

5,б-диоксо-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 2-оксипропилом, тиазолидин-2-илметилом, группой общей формулы

-СН вЂ” СН вЂ” R

2 4т где R4-окси-, формилокси-, метокси-, метилтио-, ацетиламино- ° ацетилоксикарбамоилокси-, карбметоксиамино-, аминоацетилокси-, метансульфонамидо-, .аминоацетамидо- или метилуреидо-радикал, группой общей формулы (Н

Ь

55 где R — окси- и Г -формил- или окси5 ь метил-радикал, или группой формулы — СН вЂ” СН = R г ft где R — оксиимино- или метоксиимино-радикал в виде смеси син- и анти-изомеров;

R — атом водорода, метил, винил или цианометил;

R>- атом водорода или сложно эфирная зашитная группа, такая как бензгидрил, или их солей с щелочными металлами или их аддитивных солей с азотсодержащими органическими основаниями, согласно которому соединение общей формулы П где Ri имеет указанные значения

Ф

R> — сложноэфирная защитная группа, такая как бензгидрил, и n=0 или подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы 3Х н,нн $ и с-соон .I

Ц

H— - 0R: .

2 в виде син-изомера, ( где R — метил, винил, цианометил, или защитная группа, такая как тритил9

RS — защитная группа, такая кЬк тритил, или с ее реакционноспособным производньвг, в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при температуре от -55 С до комнатной и получен0 ный продукт, когда и = 1, переводят в продукт, где и = О, восстановлением треххлористым фосфором, в полученном продукте удаляют группу, защищающую аминогруппу, и в случае необходимбсти удаляют группу, защищающую окси-и/или карбокси-группу и выделяют це« левой продукт в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом или ее аддитивной соли с аэотсодержащим органическим основанием.

Когда кислоту формулы ф используют в свободном виде, процесс,проводят в среде такого органического растворителя, как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метиленхлорид, или хлороформ, в присутствии

S 1130 агента конденсации, такого как карбодиимид (например, дициклогексилкарбодиимид), N,N-к.арбонилдиимидазол или

2-этокси-1-этоксикарбонил-1, 2-дигидрохинолин. %

Удаление аминозащитных групп, например, тритильной, осуществляют путем обработки в кислотной среде.

Желательно использовать трифторуксусную кислоту, проводя процесс в. в 1п о температурном интервале 0-20 С, или испольэовать безводную либо водную муравьиную кислоту, а также п-толуолсульфокислоту либо метансульфокислоту в ацетоне или в ацетонитрипе при тем- 1 пературе кипения с обратным холодильником реакционной смеси. В этих условиях соединение общей формулы I может быть получено в форме трифторацетата, сольвата с муравьиной кислотой, 20 м-сульфоната, или п-толуолсульфоната, иэ которых аминная группа мажет быть высвобождена, например, иутем контактирования с ионообменной смолой или под действием органического основания.

Удаление групп, защищающих карбоксильную группу, например, бензгидрильной, осуществляют путем обработки в кислотной среде в укаэанных усло- З1 виях для удаления тритила, защищающего аминогруппу, причем в случае бенэгидрильной группы процесс можно осуществлять в.присутствии анизола.

Удаление групп,.защищающих оксим

35 и/или гидроксил, например, тритильной, осуществляют путем гидролиза в кислой среде (ацидолиза), например, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, воднбй или неводной, или п-толуолсульфокислотой.

В случае использования реакционноспособного производного кислоты общей формулы Щ может быть применен ее ангидрид, смешанный ангидрид или реактивный сложный эфир.Иожно также использовать тиоловый сложный эфир кислоты общей формулы К или галоидангидрид.

В случае использования ангид- 5О рида, смешанного ангидрида или галоидангидрида, который может быть получен in situ, осуществляют конденсацию в среде инертного органического растворителя, такого как простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированный растворитель, например хлороформ

16> 6 или метиленхлорид, амид, например диметилформамид или диметилацетамид, или кетон, например ацетон, или в смеси указанньи растворителей, в присутствии акцептора кислоты, такого как эпоксисоединение, например окись пропилена, или такого как азотсодержащее органическое основание, например пиридин, диметиламинопиридин, N-метилфорфолин или триалкиламин (в частности триэтиламин), или в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, такого как бикарбонат натрия, и этот процесс осуществляют при темо пературе в интервале от -40 С до комнатной, после чего при желании осуществляюг восстановление S-окиси и Ри необходимости замену защитных групп атомами водорода..

