Дигидрохлориды 9-замещенных 2(1-адамантил)имидазо (1,2- @ ) бензимидазолов, обладающие иммунодепрессивным действием

Дигидрохлориды 9-замещенных 2(1-адамантил)имидазо (1,2- @ ) бензимидазолов, обладающие иммунодепрессивным действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Дигидрохлориды 9-3вмещенных

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А1 (29) (22) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

СГл. 2Нс1

l

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

llO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3669438/23-04 (22) 06 ° 12,83 (46) 15 ° 11»90» Бюл» 1(42 (71) Научноисследовательский институт фармакологии АМН СССР, Научноисследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений и Ростовский государственный университет (72):Н,И.Авдюнина,:В,А.Анисимова, .Л,.И» Астахова,:Н В Климова, : И,.Е *Ковалев,: Б «М,Пятин и: Н . В. Шипулина (53) 547»755»5(088»8) (56) Под ред» H,Н.Блохина, Химиоте рапия злокачественных опухолей» ..М

Медицина, 1 9 7 7

Ковалев:И;Е,, Дуракова-Л;И и др, Фармакология и токсикология, 1977, . т, 11, Р 5,:с ° 573 578»

Изобретение относится к новым производным имидазо-(1,2-а)бензими дазола, а именно к дигидрохлоридам

9-замещенных 2 (1-адамантил)имидазо (1,2 а)бензимидазола общей формулы I

R где Ia: R = CH CH2N(CzH ) ;

" К=СН,

2 (54) ДИГИДРОХЛОРИДЫ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ

2 (1 АДАМАНТИЛ) ИМИДАЗО (1, 2-a) БЕНЗ»

ИМИДАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ И1ЯУНОДЕПРЕС»

СИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Дигидрохлориды 9 замещенных

2-(1-адамантил)имидазо(1,2 а)бенз» имидазолов общей формулы где Ia: R = СН СН Ы(С Из-), Тб:g ц gg -я 0

\ обладающие иммунодепрессивным дей ствием, Известен нммунодепрессант - цито статик циклофосфат, широко применяемый в медицинской практике, Известно также, что производные адамантана обладают иммунотропным действием»

Среди производных имидазо(1,2а)бензимидазола нет соединений, прояв- ляющих иммунотропную активность

Целью изобретения является поиск новых иммунодепрессантов в ряду ими дазо(1,2a)бензимидазола, Поставленная цель достигается тем, что гидробромиды 1 замещенных 3 (1 адамантилкарбонилметил)-2-имино бензимидазолинов подвергают циклиза1143039 ции в концентрированной соляной кис лоте, Соединения формулы I получают с высокими выходами и выделяют обычными методами» Строение синтезированных соединений подтверждают данными °

ИК-спектров и элементного анализа, Пример :1, Дигидрохлорид

2»(1-адамантил)-9-диэтиламиноэтил- 10 имидазо(1,2-a)бензимидазола (Х,а).

Смесь 4,9 r (10 ммоль) гидробромида 3-(1-адамантилкарбонилметил)

1 диэтиламиноэтил 2 иминобензимида залина и 150 мл конц»соляной кислоты f5 кипятят в течение б 8 ч, следя за протеканием реакции с помощью тонко слойной хроматагрфии. Затем реакцион ную массу охлаждают и подщелачивают аммиаком да рН 9»10» Выделивашееся 20 масла экстрагируют хлороформом, Хлороформ упаривают, а остаток растворяют в ацетоне. К ацетоновому раствору прибавляют спирт, насыщенный хлористым водородом до рН 2 3 Выпавший 25 осадок дихларгидрата отфильтровывают, промывают ацетоном, эфиром Выход

4,15 г (90%)» Белоснежные кристаллы с:т,пл» 258-259 С (разл, из спирта, в запл капилляре), В ИК-спектре основания (в хлороформе) наблюдаются полосы поглощения при 1500, 1530, 1593, 1622 см (С=С, C=N), характер;ные для этого гетероцикла, Найдено, %: С 64,5; Н 8,0;

N 12,3; Cl 15,1

С Н . 6И С1 .

Вычислено, X: С 64,8; Н 7,8;

N 12,1; Cl 15,3, Пример :2» Дихлоргидрат 40

2 (1 адамантил) 9 морфолиноэтилимидазо(1,2 а)бензимидазала (Х,б).

Смесь 5 г (л 10 ммоль) гидробромида

3-(1 адамантилкарбонил) 2-имино-1-морфолиноэтилбензимидазолина и 45

150 мл конц,соляной кислоты кипятят б 8 ч, следя за реакцией с помощью тонкослойной хроматографии, Затем ре акционную массу охлаждают, подщелачи вают аммиаком до рН 9 10, выделившее 50 ся масло экстрагируют хлороформом, Хлорофоом упаривают, а остаток крис таллизуют из петролейного эфира, Бес» цветные кристаллы с:т пл. 126,5

127 С» Кристаллы растворяют в ацетоне и к полученному раствору прибав ляют спирт, насыщенный хлористым во дородом до рН 2 3, Осадок дихлоргидрата отфильтровывают, промывают аце тоном. Выход 4, 31 г (91 ) Белоснеж»

С> ные кристаллы с т,пл, 257-258,5 С (разл., из спирта, в запл» капилляре).

