Способ получения замещенных ауронов
Патент 1138027
Авторы
Классы МПК
Способ получения замещенных ауронов
Реферат
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АУРОНОВ общей формулы I О D где Rj,R2,R R, R и R - одинаковые или разные и каждый водород , галоген, алкил С(-С4, метркси, циклогексил , трифторметил , ацетамидо, изопропилкарбоксамидо , амино, диметиламино , циан, окси, карбоксил или -СН СНСООН; или RJ и Rg вместе взятые группа формулы -СН СН-СН СН- при условии, что по меньшей мере один из R,R2,R,R4, R J и Rg обозначает карбоксил или -СН СНСООН, отличающийся тем, что бензальдегид общей формулы II R, онс где R,R5иRg имеют указанные зна- § чения, подвергают en взаимодействию с бензофураноном общей формулы III О где R,R2 и R - .имеют указанные значений или с Ц-замещенным ацетофеноном общей формулы IVQ CHjX I 3 где R., Re- имeюf указанные значения , X обозначает легкоуходящую группу, выбранную из галогенной или толуолсульфонильной групп, в растворителе при 0-150с.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
4(51) С 07 0 307/88
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
ОНС
R6 где R(,R,R
К4 К6 и В
СН2Х
Р2
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2816201/23-04 (22) 12.09.79 (31) 36705/78 (32) 13.09.78 (33) Великобритания (46) 30;01.85. Бюл. В 4 (72) Стефен Ричард Бейкер, Вилльям
Джеймс Росс и Вилльям Боуфи Джеймисон (Великобритания) (71) Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (53), 547.722.1/.2.07(088.8) (56) 1. Advances in Drug Research ч. 5, 1970, р. 115.
2. Гетероциклические соединения.
Под ред. Эльдерфильда. М., "Иностранная литература", 1953, т. 1, с. 10911 0. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АУРОНОВ общей формулы I
Д
О
R4 одинаковые или разные и каждый водород, галоген, алкил
С1-С4, метокси, циклогексил, трифторметил, ацетамидо, изопропилкарбоксамидо, амино, диметиламино, циан, окси, карбоксил или
-СН=СНСООН; или R1 и R< вместе взятые группа
- формулы -СН=СН-СН=
=СН- при условии, что по меньшей мере один из R1 R R R4
R > и R6 обозначает карбоксил или -СН=
=СНСООН, отличающийся тем, что бенэальдегид общей формулы II
R„ б где В4,К5 н R6 имеют укаэанные зна- Я чения, подвергают взаимодействию с бензофураноном общей формулы III
5 где КРR<и К — еют указанные значени3 или cQ -замещенным ацетофеноном общей формулы IV 0
ОН
3 где R В. 1 и R — имеют указанные знаэ чения, Х обозначает легкоуходящую группу, выбранную из галогенной или толуолсульфонильной групп, в растворителе при 0-150 С.
1138027
Изобретение относится к способу получения новых замещенных ауронов общей формулы
О
Rg
t0 где R -R> — одинаковые или разные (6 и каждый-водород, галоген, алкил С<-С4, метокси, циклогексил, трифторметил, ацетамидо, изопропилкарбоксамидо, амино, диметиламино, циан, окси, карбоксил или
-СН=СНСООН, или R1è К вместе взятые группа
20 формулы -СН=СН-СН=CHпри условии, что по меньшей мере один из
R -R обозначает кар(6 боксил или -СН=СНСООН, обладающих фармакологической активностью.
Известна двунатриевая соль 1,3бис(2-карбоксихромон-5-илокси)-2оксипропана, которая используется при лечении астмы и обладает антиаллергической активностью (1J .
Соединения общей формулы I полу.чают основываясь на известной реакции (2)путем взаимодействия бензальдегида,общей формулы 35
OHC
40 где R4 R6 имеют Указанные значения, с бензофураном общей формулы
3 о где К1-R имеют укаэанные значения, 50 или. с Я -эамещенным ацетофеноном общей формулы
О где К1-R q имеют укаэанные значения;
Х - обозначает легко уходящую группу, выбранную из галогенной или толуолсульфонильной групп, в растворителе при 0-150 С.
К подходящим растворителям для этой реакции относятся эфирные растворители, например диоксан и тетрагидрофуран, и жидкие алканолы, например этанол. Вообще температура не имеет решающего значения и лишь обуславливает скорость реакции. Реакция может протекать при любой температуре от температуры окружающей среды до температуры рефлюкса реакционной смеси, например 25-150 С. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии кислого или основного катализатора. К.пригодным кислым катализаторам относятся минеральные кислоты, например хлористоводородная, и сильные органические кислоты, напри— мер И -толуолсульфокислоты, а к пригодным неорганическим или органическим основным катализаторам относятся щелочи, например едкий натр, едкое кали, карбонат натрия или триэтиламин.
В соответствии с другим вариантом способ, получения соединений формулы
I заключается во взаимодействии
Я" эамещенного ацетофенона формулы IV с соответствующим бензальдегидом формулы III. К подходящим растворителям для этой реакции относятся г эфирные растворители, например диоксан и тетрагидрофуран, и жидкие алканолы, например этанол. В данном случае реакцию предпочтительно про-. водят в присутствии основного катализатора с применением, например, едкого натра, едкого .кали, или карбоната натрия. Реакцию можно проводить при 0-150 С.
Найдено, что ауроны формулы I полезны при профилактическом лечении астмы у млекопитающих. Активность .показана на морских свинках с применением теста "Херцхаймер" либо теста "Рубленые легкие морской свинки"..
Соединения проявляют также актив- . ность по перитонеальному анафилактическому тесту крыс, основанному на аллергической реакции в брюшной полости крысы.
Тест "Херцхаймер". основан на аллергическом бронхоспазме, вызванном у морских свинок, который очень по1138027
10 хож на приступ астмы у человека.
Медиаторы, вызывающие бронхоспазм, очень похожи на медиаторы, выделяющиеся при введении в сенсибилизированную легочную ткань человека антигена. Соединения согласно изобретению проявляют активность по тесту
"Херцхаймера" при дозах 25-200 мг/кг.
