Способ получения гетероциклических бензамидов или их солей

Способ получения гетероциклических бензамидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

. 1. Способ получения гетероциклических бензамидов общей формулы или связаны между собой с образованием азимидогруппы$ если С - Се-циклоалкильная группа, Rf - метильная группа, А - простая связь и 1 О, по меньшей мере один из заместителей R, Rj, Rj, Re - Ci - Сг-алкилсульфонильная группа или алкилсульфинильная группа или два из этих заместителей связаны между собой с-образованием а3имидогруппы, если R4. - Cj - Сб-циклоапки/1ьная группа, Rir - метильная группа, А метиленовая группа, и 1 и амидная группа связана с положением 2 пирролидина; R., - атом галогена, сульфамоильная СО метилсульфамоильная, диметилсульфамоильная или С - Сг.-алкилсульфонильная группа только в случае, если R,. R не означают одновременно г 3 где R 4. - циклоалкильная группа С - С , циклогексенильная группа, норборнильнай или адамантильная группа, А - простая связь или метилен, п О или 1 -, Rj - метил или пропйнил Re - водород, галоген. R RI ч 3 C - Cj алкильная, метоксильная, амино-, сульфамоильная, метилсульфамоильная , диметилсульфамоильная, Ci С{. -алкилсульфонильная или С - Сг, -алкилсульфинильная группа атбма водорода,. или их солей, отличающийic я тем, что кислоту общей формулы соон сл 00 где R , Rj, R,, Rj, Rg имеют приведенные значения. Илиее реакционноспособное проияводное подвергают взаимодействию с амином общей формулы,. , ,..,, . 1 Н N-{CHJf,-t- I W I А R.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН! 19) (! 1) 040 А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪГ

С ОИН(СНг)п

R6 0R 55 з

NI

А

Р.„

О -5 -5

Rг

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2712702/23-04 (22) 1 9.01.79 (31) 7801633; 7831458 (32) 20. 01. 78, 07. 11. 78 (33) Франция (46) 23.05.85. Бюл. Ф 19 (72) Мишель Томине, Жак Аше н Жан-Клод Монье (Франция) (71) Сосьете д, Этюд Сьянтифик .э

Зндюстриель де л, Иль-де-Франс (Франция) (53) 547 ° 233.07(088.8) (56) Heuben Mey 3."Methoden des

Organisahen Chemic, В. 1/1, 1957, s. 25. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ БЕНЗАМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57). 1. Способ получения гетероциклических бензамидов общей формулы где R< — циклоалкильная группа

С вЂ” Се, циклогексенильная группа, норборнильная или адамантильная группа, A — - простая связь или метилен, и = О или 1;

R — метил или пропинил;

R<, R, Rq, Rq — водород, галоген, С„ - C = алкильная, метоксильная, амико-, сульфамоильная, метилсульфамоильная, диметилсульфамоильная, С вЂ” С -алкилсульфонильная или

С вЂ” С -алкнлсульфинильная группа

4(SII С 07 D 207/09//А 61 К 31/40 или связаны между собой с образованием азимидогруппы! если R — С вЂ” Сь — циклоалкильная

Ю группа, К вЂ” метильная группа, А — простая связь и и = О, по меньшей мере один из заместителей R„, R R R6 С С алкилсульфо нильная.группа или алкилсульфинильная группа или два из этих заместителей связаны между собой с образованием аэимидогругпы, если R — С вЂ” С6-циклоалкильная группа, Rq — метильная группа, А метиленовая группа, Yl = =1 и амидная группа связана с положением 2 пирролидина;

R.f — атом галогена, сульфамоильная метилсульфамоильная, диметилсульфамоипьная или С вЂ” С -алкилсульфонильная группа только в случае, если

R, R, R< йе означают одновременно атбма водорода, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что кислоту общей формулы

СООН

Rs RS Rq имеют приведенные значения, Или ее реакционноспособное производ- 3 ное подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н М-(СН,j„g

4

R где п, А, R4 имеют приведенные значения, предпочтительно в присутствии конденсирующего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам: 20.01.78 при А — простая связь или метилен; Rq — С, — Са-циклоалкил; n = О или 1; Rq — метил, 11S8Oi0

R, — водород, R Rq 1 з атомы водорода или метокси, акино, сульфамоил, метилсульфамоил, Г„ — С -алкилсульфонил или С вЂ” С -алкилсульфинил.

