Способ получения производных бициклического пиримидин-5-она или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,или их цисили транс-изомеров

Способ получения производных бициклического пиримидин-5-она или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,или их цисили транс-изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных бициклического пиримидин-5-она общей формулы I N. Ri R3 R Q низший алкил; , атом водорода, низший алкил или арил; . R - атом водорода или низгаий алкил; Alk - низший алкандиил Л - двутсвалентный радикал формулы . С или - С N - С ; R присоединенный к атому S углеродным атомом, где R, R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила, и где R и R могут также дополнять насыр;енное или ненасыщенное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; Q - группа формулы X - Аг, в которой X является членом, выбранным из О, СН - ОН, С

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н ПАТ.ЕНТУ

9

1 з г

Я (А- !

HJIH - С = Я

R6

l OCVAAPCTBEHHblA КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3455997/23-04 (22) 24.06.82 (31) 283590, 370653 (32) 15.07.81; 21.04.82 (33) США (46) 30.01.85. Бюл. II -4 (72) Людо Эдмон Жозефин Кеннис и Йозефус Каролус Мертенс (Бельгия) (71) Жансен Фармасетика Н.В. (Бельгия) (53) 547.822.3.07.(088.8) (56) 1. Патент Великобритании

I)i 2006187, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1979.

2. Патент СССР В 683621, кл. С 07 D 401/06, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ

БИЦИКЛИЧЕСКОГО ПИРИМИДИН-5-OHA ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕMbIMH КИСЛОТАМИ, HJIH ИХ ЦИС- ИЛИ

ТРАНС-И ОМЕРОВ. (57) Способ получения производных бициклического пиримидин-5-она общей формулы I н

АЖ-М

О где К вЂ” низший алкил, R2 — атом водорода, низший алкил или арил, R — атом водорода или низший алкил, АИс — низший алкандиил, А — двухвалентный радикал формулы . —.С=СI

Кб

4(51) С 07 D 513/04; 211/2();

211/26; 711/30 // A 61 присоединенный к атому S углеродным атомом, где К, R и R6 каждый неза висимо выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила, и где R u R могут также дополнять насыщенное или ненасыщенное 5- или

6-членное карбоциклическое кольцо, (1 — группа формулы Х вЂ” Ar, в которой Х является членом, выбранным из 1С = О, >СН вЂ” ОН, >С(0 — низший алкил), или, С (СН, ) g, где g — целое число, равйое 2 или

3, или С = N — ОН, Ar — фенил или

:замещенный атомом галоида фенил, или Q — радикал формулы где R8 — атом водорода или низший алкил, R — атом водорода или галогена, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, или их цисили транс-изомеров, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы И где R, Alk и А имеют указанные

1 значения, W — атом галогена, 1138032 подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей формулы

III или где

I где R® — атом водорода или низший алкил;

21. 04.82 — R — арил;

R — низший алкил; группа формулы Х-Ar, в которой Х является членом, выбранным из СН вЂ” ОН, С (Π— низший алкил), О или С (СН, ) g, где p — целое

О число, равное 2 или 3, нли « C=N-OH, Ar — фенил или фенил, замещенный атомом галогена, или — радикал формулы где R8 — атом водорода или низший алкил, R — атом галогена.

0 — Ar — С=О

R — атом водорода или низший алкил,.

A1k — низший алкандиил

А — двухвалентный радикал формулы

-СН -СН вЂ” -СН-СН -СН вЂ” -С=С2 1. г г г

R4 R ,з

Q или -С=,N

I0 рисоединенный к атому Я углеродным. томом, где R u R u R каждый не4 6 6 зависимо выбирают из группы, состоя где R Ð, R и Q имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе и целевбй продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой, или. в виде цис- нли транс-изомера.

Приоритет п о приз н а к а м

15.07.81 — R — низший алкил, l

R — атом водовода, низший алкил

R — атом водорода, Alk — низший алкандиил, А--CH -СН- -С =С— г 2 Е Э

R R

1 !

C=NR

1 . присоединенный к атому $ углеродным

6 атомом, где R, R u R каждый. независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или низшего алкила, и где R u R могут также

4 дополнять насыщенное или несасыщенное 5-. или 6-членное карбоциклическое кольцо, Изобретение относится к способу получения новых производных бицикли/ ческого пиримидин-5-она общей формулы где R - йизший алкил, R — атом водорода, низший .алкил или арил, Ar — фенил или фенил, замещенный атомом галогена радикал формулы

1138032 щей иэ водорода и низшего алкила, и где К и R. могут также дополнять насыщенное или ненасыщенное 5- или

6-членное карбоциклическое кольцо; группа Аормулы Х-Ar, в которой Х является членом, выбранным из ) С=О, ) (:Н-ОН, Г (Π— низший алкил), или С (СН, ) я, где

Г

О

p — целое число, равное 2 или 3, или C=N-OH; Ar — Аенил или замещенный атомом галогена фенил, или (— радикал Аормулы

20 мулы II Rf r-

A 11 AlK

Ю где R — атом водорода или низший алкил;

К вЂ” атом. водорода или галогена, 9 или их солей с Аармацевтическими приемлемыми кислотами, или их цисили транс-изомеров, которые обладают психотропными свойствами и могут быть использованы в медицине.