В случае использования в качестве реактивного сложного эфира кислоты общей формулы Й или ее сложного тиолового эфира r.ðîöåññ. обычно осуществляют в присутствии триалкиламина (например, триэтиламнна) в органическом растворителе, гаком как диметилформамид,при температуре в интервале от 0 С до комнатной, после чего осуо ществляют восстановление, если это необходимо, образовавшейся S-окиси и затем замещение защитных групп атомами водорода.

Данные соединения могут быть также превращены в соли щелочных металлов или в аддитивные соли, обРазуемые с азотистыми основаниями, Эти соли могут быть получены путем химического взаимодействия металлического основания щелочного металла, аммониевого основания,или амина, с предложенными соединением, в соответствующем растворителе, таком как спирт, этиловый эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующая соль осаждается в некоторых случаях после выпаривания ее раствора и затем ее отделяют путем фильтрации, декантации или лиофилизации.

Новые соединения при желании могут быть подвергнуты очистке физическими способами, такими как кристаллизация или хромато.рафия.

Новые производные цефалоспорина и их фармацевтически пригодные соли обладают антибактериальными свойствами. Они обладают значительным дейкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение 40 мин при 5 С, затем в тео чение 30 мин при 20 С и раствор фильтруют. К этому раствору, охлашденному до -30 С, добавляют раствор

4,32 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3 (2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-.тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тио-1-азабицикло-(4,2,0)-октена-2 (смесь конформацией Е и Z) в 25 см метиленхлорида с добавкой 1 ° 25 см триэтиламина. Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение

1 ч 50 мин при 20 С. Затем этот рао створ выпаривают в вакууме (20 мм о рт.ст.) при 20 С, остаток растворяют в 300 CM этилацетата, последовательно промывают трехкратно 100 см воды, 100 cM 0,1 н.соляной кислоты, 2О 100 см 1Х-ного раствора бикарбоната натрия и двухкратно 100 см полунасыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакуу2S ме (20 мм рт.ст.} при 20 С. Остаток о оседают на 30 г силнкагеля Merck (0,05-2 мм) и этот порошкообразный продукт загрухают в колонку, наполненную 130 г силикагеля Merck (0,05щ, 0,2 мм) (диаметр колонки 3 см, выамм сота 54 см). Злюнрование осуществляют последовательно смесями цикло гексан — этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см ), в объемном отношении 60-40 (1000 см ), в объемном отношении 40-60 (2000 см ) и в объемном отношении 20-30 (3000 см ), собирая фракции объемом 125 cMs

После выпаривания фракций 32-49 и

40 вакУУме (20 мм рт.ст.) при 20 С получают 3,2 r 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо .-3-(2-(2-метил-1,3;4-,тиадиазолил-5)-тиови45 нил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)- октена-2, син-изомер (смесь конфигураций Е и Z) в виде .пены светло-коричневого цвета.

Н Н

7 1130167 8 ствием как в условиях п ч1уо, так

H 1n vitro на грам-полохительные и на грам-отрицательные бактерии.

В условиях in vitro продукты общей формулы (t) проявляют активное действие при концентрации 0 5—

15 мкг/см на штаммы стафилококков, чувствительных к пенициллину (St.

Aureus Smith), при концентрации в пределах 1-30 мкг/см на штаммы 1р стафилококков, стойких к пеницилли . ну-G (St. Aureus MBg) ° при концентрации 0,001-1 мкг/см на кишечную палочку (Escherichia coli, Souche

Monod, штамм Monod) и при концентрации 0,06-30 мкг/см на возбудитель пневмонии (KlebsieИа peumoniae) .

Кроме того, некоторые соединения проявляют активное действие при концентрации 0,01-30 мкг/ см на Proteus morganii u при концентрации

0,1-30 мкг/смз на Entегоbacter

acrogenes.