Соединения формулы I могут быть введены различными способами, для этого готовят составы в различных видах, но они эффективны при оральном введении. Соединения могут быть введены орально, ректально, местно, парентерально, например путем инъекции, в виде таблеток, лепешек, таблеток под язык, облаток, эликсиров, суспензий, аэрозолей, мазей, содержащих например, до 10 .вес. активного соединения в подходящей 2р основе, мягких и жестких желатиновых капсуп, свечей, растворов и суспензий для инъекций в физиологически приемлемой среде и стерильных порошков в упаковке, адсорбированных носителем, для пригоговления растворов для инъекций.
Пример 1. (Z)-4 -Карбоксил2-бензилиден-5-метильензолфуран-3(2Н)-он.
Я -Хлор-2-окси-5-метилацетофенон (8,73 r, 0,05 моль) и 4-карбоксибензальдегид (7,5 г, 0,05 моль) растворяют в этаноле (100 мл) и смесь нагревают до 60 С. Затем к смеси мед0 ленно добавляют при перемешивании гидрохлорид натрия (4 r, 0,1 моль) в воде (20 мл), смесь окрашивается в темно-красный цвет. После выдерж- 4О ки в течение 1 ч при 60 С образуето ся бледно-желтый осадок, который нагревают с рефлюксом в течение 1 ч..
Затем полученную таким образом сусо пензию охлаждают до 0 С и подкисляют 4> соляной кислотой (5M). Полученное бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, высушивают при пониженном давлении и пе» рекристаллизуют из диоксана, получают о ,соединение в виде бледно-желтых игл, т.пл. 288-290 С (разлаг.), выО ход 34 .
Пример ы 2-5. Следующие сое- gg динения получены аналогично с применением соответствующих бенэальдегида и хлорацетофенона.
4 (Z) -2 -Карбоксил — 2-бензилиден-2метилбензофуран-3(2Н)-он, т.пл. 187189 С, выход 35 . (Z) 2 -Карбоксил-2-бензилиден-6.I метилбензофуран — 3(2Н)-он, т.пл. 196198 С (разлаг.), выход 67 .
0 (Z)-2 -Карбоксил-2-бензилиденнафто-(2,1-в)фуран-3(2Н)-он, т.пл.
207-208 С, выход 287. ! (Z) 4 -Карбоксил-2-бензилиден-5изопропилбензофуран-3(2Н)-он, т.пл. 262-263 С, выход 38%.
Пример 6. (Z)-3 -Карбоксил2-бензилиден-5-метоксибензофуран3(2Н)-он.
5-Метоксибенэофуран-3(2Н)-он (6,0 r 0,036 моль) и 3-карбоксибензальдегид (5,4 r, 0,036 моль) растворяют в диоксане (50 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (10 .мл). Затем полученный желтый раствор нагревают с рефлюксом в течение 2 ч. После. охлаждения и добавления воды (20 мл) образуется желтый осадок. После перекристаллизации этого вещества из уксусной кислоты получают соединение в виде желтых игл, т,пл. 252-254 С, вью ход 58 .
Пример ы 7-36. Аналогично примеру 6, но с соответствующим изменением исходных бензофуранона и бензальдегида получены следующие соединения ° (2)-2 -Карбоксил-2-бензилиден-6(-метоксибензофуран-3(2Н)-он, т.пл.
217-220 С (разлаг.), выход 40%. (Z)-3 -Карбоксил-2-бензилиден-6/
-метоксибензофуран-3(2Н)-он, т.пл.. .258-260 С (разлаг.), выход 70 .
I (Z)-4 -Карбоксил-2-бензилиден-6метоксибензофуран-3(2Н)-он, т.пл.
273-275 С (разлаг.), выход 70 .
I (Z)-3 -Карбоксил-2-бензилиден-5-метилбенэофуран-3(2Н)-он, т.пл. 264265 С, выход 68 . (Z)-3 -Карбоксил-2-бензилиден-6( метилбензофуран-3 (2Н)-он, т. пл. 263264 С, выход 51 . ( (2)-4 -Карбоксил-2-бенэилиден-6метилбензофуран-3(21 )-он, т.пл. 288289 С, выход 57%. (Z)-3 -Карбоксил-4-окси-2-бензил/ иден-6-метилбензофуран-3(2Н)-он д
1 т.пл. 290-291 С, выход 62 .
I (Z) — 3 -Карбоксил-4-окси-2-бензилиденбензофуран-3(2Н)-он, т.пл. 268-270 С, выход 56Х.
1138027 (Z)-4 -Карбоксил-2-бензилиденбенэофуран З(2Н)-он, т.пл. 274-275 С, о выход 83X.. (Z)-3 -Карбоксил-2-бензилиден-6хлорбензофуран-З(2Н)-он, т.пл. 278- 5
280ОС, выход 58Х (Z)-2 -Карбоксил-2-беизилиден-5хлорбензофуран-З(2Н)-он, т..пл. 205206 С, выход 32 . (Z)-3 -Карбоксил-2-бензилиден-9I хлорбензофуран-Ç(2H)-он, т.пл. 286288 С, выход 72Х. (Z)-4 -Карбоксил-2-бензилиден-56 хлорбензофуран-З(2Н)-он, т.пл. 300 С, выход 57 ., 15 (Е)-3 -Карбоксил-2-бензилиден-5/ этилбензофуран-3(2H)-он, т.пл. 252 С, выход 34 . (Z)-3 -Карбоксил-2-бензилиденбен/ зофуран-3(2H)-он, т. пл. 259-260 С, о выход 57, (Z)-4 -Е-Карбоксивинил-2-бензил( иден-5-метилбенэофуран-З(2Н)-он, т.пл. 275-276 С, выход 90 . (Z)-З -Карбоксил-2-бензилиден-5циклогексилбензофуран-З(2Н)-он, т.пл. 252-253 С, выход 49 . (Z)-4 †. Карбоксил-2-бензилиден-6-! хлорбенэофуран-З(2Н)-он, т.пл. > 300 С, выход 70 . 30
I (Z) -2 -Карбоксил-2-бензилиден-6хлорбензофуран-З(2Н)-он, т.пл. 184 С, О выход 51".. (Z)-4 j{E)-2Карбоксивинил1-2бензилиден-6-оксибенэофуран-3(2Н)-он 1 т.пл. ) 300 С (разлаг.), выход 57Х. (Z)-3 -Карбоксил-2-бенэилиден-6О оксибенэофуран-З(2Н)-он, т.пл. 320 С (разлаг.), выход 49 . (Е)-2 -Карбоксил-2-бензилиден-6- до оксибенэофуран-З(2Н)-он, т.пл. 282283 С, выход 52Х. (Z)-4 — ((Е) -2-Карбоксивинил)-2-бензилиден-5,7-дихлорбенэофуран-З(2Н)он т.пл, 3 300оС выход ЗОХ. 45
j ° ° (Z)-З вЂ” (Е)-2-Карбоксивинил1-2бензилиден-5,7-дихлорбензофуран3(2Н)-он, т.пл. >300 С, выход 47Х. (Z)-З вЂ” ((Е)-2-Карбоксивинил)-2бензилиден-б-оксибензофуран-З(2Н)-он,N т.пй. ) 300 Ср выход 72Х. (Z)-3 - ((Е)-2-Карбоксивинил)-2бенэилиден-5-метоксибензофуран-3(2H)
-он, т.пл. 242 С, выход 71Х. 55
6 (Z)-З -Карбоксил-2-бенэилиденнафто(1,2-в)фуран-З(2Н)-он, т.пл.
