Способ получения @ -замещенных 3- циклоалкилсульфонилпирролидиндионов-2,5
Иллюстрации
Показать всеРеферат
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ЦИКЛОАЛКИЛСУЛЬФОНИЛПИРРОЛИДИНДИОНОВ-2 ,5 общей формулы 80гА I R где А - циклопентил или циклогексил; R - этил, гексил, фенил, бензил, толил, 4-метил-2-сульфофенил, 3,4-метилендио1ссифенил, 4-метил-3-кapбcкcифeнI Лj 4 -м& кл2-окси-метштфенш1 или фенил, замещенный в положении 4 метильной , метокси-, аминосульфонил- , ацетил-, этоксикарбониламиносульфонил- -или сульфогруппами , в положении 2 хлором , в положении 3 - нитрогруппой , отличающийся тем, что, N-замещенный 3-галоген-пирролидиндион-2 ,5 общей формулы .X § СО R где X - галоген; R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с сульфина .том щелочного металла общей формулы Мао - SO - А СП где Me - атом щелочного металла; О А - имеет указанные значения, еж в среде инертного полярного апротон ного растворителя. 4аь
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
+ б11 С 07 D 207/40
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ о ч о
БОгА
О 0
К
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (62) 2953400/23-04 (21) 3317073/23-04 (22) 12.08.81 (23) 16.07.80 (31) С1-1951 (32) 17.07.79 (33) ВНР (46) 15.05.85. Бюл. Ф 18 (72) Ене Шереш, Эрика Варконьи, Шандор Вираг и Габор Кульчар (BHP) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети
Термекек Дьяра РТ (BliP) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) 1. Bull. of the СЬев. Soc. of
Japan, 48/12/, 3675-3677 (1975) . (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАИЕЩЕННЫХ 3-ЦИКЛОАЛКИЛСУЛЬФОНИЛПИРРОЛИДИНДИОНОВ-2,5 общей формулы где А — циклопентил или циклогекснл;
R — этил, гексил, фенил, бензил, толил, 4-метил-2-сульфофенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-ме„,SU ÄÄ 1156594 А тил-3-карбсксифейил, 4 -метйл2-окси-метилфенил или фенил, замещенный в положении 4 метильной, метокси-, аминосульфонил-, ацетил-, этоксикарбониламиносульфонил- или сульфогруппами, в положении 2— хлором, в положении 3 — нитрогруппой, отличающийся тем, что, N-замещенный 3-галоген-пирролидиндион-2,5 общей формулы где Х вЂ” галоген;
R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с сульфина.том щелочного металла общей формулы
Me0 — S0 — А где Me — атом щелочного металла;
А — имеет указанные значения, в среде инертного полярного апротонного растворителя.
1156594
Изобретение относится к получению новых производных пирролидинового ряда, обладающих фунгицидными свойствами, Эти соединения могут быть использованы для борьбы с грибковыми 5 заболеваниями.
Известно, что N-арилмалеинимиды и фенилсульфокислоты вступают в реакции присоединения Р13.
Целью изобретения является созда- !0 .ние способа получения новых соединений, обладающих фунгицидными свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения N-.ýàìåùeííûõ 15
3-циклоалкилсульфонилпирролидиндионов-2,5 общей формулы
SOFIA
О -N O
20 где A — циклопентил или циклогексил; 25
R — этил, гексил, фенил, бензил, толил, 4-метил-2-сульфофенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-метил-3-карбоксифенил, 4-метил-2-окси-.метилфенил зр или фенил, замещенный в положении 4 метильной, метокси-, аминосульфонил-, ацетил-, этоксикарбониламиносульфонилили сульфогруппами, в поло35 жении 2 — хлором, в положении 3 — нитрогруппой, заключающимся в том, что N замещенный З-галоген-пирролидиндион-2,5 общей формулы
Х о о
45 где Х - галоген;
R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с сульфинатом щелочного металла общей форму- SO
ЛЫ
MeO —, S0 — А, где Ме — атом. щелочного металла;
А — имеет указанные значения,, в среде инертного полярного аиротон- 55 ного растворителя.
Соединения, которые образуются во время реакции, выделяются иэ реакционной смеси в осадок и могут быть отделены от реакционной смеси посредством фильтрования или центрифугирования или же остаются в растворе.