В условиях in vivo продукты общей формулы (Г) оказывают активное действие (как выявлено при испытаниях на мышах) на стафилококки

Aureus Smith (чувствительные к пени-. циллину С} при дозе 0,2-15 мг/кг в день путем подкохной инъекции и

-на кишечную палочку (Эшерихия, шт

Monad) при дозе 0,001"10 мг/кг в день путем подкоя ной инъекции.

Кроме того, доза LD продуктов общей формулы (1} находится в пределах от 1, 5 г/кг до значения, превышающего 2,5 r/êã, при введении мышам подкожно, Доза LD< известного антибиотика цефалоспоринового ряда — цефалексина 1, 6-4, 5 r /êã .

В примерах 1-7 представлены продукты в соответствии с номенк.".атурой в. журнале Chemical Abstracts.

Все укаэанные цефалоспориновые производные имеют стереохимическую конфигурацию, представляемую следующей частичной конфигурацией:

О

Пример 1. К охлажденному до

5 С раствору 7,81 r 2-син-метоксиими-$5 но-2-(2-тритиламинотиазолил-4) -уксусной кислоты в 30 см метиленхлорида добавляют 1,90 r дициклогексилХарактеристические полосы HK-спектра (СН Вг,), см : 3390, 1805, 1725, 1685, 15209 1375, 1050, 940, 755, 740. . Спектр протонного ЯИР (350 Игц, СВС1 ) 3., ч/илн, (I, Гц), обнару" аены следующие основные сигналы:

2,74 и 2,75 (2 синглета, ЗН-СН,);

4,09 {синглет, ЗН, NOCH,); 6,73

9 11301 (синглет, 1Н, Н в положении-5 тиаsona) а

К охлажденному до -10 С раствору о

2,99 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7— (2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолнл-4)-ацетамидо)-3-(2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил"5)-THDBHHHJIJ -8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло" (4,2,0)-октена-2(син-изомер, смесь форм Е и Е) в 30 см метиленхлорида 10 и 1,25 см диметилацетамнда добавляют 0,54 см трихлорида фосфора и смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Затем ее.разбавляют 500 см этилацетата, промывают последовательно двукратно 100 см

2Ж"ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 200 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и . 2О выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток осаждают .на 10 г силикагеля Marek (0,05-0,2 мм) и этот порошок загружают в хроматографическую,колонку; наполненную 50 г 2э .силикагеля Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 3 см, высота 23 см).

Элюирование осуществляют последовательно смесями циклогексан — этилаце-!

° тат: 500 см (в объемном отношении Зо

75 25), 750 см (в объемном отношении 50-50), 1000 см . (в объемном отношении 25-75), собирая фракции объемом 125 см . Фракции 9-14 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С, в результате получают о 35

1 55 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метонсиииино-2-(2-тритипаминотиазолил-4) -ацетамидо) -3- (2-(2-метил-1,3,4-тиадиаэолил-5)-тиовинил)-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 (син-изомер, смеси форм

Е и Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы

ИК-спектра (CHBr ), см : 3400, 1790 ° 4S

1720,,1685, 1515,.1370, 1045, 755, 740.

Спектр протонного ЯИР (350 ИГц, CDCI о, ч/мпн, 1, Гц) наблюдаются следующие основные сигналы: 2,77 50 (синглет, ЗН-СН,); 4,09 (синглет, 3Н, =N0CH ), 6,77 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиазола).

1,47 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-тритиламино- тиазолил-4)-ацетамидо) -3-(2-(2-мегил-1,3,4-тиадиаэолил-5)тиовинил)—

-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

67 - 10

-октена-2, (син-изомер,смесь конфигураций Е и Z) растворяют в 8 см трифторуксусной кислоты и 0,15 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 15 С и в течение 30 мин прн 20 С,.а затем при перемешиванни о вливают в 35 см диэтилового эфира.

Фильтруют, высушивают, в результате получают 1 г 7-(2-(2-аминотиазолил"4)-2-метоксииминоацетамидо -2-карбокси-3-(2-(2-метил-1,3,4-тиадиаз злил-5)--тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (син-изомер, смесь конфигураций Е и Z) в виде трифторацетата. Rf = 0,50 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь этилацетат — ацетон — уксусная кислота — вода в объемном отношении

50-20-10-10) .

