Способ получения 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)- пиримидина

Способ получения 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)- пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-5- 3 , 4 , 5 -ТРШЕТОКСИБЕН ЗИЛ) -ПИРИМИДИНА , включающий взаимодействие 3,4,5-триметоксибензальдегида с нитрильньм производным в растворителе в присутствии основания при и взаимодействие с гуанидином в виде хлоргидрата в растворителе при 90-92 0, отличающийс я тем, что, с целью увеличения выхода продукта в качестве нитрильного производного используют акрилонитрил , получаемый при этом oC-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГ1УЬЛИН

„„ЯУ„„145929

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3456294/23-04 (22) 24.06.82 (31) 1869/81 (32) 26.06.81 (33) ВНР (46) 15.03.85. Бюл. В 10 (72) Иван Бек, Имре Биро. Андраш

Диетц, Элемер Якфалви, Ласло Ладаиьи, Иштван, Шимоньи и Золтан Такач (ВНР)

{7 1) Эдьт Дьедьсерведьесети дьяр . (ВНР) (53) 547.854.1.07 (088.8) (6) 1. Патент Великобритании

Ф 1554493, кл. С 07 Э 239/48, онублик. 1979.

{54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИН0-5-(3,4",5"-ТРИИКТОКСИБЕНЗИЛ)-ПИРИИИДИНА„ включающий взаимодейст415-и C 07 D 239/49 А 61 К 31/505 вне 3,4,5-триметоксибензальдегида с нитрильным производным в растворителе в присутствии основания при

60 С и взаимодействие с гуанидином в виде хлоргидрата в растворителе при 90-92 С, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что, с целью увеличения выхода продукта в качестве нитрильного производного используют акрилонитрил, получаемый при этом af-(3,4,5-трнметоксибензаль)-А-метоксипропионитрил конденсируют с моноалкиловьаи эфиром {С С ) этиленгликоля В присутствии метилата натрия при

82-88 С с получечием производного (-(3,4,5 -триметоксибензаль)-р-(алкокси)пропионитрила, которое подвергают взаимодействию с гуанндином в виде хлоргидрата в смеси изобута-: нола и метанола.

1145929

Изобретение относится к усовершекствовакному способу получения

2,4-диамико-5- (3, 4,5-триметоксибекВИЛ / -ПтИРт.тт.ттнднн а — (Т-;, т.тт Е ТОПРИМта) C XHмиотерапевтическим действием. 5

Известен способ получения 2,4

/ / /

-д камин-О-5- (3,. 4, 5-тЬиме ток с иб ек з ил)—

-пиримипика- (триметоприма) путем

В BHIKo écTHHR 3. 4,5-триттетокси-бек -à-".ëüöåãèäà с (1-(2-алкоксиэтокси)- «б

-пропиопктрилом в прису Fc TBHH ocHO

Вавил при " емпеттатуре 90-95"С с выходом более 80/ p -.(3 .4,5/-тркяетоксибензаль) "j> †(2-алкоксиэтокси)-I!ðoïHîк ит в1-тл 1Я

ПОСЛ ;-. ВькттЕЛ =". ПИЯ И ИЗ ОМЕР ИЗ аЦИИ ПРИ пав;",РВ а -тку В тттт -= oт, ТСТВИИ OC HOB ÊÈÿ пев Р ".Одвт —.— СОО Гве тствуюшии бек 3 ил т.т З тт :, е . 1

ЗО (1 «" т +. <031, Ч ттотлсз цтт тв -т ат 1тт ПттT I< КоттДЕНСЯттии

Гт тт -"-НОМ - -"Годя " ВЫХОДОМ 35 "/80, . в риме" Опвим ° ВыхОД получеккОг"; по =ò-;îìó способу TpHIIeFoFIpe»а

64-82!, .,Ври получении В лабораторном масцттабе / 1 j

Ведn .-=Iток способа состоит В том т «0

".т, GG! !.= УЮТ.т с;.:.Я HAH КОКДЕттСаЦИИ

3. -,, 5- триметоксибекзальдегида с т

fs""(Mc FoKcH3TQKcH) прОпиОнитрилОм ВОда при нагревании В присутствии щелочи (по Окончании конденсации растворитель OTãoIIHIoò при 120"С, давлении 300 мм рт,.ст:) Вызывает частич- . но гидролиз китрилькой группы в

i i проду те конденсации — lI -(3,4,5-триметоксибекзаль)- -(2-алкокси- 5О этОкси)прОпиокитркле дО кярбоксиль кой„ что приводит к смолообразовакию побочных продуКтов и загрязнению целевого продукта, С укрупнением загрузки увеличивается количестВО 55 обра:=т.ующейся в результате конденсации .qopI:I. При этом снижается выход цел-""..:.Oг-; лро/«укта «ак, при увеличении загрузки до 10 моль выход целевого продукта снижается с 64721 до 50-557.

Цель изобретения — увеличение выхода 2,4-диамико-5-(3/,4,5 -триметоксибензил)пиримидина.

Поставленная цель достигается способом получения 2,4-диамико-5†(3,4/,5 -триметоксибензчл)пиримидина, заключающимся во взаимодействии

3,4,5-триметоксибекзальдегида с акрилокитрилом, конденсации образующегося при этом oL-(3,4,5- триметоксибекзаль)-71-метоксипропионитрила с моноалкиловым эфиром (С ) зтиленгликоля в присутствии метилата натрия при 82-88 С с получением производного Ы вЂ (3,4,5 -триметоксибензаль)-/«-алкокси пропионитрила, ксторое подвергают взаимодействию с гуанидиком в виде хлоргидрата в смеси изобутакола и метанола.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевго продукта до 792, который не снижается и при увеличении загрузки 3,4,5-триметоксибензальдегида до 10 моль.