276-278 С, выход 48 . (Е)-3 — ((Е)-2-Карбоксивинил)-2бензнлиденнафто(1,2-в)фуран-3(2Н)-он, т.пл. 280 С, выход 49Х. (2)-3 -Карбоксил-2-бензилиден-4-
I оксибензофуран-3(2H)-он, т.пл. 285287 С, выход 32Х.
Пример 37. (Z)-4 -(5-Тетра-. золил)-2-бензилиден-5-хлорбензофуран-3(2Н)-он.
4-Цианбензальдегид (13,1 r, О, 1 моль), этнленгликоль (6,2 г, О, 1 моль) и толуол-4-сульфокислоту (19,0 г, О, 1 моль) нагревают с рефлюксом в бензоле (100 мл) в течение
8 ч с применением прибора Дина и
Старка. Затем бензол отгоняют досуха и получают 4-циан-(2-1,3-диоксолан)бенэол в виде воскообразного бесцветного твердого вещества (т.пл. 4445 С), применяемого без дальнейшей очистки.
Указанный диоксолан (17,1 г, О, 1 моль), азид натрия (6,5 г, 0,1 моль) и хлорид лития (6,5 г, О, 15 моль) нагревают с рефлюксом в
2-метоксиэтаноле (100 мл) в течение, 8 ч. Затем суспензию выливают в лед и соляную кислоту (5М). После стояния в растворе образуются белые кристаллы 4-(5-тетразолил) бензальдегида, т.пл, 200 С, выход 83Х который
О приводят во взаимодействие с 5-хлорбензофуран-3(2H)-оном по методике примера 6, и получают соединение, которое перекристаллизуют иэ диметил. формамида, т.пл. 260 С (разлаг.), о выход 68 ..
Пример ы 38-41. Аналогично с применением соответствующих цианбензальдегида и бензофуранона получены следующие соединения. (Е)-3 -(5-Тетраэблил)-2-бензилиден-5-метоксибензофуран-З(2Н)-он, т.пл. 278-280 С, выход 75Х. (Z)-3 -(5-Тетразолил)-2-бенэилиден-6-оксибензофуран-3(2H)-он
У т.пл. 300 С (разлаг.), выход 78 . ( (Z)-4 -(5-Тетразолил)-2-бензилиден-5-метокснбензофуран-3(2Н)-он
У т.пл. 268-270 С (раэлаг.), выход 62Х. (Z)-3 -(5-Тетразолил)-2-бенэилиден-5,7-дихлорбензофуран-3(2H)-он, т.пл. 283-285 С (разлаг.), выход 54Х.
Пример 42. (Z)-3 -(5-Тетразолил)-2-бензилиден-5-этилбензофуран-З(2Н)-он, 5-Этилбензофуран-3(2H)-он (3,4 г, 0,02 моль) и 3-цианбенэальдегид
11 38027!
Затем это соединение (1,9 г, 0,005 моль) и 2-карбоксибензальдегид 5-* .(0,75 г 0,005 моль) в метаноле (100 мл) нагревают до 60 С. К растО вору при перемешивании медленно до(2,62 г, 0,02 моль) растворяют в диоксане (100 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (5 мл) .
Полученный желтый раствор нагревают с рефлюксом в течение 2 ч. После ох- 5 лаждения образуются желтые иглы (Z).—
"3 -циан-2-бензилиденбензофуран-3 (2Н)-она, т.пл. 162 С,.которые отделяют
0 фильтрованием. Аурон (О, 5 г, 0,0018 моль) и триметилсилилазид (1 r, 0,086 моль) нагревают вместе с рефлюксом в диметилформамиде в течение 6 ч. Охлажденный раствор выливают в лед и соляную кислоту. 3атем суспензию нагревают до 70 С в о течение 30 мин и после охлаждения осадок отфильтровывают. Методом хроматографии устанавливают, что это желтое твердое вещество представляет собой указанное соединение 20 о
Э т.пл. 242-243 С, .выход 487.
Пример 43. (Z)-2 -Карбоксил-2-бензилиден-5-карбометокси -6-амино- бензофуран-3(2Н)-он.
Метил-3-ацетил-4 -окси-6-аминобензоат (8,0 r, 0,038 моль) в дихлорметане (250 мл) добавляют к трифторуксусному ангидриду (16 r, 0,076 моль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. ЗО
После выпаривания бледно-желтого раствора получают 3-ацетил-4-ацетоксиб-трифторацетамидобензоат, т.пл. 130131оС, выход 987.
Бромид меди (ЕЕ) (17,0 г, 35
0,076 моль) суспендируют в этилацетате (300 мл) при быстром перемешивании. К этой суспензии добавляют полученный бензоат (11,5 г, 0,038 моль) в виде раствора в этилацетате (200 мл) 4р и полученную смесь перемешивают и нагревают с рефлюксом в течение 3 ч.