Характеристические полосы ИК-спектра (KHr), см : 3380, 3300, 1780, 1675, 1200» 1140, 1050, 945.

Спектр-протонного ЯИР (350 ИГц, CDCl» 5, в ч!мпн, I, Гц) .

Форма Е: 2, 74 (синглет, ЗН, -СН ); 3,69. и 3,83 (2 дублета, I = 17, 2Н, -SCH -);

3,81 (синглет, ЗН, -ОСН ); 5,23 (дублет, I = 4, 1Н, Н в 6); 5,82 (дублет, дублет, 2 = 4, и 10, 1Н, Н в 7); 6,85 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,16 и 7 ° 32 (2 дублета, I =

16, 2Н, -СН-CHS-); 9,75 (дублет, I = 10, 1Н, -C0NH-) .

Форма Z: 3,88 и 3,92 (2 дублета, Т 17, 2Н, -SCH, -); 6,91 (АВ предел, 2Н, "СН=СН-) .

7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3(2-(2-метил- 1,3,4-тиадиаэолил-5)тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) вЂ,октен-2 (смесь форм Е и Е) может быть получен следующим образом.

Смесь 7,67 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2- (2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (смесь форм Е и Е), 120 см ацетоннтрила и 4,57 r п-толуолсульфокислоты (моно гидрата) перемешивают в течение 16 ч при 20 С; Смесь разбавляют 300 см этилацетата, промывают 200 см насы-, щенного раствора бикарбоната натрия и трехкратно 200 смз полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают ° над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт,ст) 1130167

11 при 20 С. В результате получается

4,32 r сырого 7-амино-2-бензгидрилок— сикарбонил-3- (2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 в виде пены коричневого цвета, Rf

0, 17 (хроматография на силикагеле, элюент: смесь дихлорэтан — метанол в объемном отношении 85-25).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет- 1О

-бутоксикарбониламино-3-tZ-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-. 2 (смесь форм E и Z) может быть получен следующим образом. 15

Смесь 13,58 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивиьжл)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (смесь форм Е и Z), 40 см диметил- 2О формамида, О,!3 см триметилхлорсилана, 2,91 г 2-метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола и 3,85 смз N-этил-N,N-диизопропиламина перемешивают при 20 С в атмосфере азота в течео ние 17 ч. Смесь разбавляют 500 смз этилацетата, промывают последовательно четырехкратно 250 см воды, 250 см 0,1 н.соляной кислоты, двукратно 250 см 2 -ного раствора би- Зр карбоната натрия, 500 см воды и двукратно 250 смз насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток . о 35 осаждают на 50 r силикагеля Merck (О 05-0,2 мм) и этот порошок вводят в хроматографическую колонку, наполненную 200 r силикагеля Merck (0,05- 40

0,2 мм)(диаметр колонки 4 см, высота

47 см). Элюирование осуществляют смесями циклогексан-этилацетат в объемном отношении 80-20 (500 см ) ° в .объемном отношении 60-40 (2000 смз) 45 и в объемном отношении 40-60 (8000 см ), собирая фракции объемом ,!

125 см . Фракции 38-80 объединяют и выпаривают досуха при 20 С в вакууо ме (20 мм рт.ст.:) . В результате- полу-50 чают 7,91 г 2-бензгидрилоксикгрбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-j2-(2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5)-тио-. винил — 8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло-(4,2,0)-октена-2 (cMeeь форм

Е и Z) в виде пены светло-коричневоо цвета.

12

Характерис тически е полосы ИК-с пеке

pa (CHBr, ), см: 3420, 1805 ° 1720, 1505, 13 70, 1050 ° 940, 760 ° 74 5.

Спектр протонного ЯИР (350 ИГц, CDC7,, 3 ) e/wz, I, ц) °

Форма Е: 1,5 (синглет, 9Н, (СН,) -С-); 2,75 (синглет, ЗН, -СЧ3)ф

3,30 и 4, 15 (2 дублета, I = 18, 2Н, -SCH -); 4,55 (дублет, I = 4,5, 1Н, Н в 6); 5,7-5,9 (мультиплет, 2Н, -C0NH- и Н в 7); 6,97 (синглет, 1Н, -C00CH-); 7,15 (дублет, I 16, 1Н, -CH=CHS-); 7,53 (дублет, 1 = 16, 1Н, -CHS-) .

