Способ получения 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)- пиримидина

Способ получения 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)- пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО-5-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ÄÄSUÄÄ 1 252

4у11 С 07 D 239/49; А 61 К 31/505

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ .ИЗОБРЕТЕНИЕ ::- :: ::,. И!

H IlATEHTY,. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАИИНО-5-(3, 4, 5 -ТРИМЕТОКСИБЕНЗИЛ)—

I . (21) 3456105/23-04 (22) 24.06.82 (31) 1868/81 (32) 26.06.81 (33) ВНР (46) 23.03.85. Бюл. У 11 (72) Иван Бек, Имре Биро, Андраш

Диетц, Элемер Якфалви, Ласло Ланданьи, Иштван Шимоньи и Золтан

Такач (BHP) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ВНР) (53) 547.853.3.07(088.8) .(56) 1. Патент Великобритании

У 957797, .кл. С 2 С, опублик. 1964.

2. Патент Великобритании

Ф 1554433, кл. С 07 9 239/48, опублик. 1979.

ПИРИМИДИНА, включающий взаимодействие

2,4,5-триметоксибензальдегида с нитрильным производным в растворителе в присутствии основания при 60 С и взаимодействие с гуанидином в виде хлоргидрата в растворителе при 9092 С, отличающийся тем, что, с целью увеличения его выхода, .в качестве нитрильного производного используют акрипонитрил, получаемый при этом А-(3, 4, 5 -триметоксибензаль)-,8 -метоксипропионитрил конденсируют с диэтиленгликольмонометиловым эфиром в присутствии мети,ната натрия при 74-80 С с получением производногоА-(3, 4, 5 -триметоксибензаль)-,8-(алкокси)пропионитрила, которое подвергают взаимодействею с гуанидином в. виде хлоргидрата в смеси иэобутанола и метанола.

f 11472

Изобретение относится к способу получения 2,4-диамино-5-(3, 4, 5 — триметоксибензил)-пиримидина, биологически активного соединения, применяемого в медицине при лечении бактери- альных инфекций.

Известен способ получения 2,4-диамино-5-(3, 4, 5 -триметоксибенэил)пиримидина путем конденсации 3, 4, 5-триметоксибензальдегида с ф-алко- 1п ксипропионитрилом, согласно которому продукт конденсации (выход 80Х), состоящий изck-(3, 4, 5-триметоксибензаль)-,8 -алкоксипропионитрила (80 ) и {.-(3, 4, 5-триметоксибензил)-Я— алкоксипропионитрила (20Х), вводят во взаимодействие с гуанидином, в этой реакции принимает участие только бензил-изомер, выход на этой стадии (циклизапия) не превышает 28Х.

Общий выход целевого продукта,в рас= чете на 3, 4, 5-триметоксибензальдегид составляет 20-24Х 1

Недостаток этого метода — низкий выход 2,4-диамино-5-(3, 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидина.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 2 4-диами1

1 но-5.(3., 4, 5 -триметоксибензил)пиримидина, заключающийся в конденсации 3, 4, 5-триметоксибензальдегида и Я-(2-алкоксиэтокси)-пропионитрила в растворителе в присутствии основания при 50-120 С при соотно шении реагентов 1:1 (м/м), получаемый при этом о --(3, 4, 5-триметокси- З бензаль)-)3-(2-метоксиэтокси)-акрилонитрил (выход 80X) после отделения и очистки иэомеризуется при 90-95 С в присутствии основания в соответствующий бензил-изомер, который при взаимодействии с гуанидином (в виде хлоргидрата) при 65-145 Ñ в растворителе при соотношении компонентов

1-2-3 (м/м) дает целевой продукт с выходом 64-72Х (при осуществлении процесса в лаборатории). Однако увеличение загрузки (уже жо 10 моль) приводит к резкому снижению выхода (до 50-55X) Выход. снижается за счет смолообразования промежуточного

59 а(,-(3, 4, 5-триметоксибензаль)-g(2-алкоксиэтокси)пропионитрила, в котором нитрогруппа гидролизуется в присутствии воды при высокой температуре (- 120 С). Ы

Цель изобретения - увеличение

> т выхода 2,4-диамино-5-(3,, 4, 5— триметоксибензил)-пиримидина.

52 2

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения ,2,4 диамино-5-(3., 4, 5 -тримето.ксибензил)-пиримидина проводят взаимодействие 2, 4, 5-триметоксибенэальдегида с акрилонитрилом в раствори-" теле в присутствии основания при. 60 С, конденсируют полученный при этом d.— (3, 4, 5 -триметоксибензаль)-j3— метоксипропионитрил с диэтиленгликольмонометиловым эфиром в присуто ствии метилата натрия при 74-80 С с получением производного д- -(3, 4

5 -триметоксибензаль)- Я-(алкокси) пропионитрила, которое подвергают взаимодействию,с гуанидином в виде хлоргидрата в смеси изобутанола и метанола.

Осуществление предлагаемого способа позволяет повысить выход

2,4-.диамино-5-(3, 4, 5 -триметоксибензил)пиримидина до 90Х.