В этом случае посредством фильтрования отделяют побочные продукты, затем реакционную смесь выливают, например, на лед, после чего производят отделение выделившегося в осадск продукта. В соответствии с другим способом из реакционной смеси удаляют посредством отгонки летучие компоненты и растворитель и полученный остаток подвергают очистке, например, перекристаллизацией. Конечные продукты также могут быть выделены и подвергнуты очистке другими известными способами.
Пример . 1 — Фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5.
К раствору 2,54 r (0,01 ммоль)
1-фенил-3-бромпирролидиндиона-2 5 н 50 мл диметилформамида при 30 С и перемешивании прибавляли раствор
1, 7 г (0,01 моль) циклогексилсульфината натрия. Затем смесь дополнительно перемешивали при указанной температуре 2 ч. Непосредственно после этого реакционную смесь разбавляли водой до увеличения объема в десять раэ и выделившееся в осадок целевое соединение отделяли посредством фильтрования. После промывки и сушки получали 2,63 r (827) целевого соединения, т.пл. 148-151 С.
Указанным пособом также могут быть получены следующие соединения:
1-этил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 47,67., т.пл. 118-120 С;
1-н-гексил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 39,87., т. пл. 127-130 С;
1-(2-хлорфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 71,4Х, т.пл. 153-155 С;
1 †(3-нитрофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 927., т.пл. 145-146"С;
1-(4-ацетилсифенил)-3-циклогекснлсульфонилпиррол3щиндион-2,5, выход
79,1;., т.пл. 203-206"С;
1-(4-аминосульфонилфенил)-3-цнклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 71,87, т.пл. 208-2!0 С;
1-(4-метоксифенил)-3 -циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 85,77, т.пл. 139- 140 С;
6594 4
1-(4-метил-2-оксиметилфенил)-3циклогексилсульфонилпирролидиндион2,5, выход 86,2Х, т.пл. 174-177 С, Установлено, что новые замещенные в положении 1 производные
:3-циклоалкилсульфонилпирролидиндиона-2,5, отвечающие общей формуле (1), проявляют противомикробную и, прежде всего, фунгицидную активность против таких штаммов микроорганизмов, которые устойчивы по отношению к обычным фунгициднын биологически активным веществам.
1282
562
433
12648
11326
31948
F-382
19646
F-362
10064
30338
50148
1. Saceharomyces cerevisiae
2. Candida albicanc
3. -"- tropicalis
4. Aspergillus niger
5. Aspergillus fumigatus
6. Aspergillus flairis
7. Penicillium digitatum
8 .:Penicillium digitatum
9. Penicillium chrysogenum
10. Penicillium chrysogenum
11. Microsporum gypseum. var. vinosum
12. Sporotrichum schenkii
13. Trichophyton rubrum
14. Trichophyton mentagrophytes
15. Epidermophyton floccosum
16. Fusarium graminorum
17. Fusarium oxysporum
18. Fusarium monili forme
19. Fusarium culmorum
20. Aspergillus niger
21. Candida krusei
22. Cryptococcus neoform
11802
11778
F-330
79/К47
78/К16
Использованные сокращения:
CBS — Gentralbureau voor Schimmelcultures, Берн, Нидерланды.
ССМ вЂ” Czechoslovak Collection of Microorganism, J.E. РугЕупе Па0гех sity Brno- ЧССР.
DSM — Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen, Institution of Mycology
Берлин-Далем, ФРГ.
pKI — 0rszfgos К8ге йваай йап1 Inthzet, Будапешт, ВНР, г
3 t15
1-(4-Я-этоксикарбонилзминосульфо нилфенил 1-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 42,67, т.пл. 11"-118 С;
1-бенэил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндиан-2,5, выход 847., т.пл. 160-162 С;
1-фенил-3 -циклопентилсульфонил- пирропидиндион-2,5, выход 60,2Е, т.пл. 158-159 С (иэ этилового спирта);
1-(л-толил)-3-циклопентилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 86,17, т.пл. 178- 180 С (после перекристаллиэации из этилового спирта); 15
1-(> -сульфофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 56,2X., т.пл. 230-236 С;
1-(4-метил-2-сульфофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 53,1X., т.пл. 244-247 С;
1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-циклогексилсульфонилпирролндиндион-2,5, s mop 91,8X, . wt. 186-188 С;
1-(4-метил-3-карбоксифенил) -3- д циклогексилсульфонилпирролидиндион2,5, выход 46,7Ж, т.пл. 184-188 С;
Фунгицидную активность новых соединений исследовали следующим образом.