Форма Z: 1,5 (синглет, 9Н, (СН ) С-); 2 74 (синглет, ЗН, -СН )

3,45 и 4,11 (2 дублета, I 18, 2Н, -SCH,-); 4,55 (дублет, I = 4,5, 1Н, Н в 6); 5,7-6,9 (мультиплет, 2Н, -СОИН- и Н в 7); 6,78 (дублет, I 10, 1H, -CH=CHS-); 6,83 (дублет, I = 10, 1Н, =CHS-); 6,95 (синглет, 1Н, -C00CH-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7- трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 как смесь форм

Е и Z может быть получен согласно примеру 2.

Пример 2. К охлажденному до 4 С раствору 2,89 г син-2-метоксио имино-2-(2-тритиламинотиазолил-4) -уксусной кислоты в 10 см метиленхлорида добавляют 0,71 г дициклогексилкарбодиимида.Смесь перемешивают в течение 40 мин при 4 С, а затем в о течение 30 мин при .20 С, раствор

О фильтруют. К отфильтрованному раствору, охлажденному до -30 С, добаво ляют раствор 1,55 г 7-амико-2-бензгидрилоксикарбонил- (3-(1-метилтетразолил-5) тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октена-2 (форма Z) в 13 см метиленхлорида с добавкой 0,46 см триэтиламина.

Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение 1 ч 50 мин при 20 С. Затем смесь выпаривают в

D вакууме (20 мм рт. ст. ) при 20 C u остаток растворяют в 100 см этилацетата. Органическую Фазу промывают трехкратно 50 см воды. 50 см 0,05 н.соляной кислоты, 50 см 1Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см полунасыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм

14 кую колонку, наполненную силнкагелем Nerck (в количестве 15 r, размер частиц 0,05-0,2 мм) (диаметр ко5 лонки 2 см, высота 8 см). Элюирование осуществляют последовательно

100 см смеси циклогексан — этилацетат в объемном соотношении 75-25, 250 см этой смеси в объемном соотношении 50-50 и 250 смэ этой смеси в объемном отношении 25-75, собирая фракции объемом 60 см . Фракции

3-7 выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 25 С и в резуль15 тате получают 0,74 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2-тритиламннотиазолил-4)-ацетамидо)-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил) -3-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4, 20 2,0) -октена-2 (син-изомер, форма Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы ИК-спектра (СНВг ), см 1: 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740. . Спектр протонного ЯИР (350 мГц, СЭССЮ,, о, млн.д., I, Гц); 3,56 и

3.,69 (2 дублета, I = 17,5, 2Н, -ЯСН вЂ” ); 3,81 (синглет, ЗН, НСН );

4,0 (синглет, ЗН, -ОСН, ); 5, 13 (дубЗ0 лет, I = 4, 1.Н, Н в 6) I 5,99 (дублет, дублет, 1=4и10, 1Н, Нв 7);

6,76 (АВ, I = 11, 2Н, -CH=CHS-); 6,9 (дублет, I = 10, 1Н, -CONH-); 6,97 (сннглет, 1Н, -СООЧН-); 7, 01 (синглет, 1Н, (С6Й ) СЫН-) .

0,67 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовиннл)-8-оксо-5-тиа40 -1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Z) растворяют в 3,6 смз трифторуксусной кислоты и 0,07 см анизола. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 С, затем в течение о

45 30 мин при 20 С и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С.

Остаток растворяют в 2 см трифторуксусной кислоты и раствор вливают в 10 см этилового эфира при перемешнвании. После фильтрации н сушки получают 0,33 г 7-(2-(2-амннотиаэолил-4)-2-метоксииминоацетамидо)-2"карбокси-3- (2-(1-метилтетразолил-5)тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло. (4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма

Z) в виде трифторацетата.