Известны производные 3-(1-пиперидинилалкил)-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-4-она, обладающие анальгетической активностью P1) .

Известно взаимодействие пиперидина с алкилгалогенидами j2J..

Реакцию„ как .правило, проводят в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при нагревании.

1 ель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных бициклического пиримиднн-5-она, обладающих ценнььа Фармацевтическим свойствами.45

Поставленная цель достигается способом получения производных бициклического пиримидин-5-она общей Аормулы I или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, или их цис- или транс-изомеров, заключающийся в том,что соединение общей форгде Й, Alk н А имеют указанные значения;

W — атом галогена, подвергают взаимодействию с производным пиперидина общей Аормулы III t где, Н, и Я имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с Аармацевтически приемлемой кислотой, или в виде цис- или транс-изомера.

В качестве инертного растворителя используют низший алканол, например метанол, этанол, пропанол, бутанол и подобные им алканольц ароматический углеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные им1 простой эфир, например

1,4-диоксан; 1, 1 -оксибиспропан и

1 подобные им; кетон, например 4-метил-2-пентанон, N,N-диметилформамид, нитробензол и подобные им. Для связывания кислоты, высвобождающейся в ходе реакции, можно использовать соответствующие основания, такие как карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или их кислые углекислые соли. В качестве средства, ускоряющего реакцию, можно добавлять небольшое количество подходящего йодида металла, например, йодида натрия или калия. Для ускорения реакции ее проводят при повышенной температуре, например температуре кипения.

Соединения общей формулы I имеют основные свойства, следовательно, их можно перевести в активные в терапевтическом отношении соли, получаемые присоединением нетоксичных кислот. Такие соли образуются обработкой подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например галоидоводородная кислота, такая как хлористоводородная, бромистоводородная и т.n., далее — серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органические кислоты, такие, например, как уксусная, пропановая, оксиуксусная 2-оксипропионовая, пировиноград 1138032 .

Ъ ная, пропандикарбоновая кислота, этандикарбоновая (Е)-2-этендикарбоновая, (F) -2 -этандикарбоновая, 2-оксиэтандикарбоновая, 2,3-диокси-этандикарбоновая, 2-окси 1,2,3-пропантрикарбоновая, бензойная, З-фенил-2-акриловая, сс -Аенолуксус1ная, метансульфо-, этансульАо-, бензолсульАо-, 4-метилбензолсуяьфо-, циклогексансульАо-, 2-оксибензой- ная, 4-амино-2-оксибензойная кислоты и подобные им.

И наоборот, полученные соли можно превратить путем обработки щелочью в свободные основания.

Ряд промежуточных продуктов и исходных материалов, использованных в указанных способах, являются известными соединениями, другие могут быть получены по известным в данной отрасли техники способам получения сходных. соединений, способы синтеза некоторых из них приведены да10 лее.

Промежуточные продукты Аормулы

II возможно получать посредством превращения гидроксильной группы соответствующих спиртов, например, проводя реакцию спиртов с хлористым тионилом, сульфурилхлоридом, пента- ЗО бромидом Aochopa, хлорокисью фосфора, 4-метил-бензил-хлористым сульфонилом и подобными им.

Получение промежуточных продуктов.

Пример 1. Смесь 40 ч 4-ме- З5 тил-2-тиазоламина, 30 ч. 3-ацетил-4,5-дигидро-2(ЗН)-фуранона и 225 ч. метилбензола перемешивают и нагревают с обратным холодильником 2,5 ч совместно с 0,6 ч. хлористоводород- 40 ной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры добавляют

170 ч. фосфорил-хлорида. Массу постепенно нагревают приблизительно до 110 С и перемешивают дополнитель- 45 но 2 ч при этой температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток выпивают на измельченный лед. Добавляют гидрат окиси аммония до достижения рН 8 ° Продукт экстрагиру- 50 ют трихлорметаном. Экстракт высушивают, Аильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографи ей над силикагелем с применением смеси трихлорметана с метанолом Ss (95:5 по объему) в качестве средства для отмывки из адсорбента. Чистые Аракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют

I из смеси 2,2 -оксибиспропана и 2-пропанола, что дает 19,3 ч. 6-(2-хлорэтил)-3,7-диметил-5Н-тиазоло(3,2-а)— пиримидин-5-она (промежуточный 1 продукт) .

Аналогичным образом получаЮт также 6-(2-хлорэтил)-2,3-дигидро-7-метил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он (промежуточный 2 продукт) и

3-(2-хлорэтил) -7,8-дигидро-2-метил»

-4Н, 6Н-циклопента(4,5), тиазоло(3,,.2-а)пиримидин-4-он, т. пл. 118оС (промежуточный 3 продукт) .

П р имер 2. Смесь 75 ч. 2-, -бензотиазоламина, 76 ч. 3-ацетил-4,5-дигидро-2(ЗН)-фуранона, 2,4 ч.