07.11..78 при R g — циклогексенил, норборнил или адамантил, Rq — пропинил, R< R> R> R6 — галоген, С вЂ” С -алкил, диметилсульфамоил или образуют между собой группу азимидо.

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических бенэамидов общей формулы

coNH(снг)л

ОК

R5 где R — циклоалкильная группа

С вЂ” Сэ, циклогексенильная группа, норборнильная или адамантильная группы, А — простая связь или метилен, д =Оили1;

Rq — метил или пропинил;

R„, Rt, R, Rq — водород, галоген, С вЂ” С -алкильная, метоксильная, амино-, сульфамоильная, метил- р сульфамоильная, диметилсульфамоильная, С„ — Сq-алкилсульфонильная или

С„ — C>-алкилсульфинильная группа или связаны между собой с образованием аэимидогруппы, 5 если Ry — С вЂ” Сб — циклоалкильная группа, R — метильная группа, А — простая связь и rl = О, по меньшей мере один из заместителей

R„,К,Rq,R — С„ -С алкилсульфониль. ная группа или алкилсульфинильная группа или два из этих заместителей связаны между собой с образованием азимидогруппы; если R< — С вЂ” Сд-циклоалкильная группа, Rg — метильная группа, А — метиленовая группа, и = 1 и амидная группа связана с положением 2 пирролидина; R — атом галогена,.сульфамоильная, метилсульфамоильная диметилсульфамоильная или С„ — С -алкилсульфонильная группа только в случае, если Й, R>, R< не означают одновременно атома водорода.

Указанные .соединения обладают фармакологической активностью.

Предлагаемый способ основан на известной реакции ацилирования аминов кислотами или ее реакционноспособными производными.

Предлагаемый способ получения гетероциклических бензамидов формулы (I) заключается в том, что кислоту формулы

СооН

Rq

+3

R, R6 имеют указанное значение, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с амином формулы

Re где А, п и Е имеют указанное значение.

Процесс можно проводить в присутствии растворителя или без него.

3 11580

Взаимодействие свободной кислоты и свободного амина проводят обычно в присутствии конденсирующего агента, такого как четыреххлористый кремний, трихлорфенилсилан и др. Предпочтительно проводить процесс при нагревании.

Пример 1. N-(1-циклогексил-2-пирролидил-метил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид. 10

В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром, капельной во. ронкой, вводят 240 г 2-метокси-4-ацетамино-5-хлорбенэойной кислоты (0,985 моль), 960 мл ацетона и 15

99,5 r триэтиламина (0,985 моль). Кис лота растворяется почти полностью. о

Охлаждают до 0 С: выкристаллизовыва- > ется соль триэтиламина с кислотой.

К суспензии, поддерживая темпера- зр о туру 0-5 С, по каплям добавляют

107 r этилхлорформиата (0,985 моль).

Добавление длится п 1 ч 30 мин. Продолжают еще перемешивать 30.мин, затем по каплям добавляют примерно д за 1 ч, при поддержании температуры

° о

10-15 С, 188 г 1-цнклогексил-2-аминометилпирролидина. По окончании добавления перемешивают еще 1/2 ч при о

10 С, затем 1 ч при комнатной температу- З ре. Выкристаллизовывается основание.

Его отсасывают, промывают ацетоном.

Осадок тотчас обрабатывают 1 л воды для растворения хлоргидрата триэтиламина, его отсасывают, промывают

35 водой до удаления ионов хлора и сус шат нри 50 С. Полученный вес равен

262 r.