Rf=0,50 (хроматография на силикагеле, растворитель: смесь этилацетат13 11301 рт.ст.) при 20 С. Концентрат снова растворяют в 25 смз смеси цнклогексан-этилацетат в объемном отношении

10-90, этот раствор пропускают через хроматографическую колонку, наполненную 300 r силикагеля Nerck, час- . тицы размером 0,04-0,06 мм (диаметр колонки 5 см, высота 33 см). Элюирование осуществляют 3 л смеси циклогексан — этилацетат в объемном отношении 10-90 в атмосфере азота под давлением 0,4 бар, собирая фракции объемом 110 см . После выпаривания досуха и сушки фракций 9-17 получают О 98 г 2-бензгидрнлоксикарбонил- 7- 2-иетононииино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-3- (2-(1-метилтетразолил-5)-тиовищюл1-8-оксо-5-окись-5-.тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (син-изомер, форма Z) в виде пены желтого цвета.

Характеристические полосы СК-спект ра (СНВг,), см . 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740.

Спектр протонного ЯИР (350 Мгц,,CDCf, 3, /млн., I, Гц); 3,81 (синглет, ЗН, ИСН ); 3,89 и 4,01 (2 дублета, I = 19, 2Н,. -SCH );

4,10 (синглет, 3Н, -ОСН,); 4,66 (дублет, I 4, 1Н, Н в 6); б 24 (дублет, дублет, I = 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,72 и 6,76 (2 дублета, 10, 2Н „-CH=CHS-); 6, 98 (синглет, 1Н -СООСН-):, 6, 72 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,07 (синглет, а (C686)3 ) °

К охлажденному до -10 С раствору о

0,93 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7— j2-метоксиимино-2-(2-тритиламинотиазолил-4)-ацетамидо)-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил1-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-аза-бицикло(4,2,0)—

-октена (син-изомер формы Z) в 10 см иетиленхлорида и 0,39 см диметилацетамида добавляют О, 17 см трихлорида фосфора и осуществляют перемешивание в течение 45 мин при той же температуре. Смесь разбавляют .200 см этилацетата, промывают дву-. кратно 30 см 2Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 50 см насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С.

Остаточный продукт выпаривания осаждают на 5 г силикагеля Merck (размер частиц 0,05-0,02 мм), этот

67 порошок загружают в хроматографичес1130

15 ацетон-уксусная кислота — вода в объемном отношении 50-20-10-10).

Характеристические полосы

ИК-спектра (KBr), см : 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050.

Спектр протонного ЯИР (350 МГц, DMSO d 0, ч/млн, I, Гц): 3,8 и

3,85 (Ав, I = 17,5, 2Н, -БСН, -); 3,93 (синглет, ЗН, . NCH ); 4,0 (синглет, ЗН, -ОСН ); 5 26 (дублет, I = 4, 10

1Н, Н в 6); 5,85 (дублет, дублет, I = 4 и 10, Й в 7) ; 6,75 (дублет, I 11, 1Н, -СН=СН-S-); 6,87 (синглет, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,91 (дублет, I = 11, 1Í, CH-S-); 9,34 (дублет, I = 10, 1Н, -CONH-}.

7-Амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октен-2 (форма 2) может быть получен следующим образом.

Смесь 3, 11 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3— (2-(1-метилтетразолил-5) -тиовинил)-8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло- 25 (4,2,0)-октена-2 (форма Z), 50 см ацетонитрила и 1,9 г моногидрата п-толуолсульфокислоты перемешивают в течение 16 ч при 25 С. Затем смесь о выпаривают в вакууме (20 мм рт.ст.) о при 20 С, остаток перемешивают в присутствии 100 сМ этилацетата и

100 см 57.-ного раствора бикарбоната натрия. Раствор декантируют,,промывают 50 см 57.-ного, раствора бикар35 боната натрия и двукратно 50 см полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха о в вакууме (20 мм рт.ст. при 20 С).

В результате получают 1,55 r 7-амино, -2-бенэгидрилоксикарбонил-3-(2-(1-метилтетразолил-5) -тиовинил -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицнкло(4,2,0)—

-октена-2 (форма Z) в виде пены

45 коричневого цвета.