12-н хлористоводородной кислоты и

270 ч. метилбензола перемешивают и нагревают с обратным холодильником 2 ч с применением водоотделителя, Реакционную смесь охлаждают и добавляют 323 ч. АосАорилхлорида при

20-?5 С. Все вместе постепенно

0 нагревают до 110 С и продолжают пе0 ремешивание 2 ч при этой температуре. Растворитель выпаривают и остаток выпивают на смесь измельченного льда с гидратом окиси аммония. Продукт экстрагируют трихлорме аном.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматограАией над силикагелем, применяя для отмывки из адсорбента смесь трихлорметана с метанолом (92:8 по объему). Чистые Аракции собирают и растворитель выпаривают.

Остаток кристаллизуют из смеси 2-!

-пропанола с 2,2 -оксибиспропаном, что дает 39 ч. 3-(2-хлорэтил)-2- метил-4Н-пиридо(2 1-б)бензатиазол-4-он, т. пл. 144 С (промежуточный 4

b продукт) .

Аналогичным образом получают также 6-(2-хлорэтил)-2;7-диметил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он; т. пл. 118 С (промежуточный

5 продукт) и 6-,(2-хлорэтил)-7-метил-5H-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-5-он (промежуточный 6 продукт) .

Пример 3. Смесь 30 ч. 4-окси-2-меркапто-6-метил-5-пиримидин этанола, 6,8 ч. гицрата окиси натрия, 15 ч. бикарбоната натрия и

100 ч. 2-пропанона перемешивают при комнатной температуре, затем добавляют 180 ч. тетрагидрофурана и

170. ч. воды. Далее добавляют сразу

1138032

25 ч. 3-хлор-2-бутанона и 0,2 ч.

N,N,N-триэтнлбензолэтанамина-хлорида и все вместе перемешивают и нагревают 1 ч при 60 0. ПеремешиваО ние продолжают всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат высаливают.

Органическую фазу отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают, что дает 36 ч. 5-(2-оксиэтил)-6-метил10

-2 ((1-метил-2-оксопропил) тио) -4-(ЗН)пиримидинона в виде маслообразного остатка (промежуточный 7 продукт).

Пример 4. Смесь 30 ч. 4-ок15 си-2-меркапто-6-метил-5-пиримидинэтанола, 25 ч. карбоната калия, 270 ч. N,N-диметилацетамида и 75 ч. воды перемешивают при комнатной температуре и добавляют 36 ч. 1,3-дибромпропана сразу, температура повышается до 50 С. Все вместе перемео шивают всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, к остатку добавляют воду.

Твердый продукт промывают водой и

; высушивают в вакууме при 100 С, что дает 21 ч. (58%) 3,4-дигидро-7- .

-(2-оксиэтил)-8-метил-2А, 6Н-пиримидо(2, 1-б) (1 3) тиазин-6-она

ЗО о

% т.пл. 155 С (промежуточный продукт 8), Аналоничным образом получают также 2,3-дигндро-6-(2-оксиэтил)-7-метил-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 148,7 С (промежуточный Ç5

9 продукт).

Пример 5. Смесь 20 ч. 3,4-дигидро-7-(2-оксиэтил)-8-метил-2Н-6Н-пиримидо(2, 1-б)(1,3)тиазин-6-она, 50 ч. уксусной кислоты и

180 ч. бромистоводородной кислоты в виде 67%-ного раствора уксусной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником. Перемешивание продолжают всю ночь при тем- 4> пературе кипения. Реакционную смесь выпаривают и твердый остаток растирают в 2-пропаноне . Продукт отфильтровывают и высушивают, что дает

24 ч. (100%) 7-(2-бромэтил)-3,4-дигидро-8-метил-2Н,6Н-пиримндо(2,1-б)-(1 3)тиазин-6-он-моногидроброО мид т. пл. 215 С, (промежуточный

10 продукт) .

Аналогичным образом получают также 6-(2-бромэтил)-2-3-дигидро-7-метил-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин1

-5-он-моногидробромид1 т. пл. о

237,2 .t,;. (промежуточный 11 продукт)

Пример 6. Смесь 36 ч. 5†(2-оксиэтил) -6-метил-2- (1-метил-2-оксопропил)тио -4(ЗН)-пиримидннона и 240 ч. 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают и нагревают 4 ч при 90 С. Реакционную смесь

0 выпаривают и остаток суспендируют в 400 ч. 2-пропанона. Твердый про- г дукт отфильтровывают, промывают

2-пропаноном и высушивают, что дает

44 ч. 6-(2-бромэтил)-2,3,7-триметил-5Н-тиазола(3,2-а)пиримидин-5-она моногидробромида, т.пл. 172 С (промежуточный 12 продукт). . Пример 7. К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником комплексному соединению

Гриньяра, предварительно приготовленному исходя из. 14,6 ч магния и

105 ч. 1-бром-4-фторбензола в 450 ч. (1,1 -оксибисэтана, добавляют по каплям раствор 94 ч. 4-фенил-I-(фенил 4етил)-4-пиперндинкарбоногидрохлорида в 360 ч. метилбензола, Около 250 ч. 1,1 -оксибисэтана пе( регоняют при внутренней температуре 60-65 С. Мутный раствор переме0 шивают и нагревают с обратным холодильником 5 ч. Реакционную смесь разлагают насьпценным раствором хлорида аммония в воде. Слои разделяют и органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток кипятят в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты. После охлаждения реакционную массу подщелачивают гидратом окиси аммония и экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток .кристаллизуют из ( смеси 2-пропанола с 2,2 -оксибиспропаном, что дает 91 -ч. (81X) (4-фторфенил) (4-вменил-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метанона; т. пл. 147,6 С (промежуточный 13 продукт).