После охлаждения образовавшийся бледно-зеленый бромид меди (Е) отделяют фильтрованием, раствор выпари- 4 вают и получают бледно-желтое твердое вещество, которое после перекрис таллизации из смеси (петролейный эфир, 40-60 С) представляет собой
0 метил-3-бромацетил-4-ацетокси-6-три- gp фторорацетамидобензоат в виде белых кристаллов, т.пл. 260-261 С, выход 72Х. бавляют гидроксид натрия (0,6 r, 0,015 моль) в воде (20 мл). Полученный красный раствор нагревают с рефлюксом в течение 3 ч и затем выливают в лед и соляную кислоту (5M). Образующееся таким образом твердое вещество желтого цвета отфильтровывают и растворяют в 107-ном водном растворе бикарбоната натрия
О при 50 С. рН этого раствора доводят до 7 и добавляют амберлитовую ионообменную смолу 1PA-401 .в гидроксильной форме. Затем смолу отфильтровывают и промывают сначала водой, потом ледяной уксусной кислотой. После упаривания промывной уксусной кислоты получают соединение в виде желтых призм, т.пл. 280 С (разлаг.), вью ход 487.
Пример 44. (2)-3 -Карбоксил2-бензилиден-5,7-дибром-4-оксибензофуран-3(2Н)-он. !
Мелко измельченный бромид меди (ZI) (88 г, 0,4 моль) суспендируют в 50:50 смеси этилацетата и хлороформа (200 мл). К указанной смеси добавляют 2,6-диоксиацетофенон (10 r, 0,0657 моль) в хлороформе (20 мл) и затем перемешивают с рефлюксом в течение 8 ч, при этом выделяется бромистый водород. После охлаждения полученный в ходе реакции бромид меди (Е) отфильтровывают и раствор выпаривают до сухости для получения 3,5-дибром-2,6-диоксиИ-бромацетофенон, т.пл. 150 С.
Q-Бромацетофенон (8,2 r, 0,21 моль) и уксуснокислый натрий (20 г) нагревают с рефлюксом в 907 этаноле (100 мл) в течение 15 мин. После охлаждения и последующего добавления воды (100 мл) из желтого раствора выделяют зеленоватый твердый осадок
У который перекристаллизовывают из смеси этанола и воды с образованием
5,7-дибром-4-оксибензофуран-3(2Н)-он, т.пл. 185 С (разлаг.).
I
Бензофуран-3(2Н)-он приводят во взаимодействие с 2-карбоксилбензальдегидом ло примеру 6 с образованием целевого соединения, т.пл. ) 300 С о (разлаг.), выход 567.
Пример ы 45-46. Аналогично примеру 44 получают следующие соеди- нения с использованием надлежащего бензальдегида. о
1138027 т с
10 (2)-4 -Карбоксил-2-бензилиден-5 7-дибром 4-оксибензофуран-3(2Н)«он, т.пл. 300 С (разлаг.), выход 68Х. (2)-2 -Карбоксил-2-бензилиден5 7-дибром-4-оксибензофуран-3(2Н)- 5
-он, т.пл. 258-260 С, выход 60Х.
Пример 47. (Е)-4"- (Е)-2Карбоксивинил)-2-бензилиден-6-амино5-цианобензофуран-3(2Н)-он.
4-Амино-5-циано-2-оксиацетофенон
10 превращают в 4-трифторацетоамид-5циано-2-оксиацетофенон (т.пл. 214 С)
О с применением способа по примеру 43, выход 98Х.
Ацетофенон бромируют с помощью бромида меди (ХХ) по примеру 44 с образованием 4-трифторацетоамидо-5-циано-2-окси-бромацетофенона, т.пл. 202ОС, выход 58Х. Q -Бромацетофенон(3,8 г,0,011 моль) 20 растворяют в этаноле 50 мл и избыточный уксуснокислый натрий (10 r) вводят вместе с водой (10 мл). Затем смесь нагревают с рефлюксом в течение 20 мин и при охлаждении из нее выделяется оранжевый осадок, который перекристаллизовывают из смеси этанол/вода с образованием оранжевых пластинок 6-амино-5-цианобензофуран"3(2H)-он, т.пл. 270 С (разлаг.), вы- 30
О ход 60%.
Бензофуран затем приводят во взаимодействие с (Е)-4-формилкоричной кислотой с использованием способа. примера 6, при этом получают целевое 3s соединение в виде оранжевых кристаллов, т .пл. 7 300 С, выход 72Х.
Пример 48. (Z)-3 -Карбоксил2-бензилиден-5-циклогексибензофуран3(2Н)-он. 40
Циклогексилфенол (88 г, 0,5.моль) и ацетил хлорид (39 r, 0,5 моль) нагревают совместно при 170 С в тече ние 3 ч. Полученную таким образом светлую жидкость затем охлаждают 4> до 100 С и медленно добавляют хлорид алюминия (133 г, 1,0 моль). Затем коричневое вязкое масло нагревают при 130 С в течение 5 ч. После охлажо дения добавляют лед и соляную кисло- N ту и фенол экстрагируют.хлороформом.
Затем этот экстракт выпаривают досуха, остаток отгоняют с водяным nat ром и получают 2-ацетил-4-циклогек- силфенол. в виде прозрачного масла. 55
Затем фенол приводят во взаимодействие с бромидом меди (II) по методике примера 43. В результате реакции получают 2-бромацетил-4-циклогексилфенол в виде желтого масла. Это масло растворяют в этаноле (100 мл) и добавляют ацетат натрия (44 г) и воду (20 мл)..
Затем полученный раствор нагревают в рефлюксом в течение 10 мин, охлаждают и добавляют воду для осаждения коричневого масла, которое экстрагируют хлороформом. После выпаривания досуха хлороформного экстракта получают 5-циклогексилбензофуран-3(2Н)-он, который приводят во взаимодействие с 3-карбоксибензальдегидом по методике примера 6, получают соединение в виде желтых кристаллов, т..пл. 252-253 С.
Пример 49. (Z)-3,4,5
Триметокси-2-бензилиден-5-карбоксибензофуран-3(2Н)-он, A. Тщательно перемешивают метил4-ацетоксибензоат (126 r, 0,65 моль) и хлорид алюминия (220 r, 1,63 моль) и приводят их an взаимодействие при
160 С. Неочищенный твердый продукт, полученный после обработки кислотой, перемешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия и смесь отфильтровывают. Фильтрат осторожно подкисляют и получают 3-ацетил-4-оксибензойную кислоту, которую отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Т.пл. 232 С.
Нерастворившееся твердое вещество, оставшее после экстракции бикарбонатом натрия, растворяют в разбавленном растворе гидроксида натрия (2М) и осторожно подкисляют разбавленной соляной кислотой (5И), получают метил-3-ацетил-4-оксибензоат, который после фильтрования, промывки водой и сушки имеет т.пл. 90-92 С.