В ИК-спектре основания (в хлороформе) наблюдаются характерные полосы при 1500, 1530, 1593, 1622 см (C=C, C=N).

Найдено, Е: С 63,0; H 7,4;

N 11,6; Cl 14,3.

С2 НЪФИОС12

Вычислено, : С 62,9; Н 7,2;

N 11,?; Cl 14;8, Биологическую активность заявляе» мых соединений определяют по их спо» собности влиять на иммунную систему организма животных.

Опыты проводят на белых мышахсамцах весом 20 22:г, Исследуемые соединения формулы I вводит внутрибрюшинно по 50 мг/кг в день ежеднев но в течение 3 дней» Соединение Х,а используют в виде раствора в 0,95% ном растворе хлористого натрия, а соединение I,á в 2 .-ном растворе крахмала.

Контрольным животным аналогичным

1образом вводят соответствующий объем растворителя, Через сутки после по следней инъекции соединений животных иммунизируют эталонным антигеном эритроцитами барана (по 0,5 мл 5 взвеси внутрибрюшинно). На 5-й день после иммунизации животных забивают, собирают кровь и выделяют селезенки, Селезенки взвешивают, гомогенизируют и известным методом Заалберга определяют количество антигенсвязывающих или розеткообразующих клеток (РОК) среди 10 мононуклеарных клеток се лезенки. Результаты обрабатывают статистически с использованием "t критерия Стъюдента, В сыворотке крови определяют титры антител (гемагглютининов) к эритроцитам барана B микро титраторе "Такачи" (BHP) общепринятым методом, В каждой группе по 10 ! мышей, Титры антител выражают в виде индекса депрессии (ИД): отношение средних титров антител, выраженных в

log в опыте, к средним титрам антител - log< в контроле, Величина ИД менее 0,7 свидетельствует о достовер ной иммунодепрессии»

Результаты экспериментов приведены в табл 1 и:2, В табл,1 представлены данные влияния соединения Х,а на иммунный ответ у мышей к эритро цитам барана» В табл»2 представлены

Доза, мг/кг х 3

Острая токсичность мг/кг тры гемагглю нинов, ИД естК/10 се(am ) 0

1,0

64+9,6

0,2

57,4+13,2

8,6+2,3 200 таблица а

50

1,0

0,6 трая ток чность

/кг

ЛД sv) 64+9,6

1,0

50

0,1

1,0

0,6

5 114 данные влияния соединения Тб на им мунный ответ мышей к эритроцитам барана» Как видно из таблиц, предлагаемые соединения значительно угнетают как гуморальный, так и клеточный иммунитет, Индекс депрессии (ИД) для гемагглютининов составляет 0,2 и

0 1 соответственно, Количество роЭ

3 зеткообразующих клеток на 10 ядросодержащих клеток селезенки при применении соединения I a снижено от

64+9,6 в контроле до 4+0;4» При введении соединения I á наблюдается снижение количества РОК от 64+9,6 в контроле до -3,8+0 4»

При изучении острой токсичности соединений установлено, что ЛД о для соединений I а составляет 224 (180 270), а для соединения I,б564 (490 640).

Для. сравнения по той же схеме испытывают эталонный иммунопрессантцитостатик циклофосфан, когорый на шел широкое применение в клинике, Циклофосфан вводят внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг ежедневно в течение

Наименование соединени

Контроль (О, 95% . р-р хлористого натрия)

Дигидрохлорид 2-(1 адамантил)-9-диэтиламино» этилимидазо (1,2-а)бензимидазола

Контроль (0,95% р-р хлористого натрия)

Циклофосфан

Наименование соединен

Контроль (2% крахмал)

Дигидрохлорид 2-(lapaмантил) 9 морфолиноэтил амидазо(1,2 а)бензимидаз ола (онтроль (физ, р р)

Циклофосфан

3039 б

3 дней, а через сутки после послед» ней инъекции препарата мышей имму низируют эритроцитами барана соответствующим образом, На 5 и день пос5 ле иммунизации животных забивают и в сыворотке крови определяют титры антител, а в селезенке - количество розеткообразующих клеток в ответ на антиген - эритроциты барана, Как видно из таблиц, иммунодепрессивный индекс для циклофосфана составляет 0,6, а количество РОК в селезенке «8,6+2,3 (в контроле количество РОК = 57,4+13,2). ЛД для цикло фосфана при однократном внутрибрюшин ном введении мышам равна 200 мг/кг»

Таким образом, новые соединения гицрохлориды 9 замещенных 2 (1 ада»

20 мантил)имидазо(1,2-а)бензимидазола обладают мощным иммунодепрессивным действием, более выраженным, чем у эталонного иммунодепрессанта цикло фосфана, и менее токсичны Эти свой

25 ства заявляемых соединений могут быть использованы при трансплантации opr a нов и тканей, а также при лечении аутоиммунных заболеваний, 1

Таблица 1

4+0,4 224(180-270) 3,8+0,4 564(490-640) .

57,4+13,2

8, 6+2 3 200

» а