Следуя способу Гриньяра, получают также (4-фторфенил) f4-метил- t-(фенилметил)-4-пиперидинил)метанон в виде маслянистого остатка (п1 омежуточный 14 продукт).

Пример 8. К перемешиваемой смеси,79 ч. (4-фторфенил) (4-фенил-1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метано. на и- 630 ч. метилбензола добавляют по каплям 32 ч. этил-карбонохлори»38032

10 дата при комнатной температуре. Йо окончании продолжают перемешивание

5 ч при температуре кипения. Реакционную смесь выпаривают и (хлорметил) бензол отгоняют в вакууме (насос). Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем с применением в качестве средства для отмывки из адсорбента смесь трихлорметана с метанолом 10 (982 по объему). Чистые фракции собирают.и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2-оксибиспропана с небольшим количеством петролейного эфира, что дает 15

35,5 ч. этил 4(-4-фторбензоил)-4-фенил-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл ° 91,7ОС (промежуточный 15 продукт).

Аналогичным образом получают так 20 же этил 4-(4-фторбензоил)-4-метил-1 -пиперидинкарбоксилат в виде остатка (промежуточный 16 продукт).

Пример 9. Смесь 14 ч. этил

4-(4-фторбензоил)-4-фенил-1-пипери- 25 динкарбоксилата и 150 ч. 48 .-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником 30 мин. Реак,ционную смесь разбавляют 100 ч. воды щ и реакционную массу оставляют при перемешивании до охлаждения до комнатной температуры. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают (фильтрат 1 откладывают), промыва, 35 ют метилбензолом и перемешивают в

2-пропаноне. Снова отфильтровывают (фильтрат TI откладывают) и высушивают, что дает первую фракцию, состоящую из 4,3 ч. (4-фторфенил)(4-фенил-4-пиперидинил)метанона-гидробромида полугидрата..

Фильтрат I и П выпаривают и остаток твердого вещества перемешивают в 4-метил-2-пентаноне ° Продукт

45 отфильтровывают и высушивают, что дает вторую фракцию, состоящую из

6,2 ч. (4-фторфенил) (4-фенил-4-пиперидинил)-метанона гидробромида гемигидрата; т. пл. 173,4 С. Общий

0 выход 73 (промежуточный 17 продукт)

Аналогичным образом получают также (4-фторфенил) (4-метил-4-пиперидинил)метанон гидробромид (промежуточный 18 продукт) .

Пример 10 . К перемешиваемой смеси 100 ч. пиридина, 53 ч. 5-фтор-1Н-индола и 270 ч. бензола добавляют по каплям 57 ч. хлористого бензоила. Ло окончании продолжают перемешивание всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в разбавленный раствор хлористоводородной кислоты и разделяют слои. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток дважды очищают колоночной хроматографией над силикагелем. Для отмывки из адсорбента используют смесь трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, что дает 80 ч. 1-бензоил-4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1,4-дигидропиридина в виде остатка (промежуточный

19 продукт) .

Аналогичным образом получают также 1-бензоил-1,4-дигидро-4-(1H-индол-3-ил)-3-метилпиридин в качестве маслообразного остатка (промежуточный 20 продукт).

Пример » . Смесь 65 ч. 1-б еиз оил-4- (5-фтор-1 Н-индол-3-ил)—

-1,4-дигидропиридина и 270 ч. N,N-диметилацетамида гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре 10 ч. катализатора в виде 10 -ного палладия на активированном угле. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток выпивают на воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентано° ком.,Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, применяя смесь трихлорметана с метанолом (95:5 по объему) для отмывки из адсорбента. Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, что дает 5 ч. 1-бензоил-4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидина в виде остатка (промежуточный 21 пРОДУкт) °

Аналогичным образом получают также цис-1-бензоил-4-(1Н-индол-3о

-ил)-3-метилпиперидин; т. пл. 230,7 С (промежуточный 22 продукт) .

Пример 12. Смесь 21 ч. цис-1-бензоил-4-(1Н-индол-3-ил)-3-метилпиперидина, 60 ч. гидрата окиси калия, 385 ч. 1,2-этандиола и 80 ч. воды перемешивают и нагревают с обо ратным холодильником (около 130 С) всю ночь. После охлаждения на время добавляют около 200 ч. воды, причем

1138032

12. продукт кристаллизуется. Все вместе дополнительно охлаждают, твердый продукт отфильтровывают, промывают больший количеством воды и 2,2 -ок/ сибиспропаном, затем высушивают. 5

Выход 11,2 ч. (80X) цис-3-(3-метил-4-пиперццинил)-1Н-индол (промежуточный 23 продукт) .

Аналогичным образом получают также 5-фтор- 3- (4-пиперидинил) -1Hиндол (промежуточный 24 продукт) .

Получение целевых соединений.

Пример 13. Смесь 3,3 ч.