В. Растворяют 3-ацетил-4-оксибензойную кислоту (24,0 г, 0,133 моль) в диоксане (400 мл) при 40 С и добавляют по каплям при перемешивании бром (7,2 мл, 0 14 моль)., Вскоре окраска исчезает и через 45 мин прозрачный всплывший с нерастворимого вещества слой декантируют и выпаривают, получают твердое вещество светло-соломенного цвета, 3-бромацетил-4-оксибензойную кислоту
У т.пл. 226 С.
С. Продукт, полученный по примеру 49 В, растворяют в смеси этанолвода, добавляют ацетат натрия (30 r) и раствор перемешивают при 60 С в
1138027
12 течение 10 мин. Полученный темнооранжево-красный раствор охлаждают до 10 С, перемешивают и осторожно о подкисляют 5N раствором соляной кис лоты. Полученный ярко-желтый раство, разбавляют равным объемом воды и хранят в холодильнике в течение ночи.
Отфильтровывают твердое кристаллиE ческое вещество желтого цвета, промывают его холодной водой, высушивают и получают 5-карбоксибензофуран3(2H)-он, т.пл. 204 С (раэлаг.).
D. Растворяют 5-карбоксибенэофуран-3(2H)-oí (3,56 г, 0,02 моль) и
3,4,5-триметоксибензальдегид (3,92 r, 0,02 моль) в теплом диоксане (50 мл), добавляют концентрированную соляную кислоту- на паровой бане в течение 15 мин. После охлаждения и добавления равного объема воды отфильтровывают твердое кристаллическое вещество желтого цвета, промывают его водой и высушивают.
После перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты получают соединение, т.пл. 290 С; выход 3,1 г (447).
Пример ы 50-60. Следующие соединения получены аналогично при» меру 49.
4 (Z)-2-Бензилиден-5-карбоксибензофуран-З(2Н)-он, т.пл. 280 С, вы ход 547. (Z)-4-Хлор-2-бензилиден-5-карбоксибензофуран-3(2H)-он т.пл. о ф °
)300 С, выход 61Х. (Z)-2-Хлор-4-диметиламин-2-бенвилиден-5- карбоксибензофуран-3(2H)он, т.пл. 275 С (разлаг.) выход 24Х. (Z)-4-Бутил-2-бензилиден-5-кар- боксифуран-3(2H)-он, т.пл. 252 С, выход 517. (2)-4-Диметиламин-2-бенэилиден-5-. карбоксибензофуран-З(2Н)-он, т.пл.
295 С, выход 427. (Z)-4-Метокси-2-бензилиден-5-кар . боксибенэофуран-З(2Н)-он, т.пл.
300 С, выход 407. (Z)-4- ((Е)-2-Карбоксивинил)-2бензилиден-5-карбоксибензофуран3(2H)-он, т.пл. 300 С, выход 457. (Z)-3-Карбоксил-4-окси-2-бензилиден-5-карбоксибензофуран-3(2Н)-он о
У т.пл. 1 300 С, выход 417. (Z) -4-Аце т амид-2- бе из илиден-5карбоксибензофуран-З(2Н)-ок, т.пл.
)300 С, выход 29Х. (Z)-3-Трифторметил-2-бенэилиден-5карбоксибензофуран-3 (2Н) - он, т. пл.
264 С, выход 46X.. (Z)-3-(М-Изопропилкарбоксамид)-2бензилиден-5-карбоксибензофуран-3(2Н) он, т.пл. 300 С, выход 442. о
Пример 61,. 5-Карбоксил-6оксибенэофуран-3(2H)-он.
А. 5-Ацетил-2,4-диметоксибензойную кислоту (21,1 r, 0,094 моль) перемешивают в диоксане (200 мл) при комнатной температуре и добавляют по каплям бром (5 мл, около 0,1моль).
Окраска брома постепенно в течение
15 30 мин исчезает, затем смесь осторожно нагревают на паровой бане в течение 30 мин, охлаждают и отгоняют диоксан под вакуумом. Твердый продукт обрабатывают кипящим этилацета20 том, фильтруют в горячем состоянии, фильтрат выпаривают и получают 5бромацетил-2,4-диметоксибензойную кислоту, т.пл. 236 С.
В. Продукт, полученный по примеру 6l А (21,6 г, 0,071 моль), перемешивают в дихлорметане (250 мл), охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям трибромид бора (25 мл) .
Затем раствор нагревают с рефлюксом
ЗО на водяной бане в течение 4 ч. Смесь охлаждают и выливают в лед (1 кг).
После удаления дихлорметана полученное твердое вещество розового цвета отфильтровывают, промывают водой, 35 отсасывают досуха и растворяют в смеси этанол-вода (200/80 мл). До бавляют ацетат натрия (25 r) и раствор подогревают при 60ОС в течение
30 мин. После охлаждения и удаления
40 этанола под вакуумом добавляют еще воду (I50 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям при перемешивании раствор соляной кислоты (5N) до рН 2. После хранения
4 5 в течение ночи в холодильнике от- . фильтровывают кристаллическое твердое вещество бледно-желтого цвета
f промывают водой, высушивают и получают бензофуранон, т.пл. 216 С, so выход 11,8 r (867).
Пример 62. 2)-3-Карбоксил2-бензилиден-5-карбоксил-6-оксибензофуран-З(2Н)-он.
Растворяют 5-карбокси-6-оксибензофуран-3(2H)-он (5,82 г, 0,03 моль) в диоксане (75 мл), добавляют 3карбоксибензальдегид (4,50 г, $,03 моль), затем концентрированную
14
1138027
13 соляную кислоту. (15 мл). Раствор осторожно нагревают на паровой бане в течение .30 мин при периодическом перемешивании.. Твердую смесь охлаждают,.разбавляют равным объемом воды 5 и хранят в холодильнике в течение
1 ч. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из диметилформамида получают продукт, т.пл. 335 С (разлаг.), выО 10 ход 4,5 r (46%) .
Пример ы 63 и 64. Следующие соединения получены по методике примера 62, (Z) 3-Карбоксил-4-окси-2-бензил- 15 иден-S-карбоксил-б-.оксибензофуран3(2Н)-он, т.пл. 332 С (разлаг.), выход 47%. . (Z) -4-(Тетразол-5-ил)-2-бензилиден-5-карбоксил-б-оксибензофуран- 20
3(2Н)-он, т.пл. 327-328 С, (разлаг.), выход 59%.