Rf 0,21 (хроматография на сили-. кагеле, растворитель: смесь дихлорэтан — метанол в объемном отношении

85-15. 50

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбоннламино-3-12-(1-метилтетразолил-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октен-2 (форма 2) может быть лолучен следующим образом.

Смесь 5,44 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонилами167 16 но-8-оксо-5-окись-3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4, 2, О) -октена-2 (форма Z), 40 см диметилформамида, 1,88 r 1-метил-2-меркаптотетразола и 2 8 смз N-этил-N N-диЭ о изопропиламина нагревают при 60 С в атмосфере азота с перемешиванием в течение 1 ч. Смесь разбавляют 250 см этилацетата, промывают последовательно трехкратно 100 смз воды, 100 см О, 1 н. соляной кислоты, двукратно 100 см 2Х-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 100 сМ полунасыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при

20 С. Остаток осаждают на 20 г силикагеля и загружают в хроматографическую колонку с 80 г силикагеля Merck (0,05-0,2 мм), диаметр колонки 3 см, высота 12 см. Элюирование осуществляют последовательно 250 см смеси циклогексан — этилацетат (в объемном отношении 90-10), 500 см этой смеси (в объемном отношении 80-20) ° .

1000 см этой смеси в объемном отношении 70-30, 2000 см этой смеси в объемном отношении 60-40 и 2000 см этой смеси в объемном отношении

40-60, собирая фракции объемом

125 см . Фракции 34-45 объединяют и выпаривают досуха, в результате получают 3,44 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-(1-метилтетразолнл-5)-тиовинил) -8-оксо-5-окись-5-тиа-1-азабицикло" (4,2,0)-октена-2 (форма Z) в виде пены светло-коричневого. цвета.

Характеристические полосы ИК-спект. ра (CHBr,), см :3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 740.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, .

CDC7,, 3, ч/млн, I, Гц): 1,48 (синглет, 9Н, (СН ) С-); 3,81 (синглет, ЗН, NCHq ); 3, 38 и 4, 05 (2 дублета, I -" 18, 2Н, -SCH -);

4,58 (дублет, I 4,5, 1Н, Н в 6);

5,75 (дублет, I 9, 18, -СОНН-);

5,85 (дублет, дублет, I 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,70 (дублет, I 9,5, 1Н, -СНСН-S-); 6,79 (дублет, I

9,5, 1Н, -CHS-); 6,98 (синглет, 1Н, -COOCH-).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись-3"(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азаби17 11301 цикло(4,2,0)-октен-2 может быть получен следующим .образом.

В охлажденный до -10 С раствор о

180,56 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо5

-3-(2-тозилоксивянил)-5-тиа-1-азаби- . цикло(4,2,0)-октена-2 (или -3) (смесь форм Е и 2) в 1,4 л метиленхлорида добавляют по каплям в течение 2 ч раствор 55,22 г м-хлорнад- 1п бензойной кислоты концентрацией 85Х в 600 см метиленхлорида. Смесь промывают 1,5 л 57-ного раствора бикарбоната натрия и двукратно 1,5 л воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при 20 С в вакууме (20 мм рт.ст.) до получения остаточного объема 300 см . Этот растворхроматографируют на колонке, заполненной 3 кг силикагеля Мйгс1, размер частиц 0,05-0,2 мм (диаметр колонки 9,2 см, высота 145 см). Элюирование осуществляют смесями циклогексан — зтилацетат последовательно

15 л в объемном отношении 80-20, и

32 л в объемном отношении 70-30, собирая фракции объемом 600 смз.Фракции 27 и 28 объединяют и выпаривают досуха, B результате получают 5,56 г

2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет30

-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-окись -3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2.

Характеристические полосы

ИК-спектра (СНВг ), см : 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.

Спектр протонного SIMP (350 МГц, COCl,, ч/млн, I, Гц): 1,49 (синглет, 9Н,. -С(СН,),); 2,44 (синглет, ЗН, -СН,); 3,36 и 4,04 (2 дублета, I =

=19, 2Н -SCH,- ); 4,44 (дублет, I =

=4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (дублет, 1 = 9, 1Н, -CONH); 5,81 (дублет, дублет, — 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,42 (дублет, I = 7, 1Н, -CH=OHOSO -): 6,46

45 (дублет, I = 7, 1Н, =CHOSO -); 6,89 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,77 (дублет, I = 9, .2Н, Н в о-положения тозила).