Пример 1. Получение исходного вещества. l,75 r гидроокиси калия растворяют в 115 мл метанола. Раствор

В течение 20 мин при температуре ниже 40 С смешивают с 55 r акрилокитрила. Реакционную смесь перемешиВают 1 ч при 40 С, после чего добавляют l00 r 3,4,5-триметоксибензальдегида. Реакционную смесь перемешивают 8 ч при 60 С, затем охлаждают до 30 С. К смеси добавляют

55 мм метанола и порциями 30 г гидроокиси калия. Полученную суснензию перемешивают 5 ч и охлаждают до

20 С, .В течение l5 мин добавляют

500 мл воды. Смесь кристаллиэуют при 5-10 С, высадившийся продукт фильтруют, трижды промывают по 15 мл метанола и трижды по 100 мл воды и сушат. Получают 116 г с(-(3,4,5-триметоксибензоль)-pj-метоксипропионитрила. Выход 862, т.пл. 81 83 С.

Hp и м е р 2. Получение 2,4-диамино-5-(3,4,5 -триметоксибензил)-пиримидина.

100 г -(3,4,5-триметоксибензаль)-р-метоксикропионитрила, 100 мл без.водного этиленгликольмонометилового эфира и 5 г метилата натрия перемешивают при 82-84 С в течение 3 ч.

Составитель В.Волкова

Техред М.Кузьма

Редактор А.Долинич

КоРРектоР И,Зрдейи

Заказ 1205/46 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 1

После охлаждения до 30 С добавляют

160 мл изобутанола, 40 мл метанола, 85 г гуанидингидрохлорида и 50 r порошкообразного метилата натрия. Реакционо ную смесь перемешивают 1 ч при 35-40 С и 7 ч при 90-92 С. Образующуюся суспензню. охлаждают до 20 С. Продукт фильтруют и на фильтре промывают метанолом (3 . 20 мл). Получечное влажное вещество промывают с 500 мл воды (30-35 С) и сушат. Получают

102,5 r 2,4-диамино-5-(3,4,5 -три— метоксибензил)-пиримидина. Выход

93,6Х, т.пл. 198-201 С.

Т.пл. смеси полученного продукта и промышленного триметоприма 198201 С.

Степень чистоты при титровании как основания 99,2Х; при спектрометрическом определении в УФ-области 99Х.

Взаимодействие метоксипропионитрила с гликолевым эфиром, сопровождающееся образованием бензального изомера, и последующая изомеризация последнего в бензиловый изомер исследованы с помощью хроматографии в тонком слое. Для этой цели приме(няли хроматографические пластины с силикагелем СР, толщина слоя

0,1 мм. Для элюирования используют смесь растворителей: ксилол и метилгликоль, в соотношении 9: 1 (v/v) фронтальное расстояние 12 см. Проявление производят прн облучении ульрафиолетовыми лучами с длиной волны 254 и 366 нм.

От реакционной смеси непосредственно после смешения монометилового зфнра этиленгликоля, метоксипропионитрила и метилата натрия, а затем через 1,2 и 3 ч отбирают пробы, В каждом случае 1 мл пробы разбавляют метиловым спиртом до 10 мл и по 5 мл полученного раствора нано145929 4 сят в виде капли на пластину. В результате наблюдают, что непосредст-, венно после смешения реакционных компонентов обнаруживалось 2 пятна, 5 которые соответствовали метоксипропионитрилу (Rf = 0,58) и бензальному иэомеру (Rf = 0,55). После проведения реакции в течение 1 ч на кроматограмме имелось три пятна, причем третье пятно давал бензиловый изомер формулы (II) (Rf 0,53).

После протекания реакции в течение .

2 ч пятно метоксипропионитрила исчезало, пятно бензилового изомера

15 увеличивалось. Спустя 3 ч на пластине оставалось только одно пятно, соответствующее бензиловому изомеру.

П р и м е Р 3. Смесь 250 кг ((I с -(3, 4,5-триметоксибензаль) -p-меток"

20 сипропионитрила, 250 л безводного монометилового эфира этиленгликоля и 12,5 кг метилата натрия перемеши-. вают 3 ч при 85-88 С, после чего охлаждают до 30 С. Затем к ней добавляют 400 л изобутанола, 100 л метанола, 212,5 кг гуанидингидрохлорида и 125 кг порошкообраэного метнлата натрия. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 35-40 С, а затем

30 при 90 С 7 ч. Кашеобразную кристаллическую массу охлаждают, центрифугируют и промывают метанолом. Продукт промывают водой .при 30 С, центрифугируют и высушивают. Получают

1 °

254 кг (92Х) 2,4-диамино-5-(3,4,5-триме ток сибен з ил) -пиримидина, т.пл. 198-201 С. Общий выход в расчете на 3,4,5-триметоксибензальдегид 79Х.

4р Предлагаемый способ позволяет получать 2,4-диамино-5-(3,4,5 -трнметоксибензил)- иримидин с высокич выходом (92-93,6Х), который не снижается при увеличении загрузки трнметоксибензальдегида до 10 моль.