Пример 65..(Z)-3-Карбоксил2-бензилиден-5-метоксикарбоксибензофуран-3(2Н)-он.
Метил-3-ацетил-4-оксибензоат (5 39 r 0,028 моль) перемешивают в
Э Э . Ф
О диоксане (200 мл) при 40 С и добавляют по каплям бром (1,S мл). Через
45 мин бесцветный раствор выпарива- 30 ют и получают масло соломенного цвета, которое растворяют в смеси этанол/вода (75/15 мл).. Добавляют ацетат натрия (6,0 r) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин ° Красный раствор выливают на лед (100 r) и экстрагируют хлороформом, После выпаривания хлороформного экстракта получают
5-метоксикарбонилбензофуран-3(2Н)- 4р он в виде масла оранжево-красного цвета (65% чистота при определении методом ЯМР).
Продукт сражу же растворяют в диоксане (50 мл), добавляют 3-кар- 45 боксибензальдегид (4,5 г, 0,03 моль) затем концентрированную соляную кислоту (10 мл) и раствор нагревают на паровой бане в течение 15 мин. После обработки по методу примера 49 5о и перекристаллизации из диметилформамида получают аурон, т.пл.
280 С, выход 2,0 г (22%).
Пример 66 ° (Z)-3-Карбоксил-.
2-бензилиден-б-ацетамидбезофуран3(2Н)-он.
А. 3-Аминофенол (54,5 r, 0,5моль) н уксусный ангидрид (200 мл) перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 2 ч. Жидкость соломенного цвета выпаривают в вакууме и получают вязкое масло, которое нагревают до 110-120 С при постепенном добавлении при перемешивании хлорида алюминия (170 г, 1,27 моль). Через 30 мин твердый продукт слегка охлаждают и осторожно подвергают разложению смесью воды со льдом (приблизительно
-500 г), затем добавляют концентрированную соляную кислоту (200 мл), хорошо перемешивают и слабо подогревают на паровой бане. После охлаждения отфильтровывают кристаллическое твердое вещество, промывают водой, высушивают и получают 2-окси-4-ацетамидацетофенон, т.пл. 140 С.
В. Продукт, полученный по примеру 66 А (14,0 г, 0,072 моль), растворяют в этилацетате (200 мл) и добавляют к перемешиваемой суспензии бромида меди (Х?) (32,0 г, 0,143 моль) в этилацетате (100 мл). Смесь нагревают с рефлюксом в течение 4 ч, затем отфильтровывают в горячем состояние и фильтрат выпаривают в вакууме и получают-масло, которое кристаллизуется. Это твердое вещество превращают в бензофуранон и приводят во взаимодействие с 3-карбоксибензальдегидом (как в примере 65). Однако в ходе этой реакции продукт частично диацнлируется и его далее приводят во взаимодействие с уксусным ангидридом (20 мл) ..с. рефлюксом для полного превращения в ацетилированное соединение., Реакционную смесь выливают в лед (100 г) и избыток уксусного ангидрида гидролизуют.. Полученное твердое вещество отфильтровывают, перекристаллизуют из,смеси ледяная уксусная кислота/вода (50% -объем/
=объем) и получают (Z)-3 -карбоксил2-бензилиден-6-ацетамидобензофуран3(2Н)-он, т.пл. 305 С (разлаг.), выход 1,4 r (6%).
Пример 67. (Z)-4 -Хлор-2бензилиден-5-н-бутоксикарбонилбензофуран-3(2Н)-он. (Z)-4 -Хлор-2-бензилиден-5-карI бокеилбензофуран-3(2Н)-он (3,0 г, 0,01 моль) суспендируют в н-бутаноле (50 мл), добавляют по каплям концентрированную серную кислоту (1,5 мл) при перемешивании и смесь нагревают с рефлюксом в течение 5 ч.
Из полученного желтого раствора пос1138027
Таблица 1
Соединения
Микроанализ
Т.пл., оС
М +
Найдено
Вычислено
258-260 440 С
43,67 43,42
2,07
1,83
36,32 35,98
57 34 58 10
2,41. 2,35
> 300
335 С
282 С
68,09 67,83
)300
3,59
3,57 зм охлаждения осаждаются желтые пу- . шистые игольчатые кристаллы требуе-I мого н-бутилового эфира. Кристаллы отфильтровывают, промывают холодным н-бутанолом потом диэтиловым эфиром 5
Э и сушат. Т,пл. 154 С, выход 2,7 r (76%).
Пример 68. (Е)-4 -Хлор-2бензилиден-5-н-бутокснкарбонилбензофуран-З(2Н)-он. (Z)-4-Хлор-2-бензолиден-5-н-бутоксикарбонилбензофуран-3(2Н)-îí (1,0 r) растворяют в бензоле (800 мл) и подвергают облучению в 1 л фотохимического реактива Hanovig втечение
15 ч. Раствор выпаривают в вакууме и получают 1,0 r твердого вещества с т.пл. около 130 С и соотношением изомеров Е/Z 75/25 (определенно методом ЯИР и жидкостной хроматографии). 20
500 мг этого твердого вещества хроматографируют на колонке с силикагелем"сорбсил" (Sorbsil) (200 r) с применением бензола в качестве проявителя и собирают фракции, содержащие более подвижный (E)-изомер. Собранные фракции выпаривают и получают желтое кристаллическое вещество, выход 350 мг с т.пл. 142 С и соотноО шением изомеров E/Z 88/12. ЗО (Z)-2 -Карбокси-2-бензилиден5 7-дибром-4-оксибензофуран 3(2Н)-он (Z) -З-Карбокси-2-бензилиден-5, 7дихлорбензофуран-3(2Н)-он
/ (Z)-4 -Карбокси-2-бензипиден-6оксибензофуран-3(2Н)-он
200 мг этого твердого вещества перекристаллизовывают из смеси дно хлорметан/петролейный эфир (40-60 С) (1/3 по объему) и получают 130 мг кристаллического твердого вещества с т.пл. 142 С и соотношением иэо0 меров Е/Z 92,5/7,5.
Характеристика полученных соединений представлена в табл. 1.