Питательную почву инокулировали с применением 1О /мл микробов и проросшие грибки исследовали через 24, 48, 72, 144 и 288 ч, после чего определяли минимальную тормозящую хопцентрацию.
Полученные результаты представлены в табл. 1 и 2.
В тестах были исследованы следующие организмы:
0KI
CBS.
CBS.
CBS.
CBS.
CBS.
CBS.
ССМ.
CBS.
ССМ.
CBS.
CBS.
CBS.
CBS.
ОК1/1V
DSM.
DSM.
DSM.
DSM.
ССМ.
1156594!
Таблица!
Ф
Минимальная тормозящая концентрация, мкгlмп, через ч
Иикроорганизмы
4 48 72 144 288 24 48 72 144 288
-Фенвл-3-циклогексилсульфо- 1-(н-Топил)-3-цмклогексилнлпирролидиндион-2,5 сульфонилпирропидиндион-2, 5
50 50 25 25
75 100
25 50
100 150
150 t50
75 150 150
50 150 150
100 200 250
10 25 25
75 75
50 100 150
250
f0 10
1О
25 50 75
25 75
50 75 75
75 75
150 f 50
75 200 200
75!
1О 1О!
;5 25
10 25
1О
50
При внутрибрюшинном введении значение Щ, N-фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндиона-2,5, определенное на самках мьш ей, состав ляет 382 мг/кг, на самцах мышей—
461 мг/кг.
При применении per os соединения не проявляют токсичности.
В табл. 3 приведены минимальные 10 тормозящие концентрации 1-(n -толил)3-циклогексилсульфонилпирролидиндиона-2,5 в 1 мкг/мл среды спустя 24 и 48 ч наблюдения за важнейшими патогенными грибками. 15
Укаэанные минимальные тормозящие концентрации полностью тормозят развитие микроорганизмов. В качестве питательной почвы применяли Sabourodпитательную почву. 26
1-(n-толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 и 1-фенилциклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 также обладают активностью против следующих фитопатогенных грибков: 25
Botrytis cinerea, ascochyta pisi.
Carcospora beticola, Taphrina defor
mans Рhytophtora infestans Sclегоtinia sclегоtiorum, Verticil1ium
alsoatrum, Verticillium dahliae,,Venturià.
) Наиболее предпочтительным целевым соединением по предложенному способу является 1-р-толил-. 3-(циклогексилсульфонил)пирролидин-2,5-дион (соединение 4).
Для сравнения были взяты следующие соединения: хлортримазол 1((2-хлорфенил)-дифенил-метил)-1Н-имидазол (соединение 6); толнафтат р-íàôòèëoâûé эфир ы-метил (H-м-толил)— тиокарбаминовой кислоты (соединение C).
Результаты сравнительных опытов приведены в таб .. 4.
Как видно из приведенньи данных, соединения формулы (1) обладают более высокой эффективностью против грибков, вызывающих большую часть грибковых заболеваний, чем известные фунгициды.
l 156594
Продолжение табл. 1
Э
1 I
Минимальная тормозящая концентрация, мкг!мп, через ч
Микроорганизмы
24 48 72 144 288
10
14
10
2,5
100 100
16
75
17
150 150
100
50 100
20
150 200 250 —, — 100 150 250
Продолжение табл.1
Минимальная тормозящая концентрация, мкг/мл, через ч
Микроорганизмы
2-(n-Фторфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5
10 25
10 25
75 75
50 50
75 75
75 150 150 — — 25 50 75
200
50 150
75 150 ..10 . 25
10 50
200
50 — — 10 10 10
50 75 150
75 150 200
1О 25 25
24 48 72 144 ?88
1-Фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5
1-(h-Толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5
2,5 5 5
2,5 2,5 5
5 5 5
50 50 50
150 200 200
100 150 150
75 150 150
1-(4-хлорфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5
1156594
Продолжение табл.) 12
50 75 100
25 25
2,5 2,5
25
25255
1 5 5
1 2,5
17
10 75
75 150 200
75 150 150
21
10 . 10
25 25
Иякроорганиз
Мининальнал ториозкщая концентрацил, мкг/мл, через ч
24 48 . 72 144 288 24 48 72 144 288
2-(л "Фторфенил)-3-цикло- 1-(n-хлорфеиил)-Э-циклогексилгексилсульфонилпирроли- сульфоиилпирролидиндион-2, 5 диндион-2, 5
2,5 10
2,5 10
l 156594!