Ацетоновые маточные растворы выпаривают под вакуумом до постоянного веса. Вес составляет 161 г, теоретически 139 r.

В колбу емкостью 1 л, снабженную братным холодильником, вводят 790 мл

:,5 н. спиртового раствора едкого ка ли (2 0,985 моль) и 423 r сырого ацетилированного основания. Кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч. Раствор фильтруют с сажей, затем разбавляют 6 л воды..Дезацетилированное основание осаждают из KHII кости, затем кристаллиэуют по истечении ночи. Его отсасывают, промывают водой и сушат на воздухе, saтем при 40 С. Получают 324 г продукта, плавящегося при 115-116 С. И

Эти 324 r основания растворяют при нагревании в 625 мл ацетонитрила. Мутный раствор фильруют кипящим

40 4 с сажей. Охлаждают, выкристаллизовавшееся основание отсасывают, про" мывают ацетонитрилом, затем высушивают. Получают 290 г продукта бежевого цвета. Полученное основание ne" рекристаллизовывают второй раз из

580 мл ацетонитрила с фильтрацией через сажу. Получают 271 r продукта еще бежевого цвета.

Эти 271 г основания растворяют в 2,7 л воды и необходимой соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей, затем основание осаждают добавлением 20Ж"ного аммиака. Сначала жидкое, оно закристаллизовывается по истечении 24 ч.

Его отсасывают, промывают водой и сушат в сушильном шкафу при 40 С.

Получают 256 г вещества, которое кристаллизуют из 510 мл ацетонитрила. Кипящий раствор фильтруют. После охлаждения перекристаллиэованное основание отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат на воздухе, затем при 50 С.

Ф

Получают 235 r N-(1-циклогексил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида, плавящегося при 123-124 С. Выход 653.

Пример 2. й-(1-циклопентил"

-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбенэамид. 2-Иетокси-4-хлор-5-хлорсульфонилбеизойная кислота.

В трехгорлую колбу емкостью

6 л, снабженную мешалкой и термомет" ром, вводят 4 л хлорсульфоновой кислоты, которую охлаждают до 15 С.

Добавляют порциями 563 г 2-ме" токси-4-хлорбензойной кислоты (3,01 моль), причем температура повышается. Введение осуществляют за 20 мин,. и температура достигает

50 С. Немедленно нагревают до 80 С, затем температура снижается до

40 С.

Тогда реационну1о смесь выливают на 30 кг льда, затем осадок .отсасывают,.промывают водой и сушат при

50 С. Получают 764 r (89X) продукта, плавящегося при 179 С.

2-Иетокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензойная кислота.

В трехгорлую колбу емкостью 10 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 3 л воды, 740 г сульфита натрия и 535 г бикя .— боната натрия. Нагревают до 70 Г, 1158040 на (0,32 моль) и 300 мл метилэтилкео тона. Раствор охлаждают до 10 С, затем добавляют порциями 89 г 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензоилклорида (0,30 моль). Продолжают перемепгивать два часа при комнатной температуре, затем оставляют на ночь.

Отфильтровывают кристаллы, промьгвают йх три раза по 100 мл метилэтил10 кетона, затем высушивают их в суо шильном шкафу при 60 С.

Получают 85 r продукта, плавящегося при 165-170 С.

Этот хлоргидрат кристаллизуют из 400 мл метилэтилкетона. После отфильтровывания и промывки небольшим количеством растворителя продукт сушат в сушильном шкафу при

50 С. Получают 69 г (49.5%) продук20 та, который плавится с разложением при 160 С.

Пример 3. N-(1-.циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид. ф5 2,3-Диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорид.

В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, связанным с барботером, запол®О ненным раствором едкого натра, вводят 419 г (1,6 моль) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и

1351 r (11,35 моль) хлористого тионила. Кипятят с обратным холодиль35 ником в течение 1 ч и удаляют затем избыток хлористого тионила под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл гексана, фильтруют, промывают 2 раза 500 мл петролейного эфира и сушат в эксикаторе под вакуумом. Получают 424 г (выход 94,8%) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида, плавящегося при 153 С.