Соединения демонстрируют актив" ность при изучении отделенного легкого морской свинки, которое представляет собой опыт in vitro обычно используемый для определения антиаллергической активности. При исследовании отделенного легкого морской свинки производится непосредственное измерение медленно реагирующего seщества в анафилаксисе (SRS-А), полученном в ответ на вызов. SRS-А продемонстрировало облегчение астматических явлений на легкие человека.
Цифры в табл. 2 указывают на процентное снижение в производстве SRS-А после воздействия растворов, содержащих 10 И г/мл изучаемых соединений
В то же время двунатриевая соль 1,3бис(2-карбоксихромон-5-илокси)-2-.оксийропана при концентрации 10 мкг/мл не вызывает редукции SRS-А.
С1 . 21,16 21,72
1138027!
Продолжение табл. 1
Соединения
Микроанализ
Вычислено Найдено
296 С
)300
282-283 282 С
75,94 76,11
276-278 316 С
4,00
3,82
Н
/ (Z)-4 -Карбокси-2-бензилиден-5,7дибром-4-оксибензофуран-3(2Н)-он . - )320
43,67 43,59
440 С
1,81 (разл.) 1,83
36,32 36,15
72,85 72,59
195-198 280 С
4,28
4,12
259-260 266 С
72,26
72,18.3, 75
3,91
Н (Z)-2 -Карбокси-2-,бензилиден-5/ метилбензофуран-3(2Н)-он 187-189
280 С
72,85 72,63
4,37
4,28
63,89 63,67
205-206 300.5 С
7,99
2,82
11,81
12,14
264-265
280 С
72,85 72,97
4,28
4,08 (Z)-2 -(2-Карбоксивинил)-2-бен/ зилиден-6-оксибензофуран3(2Н)-он
1 (Е)-2 -Карбокси-2-бенэилиден-6"
/ оксибензофуран-3(2H) -он
I (Е)-3 -Карбокси-2-бензилидениафто-(2,1-6)фаран-З(2Н)-он
I (Е)-2 -Карбокси-2-бензилиден-6метилбензофуран-3(28)-он (Z)-3-Карбокси-2-бензилиден5ензофуран-3(2H)-он
t (Е)-2 -Карбокси-,2-бензилиден-5хлорбензофуран-3(2Н)-он (Z)-3 -Карбокси-2-бензилиден-5/ метилбеизофуран-3(2Н)-он
Т.пл.,,Ос
68,92 67,86
4,08 3 71, 68,09 67,82
3,57 3,35 20
1138027
Продолжение табл.
Соединения М +
Микроанализ
Вычислено Найдено
300 ° 1 С
63,89 63,62
)320
3,13
2,99
Н, I 1,81
11,62
72,85
288-290
280 С
4,28
72,1
71,89
188-190
266 С
3,7
3,77
275-276 306 С
74,50
4,61
4,53
291-292 348 С
75,84 76,11
5,83
5,79
/ (Z)-3 -Карбокси-2-окси-2-бензилиденбензофуран-3(2Н)-бн 268-270 282 С
68,08 68,09
Н - 3 54 3 75
75,84 75,73
252-253 348 С
286-.288 300,5 С
2,99
3,09
Cl 11,81 11,57
68,92 69,02
294-295
296 С
4,08 4,07
I (2)-4 -Карбокси -2-бенэилиден-5хлорбензофуран-3(2Н)-он
/ б (Z)-4 -Карбокси-2-бензилиден-5метилбензофуран-3(2Н)-он (Z)-2-Карбокси-2-бензилиденбенэофуран-3(2Н)-он
/ (Z) -4 — (2-Карбоксивинил) -2бенэилиден-5-.метилбензофуран3(2Н)-он (2)-4 -Карбокси-2-бенизилиден-5/ цикло гекснлбенэофуран-3 (2Н) -он (Z)-3 -Карбокси-2-бензилиден-5/ циклобенэофуран-3(2Н)-он (Z)-3/ -Карбокси-2-бензилиден-5хлорбензофуран-3(2Н)-он
/ (2)-4 -Карбокси-2-бензилиден-5 метоксибенэофуран-3(2Н)-он
Т. пл., ОС
74,50
5,79 6,01
63,89 64,10
1138027
Продолжение табл 1
Микроанализ
Т.пл., ОС
Соединения
Вычислено Найдено (Z)-3 -Карбокси-4-,окси-2-бензил/ ифен-6-метилбензофуран-3(2Н)-он 290-291 296 С !
69,18
68,91
3,94. 4,05
68,95 67,46
258-260 296 С (раэл.) 4 50
4,08
273-275 296 С (разл.) 263-264 280 С
Н
21 7-220
296 С
68,90
3,50
252-254 296 С
68,92 69,01
4,32
4,08
235-236 296 С, 68,92 69,13
Н 4,08 4,11
64,04 63,91
4,53
71,92
280
72,17
3,79
3,92
/ (Z)"3 -Карбокси-2-бензилиден-5метоксибензофуран-3(2Н)-он
/ (Е)-4 -Карбокси-2-бензилиден-6метоксибензофуран-3(2Н)-он
/ (Z)-3 -Карбокси-2-бензилиден-6метоксибенэофуран-3(2Н)-он! (Z)-2 -Карбокси-2-бензилиден-6метоксибензофуран-3(2Н)-он
I (Е)-4 -Карбокси-2-бензилиденбензофуран-3(2Н)-он
/ (Z)-3 -Карбокси-2-бенэилиден-5метоксибенэофуран-3(2Н)-он
/ (Z)-2 -Карбокси-2-бензилиден-5метоксибензофуран-3(2Н)-он
1! — — (Z) -3,4,5 -Трнметокси-2-бен" зилиден-5-карбоксибензофуран 3(2Н)-он (Z)-2-Бензилиден-5-карбоксибенэофуран-3(2Н)-он I
274-275 266 С
68,90 67,50
3,50,4,83
72,85 72,61
4,28 4,48
72,18 72,32
3,75 3,89
1138027
24 23
Продолжение табл. 1
Т.пл., ОС м+
Соединения
Микроаналнз
Вычислено Найдено
300
62,89
275 (разл.) 4,11
10,31
4,07
74,51
73,80
252
5,63
5,60
69,89 69,94
295
4,89
4,97
4,50
4,53
300
68,91 67,78
Н . 4 08.