6-(2-хлорэтил)-2,3-дигидро-7-метил-5H-тиазола(3,2-а)пиримидин-5-она, 3 ч. (4-фторфенил) (4-пиперидинил)метанонгидрохлорида, 8 ч. карбоната натрия и 120 й. 4-метил-2-пентанона перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч, используя водоотделитель. Реакционную смесь фильтруют в горячем виде над Hyflo а затем фильтровальную лепешку промывают трнхлорметаном. Полученный фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые франкции со- 30 бирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанона и 2,21 -оксибиспропана, получая 2 ч, 6-12-f4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил)этил) -2,3-дигидро-7-метил-5Н- З

-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл.165,6ОС (соединение 1), выход

402.

Аналогичным образом-получают

7- j2-(4-(4-фторбензоил)-1-пипериди- 4о нил)этил)-3,4-дигидро-8-метил 2Н, 6Н-пиримидо (2,1-в) (1,31тиазин-б-он, т. пл. 165,2ОС (соединение 2); вы-; ход .527. и 3,4-дигидро-7 (2- ((4-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил1-этил -8- 45

-метил-2Н-6Н-пиримидо(2, 1-в)(1,3)тиазин-6-он т. пл. 227, 1 С (соединение 3), выход 42Х. !

П р и: м е р .14. Смесь 3,75 ч.

6-(2-хлорэтил)-3,7-диметил-5Н-тиазо- SO ло-(3,2-а)пиримидин-5-она, 3,6 ч. (4-фторфенил)(4-пиперидинил) метанонгидрохлорида, 12 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 200 ч, 4-метил-2-пентанона перемешивают 55 и кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч, используя водоотделитель. Реакционную смесь фильтруют в горячем виде на Hyf 1o и полученный фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографической колонки на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанол (90:10 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Полученный остаток кристаллизуют из смеси ацетонитриI ла и 2,2 -оксибиспропана, получая

5 ч. 6-(2- (4-(4-фторбензоил)-1-nuj перидинил1 этил -3, 7-дийетил-5Н-тиазоло (3, 2-а) пиримидии-5-она; т. пл., 199,7 С (соединение 4), выход 827..

Тем же способом, используя экви, валентные количества соответствующих исходных материалов получают:

6- (2-(4-(4-фторбензоил)-t-пиперидинил)этил!-7 †мет-58-тиезоло(5,2-а) пиримидин-5-он; т.пл. 147,9 С о (соединение 5), выход 22Х;

5 — (2(4-(4-Фторбензоил)-(-пипер идинил1 э тил j-2-метил-4Н-пир имидо(2, 1-в)бензотиазол-4-он, т.пл. 175,4 С о (соединение 6), выход 337., 6-(3- f4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинилjэтил)-2,7-диметил-5Н-1,3,4-тиодиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 198,2ОС (соединение 7), выход 51 ;

3-12- (4-(4-фторбензоил)-1-пиперидиннл) э тип -7, 8-.дигидро -2 — метил-4Н, 6Н-циклопента(4,5)тиазоло 3,2-a)nHgmmpHH-4-он, т. пл. 183,8—

195,8 С (соединение 8), выход 42, 6-(2-$4-(4-фторбензоил)-4-метил—.! -nzn epH74eHmr) seer) — 7-метил-58-тиезоло(3,2-а)пиримидин-5-она моногидрохлорид1 т. пл. 177, 1 С (соединение

9), выход 45X, 6-(2-(4-(4-фторбензоил)-4-фенил- — пиперидинил) этил j-7-метил-58тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он; т. пл.

161, 1(С (соединение 10), выход 537..

Пример 15. Смесь 3,75 ч.

6-(2-хлорэтил)-3,7-диметил-5Н-тиазо+ ло(3,2-а)пиримидин-5-она, 3 ч. 3.-(4-пиперидинил)-1Н-индола, 10 ч. карбоната натрия, О, 1 ч. иодида калия и 200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч с водоотделителем. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем виде на

Hyflo и полученный фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и!

4 т.пл.2?4,6 С (соединение 21), выход 20, 6- (?- (4-(5-фторо-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил)этил)-7-метил-5Н-. тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он . т.пл.. 244,?()С (соединение 2?), выход

51Х; цис-2, 3-дигидро-6-12- (4 -(1Н-индол-3-ил) -Зметил-1-пиперидинил —

1О этил) -7-метил-5Н-тиаэоло(3,2-а)пиримидин-5-он; т. пл. 234,0 С (соео . динение 23 ), выход 6 1 .

Пример 16. Смесь 5,85 ч.

6-(2-бромэтил)-2,3, 7-триметил-5Н-тиазоло (3, 2-а) пирнмидин-5-он моногидробромида, 4 ч. (4-фторфенил) (4-пиперидинил) ме таноногидроклорида, 10 ч. карбоната натрия, 3 ч. 30 раствора метилата натрия и 240 ч.

4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, используя водоотделитель. Реакционную смесь фильтруют в горячем виде íà Hyflo и полученный фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелемр используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток кристаллизуют иэ смеси

I ацетонитрила и 2,2 -оксибиспропана (3:1 по объему), получая 1 ч. 6-(2— j4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил1—

35 этил) -2,3,7-триметил-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин — 5-она, т. пл. 159,О С о (соединение 24), выход 14Х.