N-(1-циклойропил-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси- 5-сульфамоилбензамид.

Смесь кипятят с обратным холодильником, оставляют стоять, затем раствор выпаривают досуха.

Остаток обрабатывают 200 мл толуола, затем кристаллы промывают толуолом и высушивают в эксикаторе под вакуумом. Получают 117 г 2-метокси-4-хлор-5-этисульфонил-.бензоилхлорида (т.пл. 115-117 С, выход 79%) .

N-(1-циклопентил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью i л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 54 r

1-циклопентил-2-аминометил-пирролидии вводят порциями, поддерживая температуру 70-75 С, 903 г 2-метокси-4-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты.

Поддерживают температуру 75 С в течение 3 ч, затем охлаждают до о

25 С. Добавляют 750 мл этанола, затем, осторожно, 950 г бикарбоната натрия. Затем добавляют 1270 г иодистого этила и .2250 мл этанола. Осторожно (медленно) нагревают до температуры кипения с обратным холодильо ником (35 С) и поддерживают ее в течение 17 ч (82 С).

Отгоняют под вакуумом 3 л смеси спирта, воды, иодистого этила, затем добавляют к концентрату 3 л воды.

Подкисляют до рН 1 с помощью примерно 1100 мл соляной кислоты и охлажо дают до 10 С. Отсасывают, промывают

3 л воды. Этот продукт извлекают из 3 л воды, содержащей 300 r бикарбоната натрия. Перемешивают в течение 2 ч, затем отфильтровывают от нерастворимой части. Добавляют

100 г растительной сажи к фильтрату, перемешивают и сажу отфильтровывают.

Продукт осаждают подкислением с помощью примерно 300 мл соляной кислоты с d = 1,18. Продукт отсасывают, промывают его несколько раз.водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С.

Получают 550 r (62,5%) кислоты, о плавящейся при 180 С.

Хлористый 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонил-бензоил.

В колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят

139 r 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонил-бензойной кислоты, 200 мл хлористого тионила и 0,5 мл диметилформамида.

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 20 г (О, 13 моль)

1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина, 150 мл метилэтилкетона, и порциями, поддерживая температу .ру в пределах 15-20 С добавляют

36,3 г (О, 13 моль) 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида, Разбавляют 170 мл воды полученную густую пасту и оставляют реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре.

1158040

Затем выпаривают досуха и остаток обрабатывают 200 мл воды, подщелачивая избытком аммиака. Основание осаждается и медленно кристаллизуется. Фильтруют, промывают кристал- 5 лы водой и высушивают их в сушильо ном шкафу при. 50 С. Получают 50 г (выход 97%) N-(1-циклопропил-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамида. Кристаллизуют три раза из бутилацетата и получают 26 г (50,5%) кристаллов. Их растворяют в 1 н. соляной кислоте, 1фильтруют, подщелачивают 1 н. раст вором едкого натра и снова фильтруют. 15

После промывки водой до полного исчезновения ионов С1 и высушивания в сушильном шкафу (50 С) получают

24 r (46,6%) кристаллов, плавящихся при 136 С (нерастворимы в воде). 26

Пример 4. N (1-циклопронилметил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

2-Метокси-4-амино- 5-этилтиобензойная кислота. И

В колбу, снабженную холодильником, вводят 159 г 2-метокси-4-амико"

-5-меркаптобензойной кислоты, 355 см воды и 160 смз едкого натра.

Смесь нагревают вплоть до растворения, затем добавляют 123 г этилсульфата. Смесь нагревают вплоть до температуры кипения с обратным холодиль" ником, обрабатывают 10 ам 30%-ного натрового шелока, затем кипятят с обратньй холодильником в течение 1 ч.