4,05
67,85 67,51
3,60 3,60
62,58 62,50
3,26
3,09
66,86
300
66,67
4 05
4,23 4,34
4,60
/ (Z) -4 -Хлор-2-бензилиден-5карбоксибензофуран-3(2Н)-он
/ / (2)-2 -Хлор-4 -диметиламино-2бензилиден-5-карбоксибензофуран3(2Н)-он
I (Z) -4 -Вутил-2-бен з илиден-.5карбоксибензофуран-3(2Н)-он
I (Z) "4 -Диметиламино-2-бенэилиден5-карбоксибензофуран-3(2Н)-он
/ (Е)-4 -Метокси-2-бензилиден-5карбоксибензофуран-3 (2Н)-он
/ (Z) -4 — (Е) -2-Кар бок сивинилбе из илидеи-5-карбоксибензофуран-3(2Н)-он 300 (Z)-3 -Карбоксил-4-окси-2-бензил/ иден-5-карбоксибензофуран-3(2Н)-он 300
1 (Z)-4 -Ацетамидо-2-бензилиден-5карбоксибензофуран-3(2Н)-он
С 63 90 64 18
Н . 3,02 3,28
С1 . 11,79 11,63
1138027
25
Продолжение табл. 1
Микроанализ
Соединения
Вычислено Найдено (Z)-3 -Трифторметил-2-бензилиден5-карбоксибензофуран-3(2Н)-он
264
61,08
2,71
300
68,36
4,88
3,99
/ (Z)-3 -Карбокси-2-бензилиден-. 5метоксикарбоксибензофуран-3(2Н)-он 280
66,66 67,01
3,73
3,89 (Z)-3 -Карбокси-2-бензилиден-5-н/ бутоксикарбонилбензофуран-3(2Н)-он 154
67,32 67,35
4,80
4,72
Cl
9,94
9.73
130
67,32
4,80
9,94 (Z)-3 -(N-Изопропилкарбоксиамидо)/
2-бензилиден-5-карбоксибенэофуран3(2Н)-он
/ (Е)-3 -Карбоксил-2-бензилиден-5карбоксил-6-оксибензофуран3(2Н)-он
/ (Z)-3 -Карбоксил-4-окси-2-бензилиден-5-карбоксил-6-оксибензофуран3(2Н)- он
/ (Z)-4 -(Тетраэол-5-ил)-2-бензилиден-5-карбоксил-6-оксибенэофуран-3(2Н)-он
I (Z)-4 -Хлор-2-бензилиден-6-ацетомидобензофуран-3(2Н)-он (Е)-4 -Хлор-2-бенэилиден-5-н-бутоксикарбонилбенэофуран-3(2Н)-он
Т.пл., Ос
335 (раэл.) 332 (раэл.) 327-)28 (разл.) 28
1138027
Х торможения
SRS-А
4 при
10 мг/мл
Н!
4-СООН
Н
Н
Н
36
Н
Н
55
Н
Н
29
Н
Н
60
Н, Н
4-ОН
I
4-ОН
3-COOH (3-СООН !
4-СООН
45
44
Н
41
Н
6-С1
3-СООН !
3-СООН !
3-СООН
36
Н
5-С1
Н
Н
5-С1
5-С Н
62
Н
3-СООН !
3-СООН
Н
Н!
4-СН-СН-СООН
5-СН (Ф
70
Н!
3-СООН !
3-СООН
Н
6-С1
Н
Н б-ОН
70
Н
3-СООН
64
6-ОН
Н
5-СН
5-СН
3 б-СН
5,6-CH=CH-CH CH5-ОСН
М 3
6-ОСН
6-ОСН
6-OCH
5-СН
3 б-СН
Ч
6-СН
5 цикло С6 Ни
2-СООН !
2-СООН
2-СООН
3-СООН !
2-СООН
3-СООН
4-СООН
3-СООН !
3-COOH
4-СН=СН-СООН
Таблица 2
1138027
29
Э
I
2-СООН
Н
6-ОН
Г
4-СНСН—.СООН
5-С1
7-С1
Н
3-CH=CH-СООН
7-С1
5-С1
Н
3-СН=CH-СООН
Н б-ОН
Н 55!
3-СН=СН-СООН
5-ОСНОВ
Н
/
3-СООН
Н
3-CH=CH-СООН
39
4-OH
Н
7-Br
5-Br
4-ОН. 42
Н
63
6-ОН
Н
5-ОСН
Н
5-С1
35.7-С1
39
2-СООН
Н
/
3-СООН
7-Br
4-ОН
Н
/
4-СООН
4-ОН
7-Br
5-Br
2-COOH
5-Br
7-Вг
/
4-СН=СН-СООН
6-NH
Н
3-СООН
Н
5,6-СНСН-СНСН5,6-СНСН-СН=СН5-С1
5-ОСН
5-0-СО-СН
4-ОН
5-CN
5-цикло С6Н11
6-NH 2
5-Br
3-СООН /
2-СООН
/ 4-Тетразолил Н
3-Тетразолил Н
/ 4-Тетразолил Н
4-Тетразолил Н
3-Тетразолил Н
3-Тетразолил Н
Продолжение табл. 2
/. тормо-, жения
SRS-А при
10 мгlмл
1138027
Продолжение табл. 2
3-ОСН
4-ОСН 5-ОСНОВ 39
54
Н
Н
4-Cl
Н
36
4-
М(СН )
2-С1
I
4-С 4Н
Н
-СООН
5-СООН
4-СН=СНI.
-СООН
57
4-ОН!
3-СООН
Н, Н
5-СООН
Н
5-СООН
Н
5-СООН
Н
5-СООН
Н
Н
Н
6-ОН
5-СООН
5-СО.7 CH) /
З-COOH
3-СООН
62
6-ОН
53
Н
6-Н-СО -СН
4-С1
Н
5-СО-О-пС Н.
4 9
4-Cl
Н
Составитель P. Марголина
Редактор О. Колесникова Техред Т.Маточка Корректор. Г. Решетник
Заказ 10558/44 . Тираж 384 Подписное
ВНИИНИ Государственн ого комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5
5-СООН
5-COÎH
5-СООН
5-СООН
4-NH-СО/
СН
3-СР
3-МН-СОиэо С Н
3-СООН
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
7 тормо. жения
SRS-А при
10 мг/мл