Аналогичным образом получают:

6- (2-l4 (1Н-индол-3-ил)-1-пипери4О динил) э тил) -2, 3, 7-триметил-5Н-тиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-он т. пл.

240,2 C (соединение 25), выход 30, 6-(?-(4-(4-фторфенил оксиметил)1

-1-пиперндинил1-этил -3,7-диметил45 -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он", т. пл. 138,2 С (соединение 26), выход 27 „

7-12- 4-(4-фторфенил оксиметил).—

-1-пиперидинил1-этил -3,4-дигидро5О -Я-метил-2Н, 6Н-пиримидо(2,1-в)(1,3-тиазин-б-он), т. пл. 17451ОС (соединение 27), выход 52 .

Пример 17. Леремешиваемую

,.и подогреваемую суспензию 4 ч.

6-12-(4- (1H-индол-3-ил) — 1-пиперидинил|этил -3,7-диметил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она в 80 ч. эта- иола подкисляют фосфорной кислотой.

13 1138032 метанол (90:10 по объему) в качест-, ве элюента Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола, получая

3,25 ч. 6-(2-(4-(1Н-индол-3-ил)-1-пипер ил мнил )-э тип) -3, 7-диме тип-5Н-тиаз оло (3, 2-а) пиримидин-5-она, т. пл. 274,7 С (соединение 11), вы ход 53Х.

Тем же. способом, используя эквивалентные количества соответствую" щих исходных материалов получают:

6-(2-(4- (1Н-индол-3-ил)-1-пипеP идинил этил"-7-метил-5Н-тиазолоО (3,2-а)пиримйдин-5-он, т. пл. 218,5 С (соединение 12), выход 45Х, 3- (2- (4- (1Н-индол-3-ил) -1-пипер иди пил| э тил -2-метил-4 H — пир ими ди о(2 1-в) бензотиазол-4-он т. пл. о

274,9 С (соединение 13), выход 50 ;

6-(2- (4-(1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил)этил -2,7-диметил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 260, 1 С (соединение 14), Выход 77Х 2,3-дигидро-б-(2-14-(1Н-инпол-3-ил)-1-пиперицинил)этил1-7 -метил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 238,2-241,7 С (с разложением) (соединение 15), выход 55Х, 2-метил-3- (2-(4-метил (1Н-индол-3-ил) -1-пипер иди нил) -э тил) -4Н-пиримидо(2,1-в)бензотиазол-4-он, т.пл.270,7оC (соединение 16), выход 76 ;

7,8-дигидро-3-12- (4-(1Н-индол-3-ил)-1- пиперидинил)-этил))-2-метил-4Н 6Н-циклопента(455)тиазоло(3,2р о

-а)пиримидин-4-он; т. пл. 242,9 С (соединение 17), выход 69 ;

3, 7-диме тип б- (2-44- (2-метил-1Н-индел-3-ил)-1-пиперидинил1 этил»вЂ”

-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5- он; т. пл. 187,9-188,7 С (соединение 18) выход 48Х;

7-метил-6-(2- (4-(2-метил-1Н-индел-3- ил) -1-пипериди пил) -э тил) -5Hтиазоло (3,2-а) пиримидин-5-он, т. пл. 170,7 С (соединение 19>, вы ход 12Х;

6-12- (4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-1-пиперидинил(этил)-3,7-диметнл-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, т. пл. 270,6 С (соединение 20), выход 50, 6-(2-44-(5-нлор-1Н-индел-3-ил)—

-1-пиперидинил)-этил -7-метил-5Н-тиаэоло(3,2-а)пиримидин-5-он. 15 1

60 ч. воды добавляют и все кипятят.

Нерастворившуюся часть отфильтровывают, полученному фильтрату дают возможность кристаллизоваться. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, получая 4,5 ч (80 ) 6-(2-(4— (1 Н-индол-3-ил) I -пиперидинил) э тил -3, 7 -диметил-5Н-тиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-онфосфат (2:3) моногидрата1 т. пл. 21434 С (соединение 28), выход 80Х.

Тем же способом получают:

6- )2- (4-(1Н-индол-3 от) -1-пиперидииил1этил)-3,7-динетил-3Н-тнаэоло (3, 2-a) пиримидин-5-он сульфат (I:1) моногндрат," т. пл. 244,3 С (соединение 29), выход ЗОХ, 6- (2- (4- (18-индол-3-ил) -1-пинери дивил) этил)-3, 7-диметил-58-тиазоло(3,2-а)пнримидин-5-он-2-окси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (2:1) моногидрат т. пл. 190,5 С (соединение

30), выход 25Х;

/+ /-6 (2- (4- (I Н-индол-3-ил) -1-пиперидинил1эти)-3, 7-диметип-58-тиазо. ло(3,2-а) пиримидин-5-он(К-/R+, К /)-2,3-диоксибутандионат (2: 1) моногидрат; т. пл..177,8 С (соединение о

31), выход 40Х;

6- (2-(4-(18-индол-3-ил)-1-пнперидинил)этил -3,7-дкметил-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-ок(7)-2-бутандионат (1й1); т. пл. 150 60С (соединение 32), выход 35Х.