I" ! -
1
-! 3
1 ссЪ
1 ч i
„"I ссЪ
В
Ч сч
4 ссЪ
Ф сч р
Э ОЮО ссЪ и
Р I
Х 1
1:4 иЪ
Е сч с !
ФФЪ
Ф с4 сСЪ ю о
О сЪ
1 Гч
О сЪ о сч о
Ю сЪ ссъ ч
О О
О ссъ сч ссъ съ
v л
1 I 1
ii
-1Ь
Ю сЪ
cV ф(!! Й
Г !5
О
Ъ
Ю
a/Ъ с/Ъ л
О О ссъ ссЪ р о ссЪ
О сЪ
an л а о ссЪ
° сЪ an
Ф о ч ссЪ ссЪ
В Ф с! I4 о
an
Ю Ю съ съ
О сЪ
° съ сч
1 1 и к
4l ! о сЪ 1
an o
an! 1! 1 I
5 сСЪ О сч an
1 сс\
Я
Ц ь
О ис ! р о о а о an сСЪ СЧ
О ссъ ссЪ ссЪ ссЪ
an an сч л и к о
О сСЪ
1 о съ
an v ссЪ о о о и о о сСЪ Ю сЪ an сч сч
° 1 1 ( сЪ
an мЪ л
an О
О сЪ сч с
an л о
О сч
IIj х !,(4 !
ЛР!
) II 1! ссъ ссс
Сч Г сЪ О
Ч всЪ о ссЪ 1
an л !
° сЪ
k,I (в л сч °. !
Ф 1 а» 1
- — !
1 ф а т
В
Ф
1 о к
Ф
) х о
Ю
Ck к к х и к о
I"
I!
1 ф
1 х
aI к о !
Д 1
pl (I
° сnъ
Ю о съ
Сч ссЪ
Ю о
I 1
1 I ссъ ссъ л сч
О сЪ п сч о а
an сч
1 I
1 сЪ ! сч ! 1
В(1 о о
an ! 1
n an сСЪ
Ф аа э
O O .З сч сч сЧ сЪ
o o
an съ
1 I
=> э сЪ а
1 I
1 ! 1 I I
1 I 1 1 1 сч Ф л сч а ъ чс an
° »! 156. (94
14 о и(о и(сч и(<ч о и< сч о л
I 1 о и(и< о о сч <4
О Ю
<ч о
< и< (4
1 1 и(Ю сч an
an л
a
О о
1 1 1 1 (1
I 1
an o сч и(1 1
1 1
I 1
1 1 о о ч и(и(л о о о о и(и< и< и(Ю о
1 <ч
<с(° Ю сч о о и(1
1 1
О О
an и(и<
<ч. <ч и(. о
<ч
О о сч
О(О о я о о о о о о л
In .О с(и(an с л.
1 1
1 1 1 о и<
1 1 1
I 1 и(и< сч л
< и< л
I 1 1 1! 1
1 I
1 1
О О 0 О О и(an иъ а» ч» 9
1 1 а е» о g o о а
1 I.an и< О . и(O
1 1 й(Рп
1 1 1 (1 о
<ч л
1 I 1 1
О Ю и(и< и< с
<ч м r сч с -Э и<
1
an
t»
Ю сч м л с! <п ф и(1156594
Таблица3. Грибки
48
Candida benhamii
75
Candida guill iermondil
Nandida humicola
Candida krusei (79/К47) 2,5
Candida lipolytic
Candida parapsi1osis
50 °
Candida pseudotropic.2,5
10
Таблица4
Иинимальная тормозящая концентрация, г/мл
Соединение
ЗассЬагоаусев Candida albicans Candida йropicalis
cerevisiae CBS 562 CBS 433
0KI 1282
150
100
200
200
150
200
200
200
200
Составитель И.Бочарова
Редактор М.Циткина ТехредЖ.Кастелевич КорректоР В.Бутяга
Заказ 3202/57 Тираж 384 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4
Candida valida
Candida vini
Cryptococcus neotorm (78/K16) 25 25
75 150
200 150
Минимальная тормозящая концентрация спустя, ч