Получение исходного соединения.

К раствору 1,75 г гидроокиси калия в 115 мл метанола в течение

20 мин добавляют 55 r акрилонитрила, причем температуру путем охлаждения поддерживают ниже 40 С. Затем реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение часа. К смеси добавляют

100 г 3, 4, 5-триметоксибензальдегида, и превращение осуществляют при

60 С в течение 8 ч. К охлажденной до 30 С смеси добавляют 55мл метао иола и небольшими частями 30 г гидроксида калия. Образованную суспензию кристаллов перемешивают в течение 5 ч, затеи охлаждают до 20 С и к кристаллической массе в течение

15 минут добавляют 500 мл воды. Продукт кристаллизуют при температуре от 5 до 10 С, осадившиеся кристаллы отфильтровывают, трижды по 15 мл метанолом и трижды по 100 мл водой промывают, сушат. !

116 г (.-(3, 4, 5-триметоксибензаль)-,8 -метоксипропионитрила получают с т.пл. 81-83 С. Выход составляет 86Х от теоретического.

Hp и м е р 1. Смесь 120 мл безводного диэтиленгликольмонометилового эфира, 100 r с - -(3, 4, 5-триметоксибензаль)-Р -метоксипропионитрила и 5 r порошкообразного метоксида . натрия нагревают до 74-76 С и при этой температуре выдерживают в течение 3 ч. К охлажденной до 30 С смеси добавляют 160 мл изобутанола, 47252. 4 ляют 200 r oC-(3, 4, 5-триметоксибензил)-.И- (2-(2 -метоксиэтил)-этокси)-акрилнитрила в 120 мл изобутанола. Реакционную смесь нагревают и кипятят в течение 7 ч, затем охлаждают до 20.С. Полученную кристаллическую массу отфильтровывают, на нутч-фильтре трижды промывают по

20 мл метанолом, затем в 500 мл

10 теплой воды суспендируют, опять отфильтровывают, промывают водой.и затем cymar.

Получают 174,5 г 2,4-диамино-5(3, 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидина, который плавится при 198201 С. Выход — 95X от теоретического.

Н р и м е р 3, Счесь 350 кг безводного диэтиленгликольмонометилового эфира, 300 кг А-(3, 4, 5-триме токсибензаль)-Я-метоксипропионит-. рила и 20 кг порошкообразного метилата натрия перемешивают в течение 4 ч при 78-80 С и затем охлаждают до 30 С. К реакционной смеси добавляют 540 л изобутанола, 120 л метанола, 275 кг гидрохлорида гуанидина и 160 кг порошкообразного метилата натрия, и смесь перемешивают в течение часа при 35-40 С и

30 затем в течение 7 ч при 90-92оС.

Полученную суспензию охлаждают до 20 С., центрифугируют, промывают

200 л метанола. Сырой продукт су-. спендируют в 1500 л воды при 30-35 С, 35 центрифугируют, промывают 500 л воды, сушат. Получают 2,4-диамино-5(3, 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидина (т.пл. 198-201 С, выход

300 кг (91X, от теоретического количества).

3 11

40 мл метанола, 85 г гидрохлорида гуанидина и 50 г порошкообразного метоксида натрия, и смесь перемешивают в течение часа при 35-40 С и затем в течение 7 ч при 90-92 С.

Полученную суспензию охлаждают до

20 С, отфильтровывают, на нутч-фильтре промывают трижды по 20 мл метанолом, затем в 500 мл воды при

30-35 С и сушат.

Получают 102 r 2,4-диамино-5-(3, 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидина, который плавится при 198-. 201 С. Выход составляет 93Х от теоретического.

П р и м.е р 2.

А. А-(3, 4, 5-триметоксибензил)-. ,ф- (2-(2 -метоксиэтокси)-этокси)% акрилонитрил.

Смесь 120 мл (- 156 г) безводного диэтиленгликольмонометилового эфира, 100 г 4.-(3, 4, 5-триметоксибензаль)Р.-метоксипропионитрила и 5 r метоксида натрия нагревают до 74-76 С и при этой температуре перемешивают в течение 3 ч, затем охлаждают до

20 С.и выливают в смесь 300 мл бенэола и 500 мл воды. Органическую фазу отделяют, дважды промывают водой и растворитель отгоняют. Оставшиеся 1 10 г сырого продукта чистят перегонкой дистилляцией, Чистый

„ -(3, 4, 5-триметоксибензил)-ф(2-(2 -метоксиэтокси)-этокси -акрилнитрил кипит при 208-214 С при дав-, лении 0,02 мм Hg. з )

В.. 2,4-диамино-5-(3, 4, 5 -триметоксибензил)-пиримидин.

К смеси 200 мл изобутанола, 30 ил метанола, 170 r гидрохлорида гуанидина и 100 г метилата натрия добав - Заказ 1386/46 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель В. Волкова

РедактоР В. Данко ТехРед Т.Дубинчак Корректор E. Рошко