Hp и м е р 18. Смесь 6,8 ч.

6-{2-бромэтил)-2,3-дигидро-7-метил-3й-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она;

3,15 ч. о(-(4-Фторофенил)-4-пиперидинметанопа1 4,8 ч. карбоната натрия; О, 1 ч. иодида калия и 200 ч.

4-метил-2-пеитанона перемешивают .и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, проьывают 30 ч. воды, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке,на силикагеле, используя смесь трихлорметана н метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток отверждают при растирании в ацетЬнктриле. Продукт отфильтровывают, дважды промывают.ацетонитрилом и сушат, получая 2,5 ч. (42X) 6-(2-(4-{4-фторфенил оксиметил)-1-пиперидиннл3 этии1-2,3-днгнд ро-7-метил-5Н-тиазоло(3, 2-a) пирими-.

138032 16 дин-5-она; т. пл. 204, 3 ) С (соеднне ние 33), выход 42 .

Аналогичным образом получают цкс1

-6- 12- 4- (1 Н-и идол-З-,ил) -3-метил-15 -пиперидинил) -э тил )-3, 7-диме тил-5Í-тиаз оло (3 ° 2-а) пиримидин-5-он о

У т. пл. 212,8 С (соединение 34) ° выход IBX.

Пример 19. Смесь 9,3 ч.

6- 2-(6pомэтил)) -3,7-диметил-58тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он моногидробромида 6,5 ч. 4-(2-(4-фторофенил)-1,3-диоксолан-2-ил пипериди15 на; 10,2 ч. карбоната натрия и

120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и добавляют во20 ду. Слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают на хроматограчической колонке на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола

25 (98:2 по объему) в качестве элюеита. Чистые фракции собирают и элюент выпарквают. Остаток перекристаллизо1, вывают из 2 ° 2 -оксибиспропана. Полу ченный продукт фильтруют.и сушат, получая 4 ч. (35X) 6-j2-(4»(2»)430 -фторфенкл -1, 3-диоксалан;2-кл (-1-пкперидинил) э тип -3, 7-диметкл-58-тиазоло(3 2-а) пиримидин-5-она.

Ь

Э т. пл. 140 С (соединенке 35), выход 35Х.

Пример 20. Смесь 8 3 ч.

6-(2- Р4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил 1-этилj-3,7-дйметил-5Н-тиазоло(3,2-а)ниримидин-5-она, 10 ч.

40 1, 1, 1 -(метилидентрис/окси)трисэта« на, 4 ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 80 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в Tå÷åíèå 72 ч. После охлаждения

45 вводят газообразный аммиак. Образующийся осадок отфильтровывают и полученный фнльтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке на силикагеле, используя

50 смесь трихлорметана и этанола {90:1ц по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток дапее очищают хроматографически с обращенной фазой

55: на 1Л С1)горгер. R P 18, используя смесь воры, содержащей 0,5, ацетата аммония, и метанол, содержащий О, 1Х, М-И-метилэтил)-2-пропанамина (15:85

1138032 по объему), в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллйзуют из 2,2-оксибиспропана, получая 0,6 ч.

6-(2-(4-(диэтокси)4-фторфенил)метил(1-пиперидинил) этил -3,7-диметил -5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин- 5-онаь г. пл. 115,6 С (соединение 36), выэсод 6%., Пример 21. Смесьиа4ч.

6-(2-.(4-(4-фторбен»»ил)-1-пиперидинис э тиц -2, 3-ди гидр о-7-ме тил-

-5H-тиазола(3,2-а)-пиримидин-5-она;

0,7 ч. гидроксиламин-гидрохлорида, 1 ч. N,N-диэтил-этан-амина и 20 ч.

15 этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

5 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают с водой.

Продукт экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток выделяют íà zpoматографической колонке на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола, (95:5 объемн.) в качестве элюента. Первую фракцию ((E)-изомер) собирают и элюент выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из 2-пропанола с получением

1 ч. (24%) (E)-6- (?-(4-(4-фторфенил) (гидрокси-имино)-метился †(1-пиперидинил)-этил -2,3-дигидро-7-метил5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-5-она, т. пл. 214,1 С.

Вторую фракцию j(2)-изомера) со- 3S бирают и элюент выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из 2-пропанола с получением 0,2 ч. (4,6%) (2)-6— 12-(4-(4-фторфенил)(гидрокси-имино)-метил)-(1-пиперидинил)-этил) — 40

-2,3-дигидро-7-метил-5Н-тиазоло-ф,2-а)пиридидин-5-она; т. пл.

220,8 С.