Из фракций 29-34 получают 26 r смеси продукта форм Z u E. Из фракций 35-58

50 получают 43 r продукта формы Е.

Характеристические полосы ИК-спектра (CHBr,), см : 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, у

935, 745.

Спектр протонного ЯМР (350 МГц, СОСТ, 3, в ч./мпн, I ° Гц): 1,48

67 18 (синглет, 9Н, (СН ) С-); 2,46 (синглет, ЗН, -СН,); 3,16 и 3,81 (2 дуб-лета, I = 18, 2Н, =SCH -); 4,46 (дублет, I=45, 1Н, Нвб); 573 (дублет, I = 9, 1Í, CONH-); 5,8 (дублет, дублет I = 9 и 4,5, 1Н, Н в 7); 6,83 (дублет, Х = 13, 1Н, -СН=СН OSO. -); 6,83 (синглет, 1Н, -СООСН-) 7,08 (дублет, I = 13, 1Н, =СН OS0, -); 7, 73 (дублет, I = 9, 2Н, Н в о-положении тозила) .

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2 (смесь форм Е и Z) может быть получен следующим образом.

К раствору 113,7 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-.тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-.2 (форма Е) в 1 л тетрагидрофурана добавляют раствор 50 см муравьиной кислоты в 500 см воды.

Этот гомогенный раствор перемешивают при 20 С в течение 20 мин, а затем о его выпаривают до получения четвертой части его объема в вакууме (20 мм рт.ст.) при 20 С. Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают двукратно 50 см SX-ного раствора бикарбоната натрия, двукратно

500 см воды и двукратно 500 см насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). В результате получают 112,4 r сырого продукта, который подвергают обработке в растворе 250 см безводного пиридина при 5оС хлористым тозилом (57,2 г) .

После обработки в течение 30 мин при 5 С и в течение 1 ч при 20 С

О 9 раствор вливают в 1 л смеси вода— колотый лед. Водную фазу отделяют и промывают нерастворимые вещества

300 см дистиллированной воды. Получаемьй пастообразный продукт растворяют в 200 смз этилацетата, промывают двукратно 750 см 1 н. соляной к слоты, двукратно 750 см 5%-ного раствора бикарбоната натрия и четырехкратно 670 см воды, высушивают над Сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при

20 С. В результате получают 121 г

О продукта, состоящего главным образом из сырого 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо30

К раствору 188,6 r 7-трет-бутоксикарб ониламино-2-карб окси-3-метил-8оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 в 2100 смз ацетонитрила добавляютпо каплям в течение 45 мин при Я530 С раствор 116,5 r дифенилдиазо0 метана в 800 см ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение

16 ч при 22 С, затем выпаривают досуо ха в вакууме (20 мм рт. ст.) при

S5

40 С. Остаток снова растворяют в

2л этилацетата, раствор промывают

700 смз 2 н. соляной кислоты, затем

19 1130

-3-(2-тозилоксивинил) -5- тиа-1-азабицикло(4,2,0) -октена-2 (смеси форм

Е и Z) в виде пены коричневого цвета.

2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) — октен-2 (форма E) может быть получен следующим образом.

90,5 r 2-бензгидрилоксикарбонил- !0

-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)—

-октена-2 растворяют в 400 см безводного N,N-диметилформамида. Полученный раствор нагревают при 80 С в 1 !5 атмосфере азота. Быстро добавляют раствор 36,1 г бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в 60 см безводного

N,N-диметилформамида, предварительно нагретого до 80 С. Реакционную о о смесь выдерживают при 80 С в течение 5 мин, а затем вливают в 3 л этилацетата. После добавления 1 л дистиллированной воды органическую фазу декантируют, промывают четырех- 25 кратно 1 л дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют в присутствии активированного угля. Раствор выпаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.) при

30 С, в результате получают 101 г

2-бенэгидрилоксикарбонил-7-трет-бу токсикарбониламино-3-(2-.диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2 (фо