Соединения формулы К или их фармацевтически пригодные соли — продук- а5 ты присоединения кислот — обладают выраженной психотропной, антигиста- . минной и антисеротонивной активностью»

Активность соединения в качестве 50 психотропных средств доказывается опытными данными испытаний с апоморфином (АПО), триптамином (ТРИ) и норэпинефрином (НОР) на крысах и испытания с АПО на собаках. Испыта- 55

, ния проводят согласно активным методикам. Опытные данные даны в табл. 1

Испытание с АПО, ТРИ и HOP на крысах. Подопытных животных (взрослые самцы крыс породы "Wistav" вес

240 + 10 r после продолжавшейся всю ночь выдержки без пищи обраба, тывают посредством подкожных инъекций (1 мл/100 r) водным раствором исследуемого соединения (время— нулевой отсчет) и помещают в изолированные клетки для наблюдения. Через 30 мин (отсчет времени — 80 мин) вводят внутривенно 1,25 мг/кг апоморфина-гидрохлорида (АПО), после чего ,крыс наблюдают в течение 1 ч для выявления волнения, беспокойства, г стереотипного жевания. К концу

1-часового периода (отсчет времени

90 мин) тем же животным вводят внутривенно 40 мг/кг ТРИ.и -отмечают типичные припадки по типу апоплексического удара. Двумя часами позже после начала предварительной обработки (отсчет времени .120 мин) те же животные подвергаются внутривенной инъекции HOP (1,25 мг/кг), . после чего наблюдают возможную смертность за время до 60 мин.

В табл. 1 приведены значения

ED<< у ряда соединений. Показатель

ЕП50 в том виде, как он здесь используется, .представляет дозу, которая защищает 50% животных от явлений вызванных действием АПО, ТРИ или

HOP .

Испытание с АЛО на собаках. (АПОсобака) . Соединения, указанные в табл. t вводят подкожно гончим собакам при различных дозировках, после чего спустя 1 ч животные под-=. вергаются лечению "стандартной дозой АПО 0,3 1 мг/кг, вводимой подкожно.

В табл. 1 приведены значения ED 0 для ряда соединений. Показатель ED

50 в том смысле, в каком он здесь используется, представляет дозу, которая защищает 50% животных от рвоты.

Сила действия соединений в качестве антагонистов серотонина видна по результатам, полученным при последующих .испытаниях, при которых исследовалось их антагонистическое действие на применение серотонина.

Результаты испытаний на действия, вызывающие повреждение желудка (повреждения вызывались искусственно, действием соединения 48/80). Соеди.19

1138032

20 нение 48/80 (смесь олигомеров, полученных конденсацией 4-метокси-й —-метилбензолэтанамина с формальдегифомм) представляет сильнодействующее средство, способствующее выделению ваэоактивных аминов из эндогенных резервов, например гистамина или серотонина. У крыс, инъекционированных соединением 48/80, проявляются согласуемые измненения кровоснаб-, жения у различных сосудистых образо" ваний: цианоз ушных раковин и конечностей четко выявляются в пределах

5 мин после инъекции соединения, крысы погибают от шока в пределах

30 мин. Шок, за которым следует гибель, может быть устранен, если крыс предварительно обрабатывают с ,лечебной целью классическим Н-1 антагонистом. Однако стимулирующие воздействия на желудочную секрецию остаются ненарушенными, так что у крыс, обработанных с лечебной целью соединением 48/80 и защищенных от шока антагонистом Н-1, могут появляться все признаки интенсивного действия желудочных желез. Широкое вскрытие погибших животных показывает наличие расширенных желудков с ненормальным содержимым, а также грубых, нервных, блестящих, красных бляшек по всей слизистой оболочке, соответствующей участкам с распавшимися железами. Ряд известных антагонистов серотонина. такие, как метисергид, ципрогептадин, цинансерин и др., полностью предотвращает цнаноз ушных раковин и периферических участков, а также повреждений

;железистых участков желудка и его необычное расширение.

В табл ° 2 приведен ряд соединений общей формулы I н соответствующие им дозы, при которых расширение желудка полностью отсутствует у 50Х подопытных крыс (значения Е П50 )..

Антагонистическая активность в отношении действия протомина на артерию, расположенную ближе к хвостовому концу тела крысы. Для проверочного испытания используют хвостовые артерии предварительно выдержанных без корма самцов крыс (210-235 r).

Из каждой артерии получают две спиральные полосы длиной 5-6 см и шириной 2 мм, которые монтируют в вертикальном положении в 100 мл ванны

Эффективность действия соединений в качестве антагонистов гистамина становится очевидной по результатам.

Защита крыс от гибели, вызываемой действием соединения 48/80. Соединение 48/80, представляющее, смесь для органов, содержащей обработанный ,кислородом раствор КгеЬз-Hehse bet a.

Сокращения, меньшие максимальных получают посредством., добавления

5 одиночных дозировок серотонина (40 нг/мл) нанограммы к ванне для органов в течение 2 мин, каждый раз с интервалом 10 мин, амплитуду сокращения измеряют до добавления лекар10 ства и в течение 5 мин после.

После вымывания антагонист снова добавляют 3 раза, чтобы убедиться восстанавливаются и нормализуются ли сокращения.

15, В табл. 2 показаны значения показателя Ю о для ряда соединений формулы Г, а также их пригодных в фармацевтическом отношении солей, полученных при указанном испытании.

20 В связи с этим, значения ЕЗ о представляют минимальные концентрации биологически активного соединения, при которых амплитуда сокращения

1снижается по меньшей мере íà 50Х про25 тив нормального ее значения °

Ингибирование вызванного серотонином сокращения трахеи у морской свинки. Кольца трах