После охлаждения и добавления 800 см воды раствор фильтруют. Осадок, по" лученный путем добавлением 100 см концентрированной соляной кислоты в присутствии эфира, отсасывают, промывают водой и высушивают.

Получают 162 г 2-метокси-4-амино-5-этилтиобензойной кислоты (выход

18,8X).

2-Метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойная кислота.

123 r 2-метокси-4-амино-5-этилтиобензойной кислоты растворяют при нагревании в 542 см уксусной кислоты. Полученный раствор охлаждао ют до 35 С, затем добавляют маленькими количествами 185 см перекиси водорода.

После снижения температуры при

0 стоянии до 40 С, смесь выдерживают при этой температуре в течение нескольких часов, затем охлаждают до 10 С.

Образовавшийся осадок отсасывают, промывают уксусной кислотой и сушат, затем растворяют в 600 см воды и

100 см 20%-ного аммиака. Образовавшийся путем добавления 70 смз концентрированной соляной кислоты осадок охлаждают, отсасывают, промывают водой и сушат. Получают 61,5 r гидратированной 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты (выход

42%) т.пл, = 95- 100 С).

N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

31,3 r (0,31 моль) триэтиламина, 400 мл тетрагидрофурана, и 80,3 r(0,31 моль) 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты. Образуется смолистый осадок, который пос тепенно исчезает (распадается). После выдерживания 30 мин при комнатной о температуре его охлаждают до 0 С и по каплям добавляют 33,6 r (0,3 1 моль) этилхлорформиата.

Выдерживают 1 ч при перемешивании при 0-5 С и прикапывают 62 r (0,40 моль) 1-(циклопропилметил)-2-аминометилпирролидина, сохраняя ту же температуру. Выпадает густой осадок. Продолжают перемешивать еще 2 ч при комнатной температуре, затем оставляют на ночь. Полученные кристаллы отфильтровывают, промыва ют два раза по 100 мл тетрагидрофурана, сушат в сушильном шкафу при

50 С. Получают 137 г продукта, который обрабатывают кипящей водой. После фильтрации и высушивания получают 91 г (74,3X) кристаллов, которые кристаллизуют из 60 мл 90%-ного спирта. Отфильтровывают, промывают

2 раза по 50 мл спирта, сушат в сушильном шкафу при 40 С. Получают

81,5 r (выход 66,5%) М-(1-циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-2-метокаи-4-амино-5-этилсульфонилбензамида, плавящегося при 181 С.

П р и м е. р 5. N-(1-циклопропил-2-пирролидинилметил)-. 2-метокси-4-амико-5-диметилсульфамоилбензамид.

2-Метокси-4-амино-5-диметилсульфамоилбензойная кислота.

9 1158040 )0

В колбе емкостью 4 л, снабженной рый затем удаляют. П обратным холодильником, растворяют водную фазу 70 мл ед

300 r 2-метокси-4-амино-5-сульфамо- Выделяется масло. илбензойной кислоты (1,22 моль) в кристаллизуется. Кр

735 мл воды и 365 мл натрового щело- вают, промывают водо ка (3 » 1,22 моль). Добавляют сушильном шкафу при

308 г метилсульфата (2 » 1,22 моль) Получают 79 г про и нагревают до температуры кипения кристаллизуют из 197 с обратным холодильником. Охлаждают Получают 38,2 r амид о и возобновляют метилирование один 1р при 170 С. раз с помощью 122 мл натрового щело- Пример 6. N ка и 154 г метилсульфата и второй -2-пирролидилметил)раз с помощью 61 мл едкого натра -диазимидобензамид. и 77 г метилсульфата. Кипятят с В колбу емкостью обратным холодильником примерно 15 ную обратным холодил .1/4 ч каждый раз. По окончании 117 г 5-карбометокси реакции добавляют 22 мл едкого триазола (0,565 моль натра и кипятят с обратным холодиль-, и 154 г 1-циклогекс ником в течение 1/2 ч. Охлаждают, пирролидина (0,565 м затем раствор фильтруют в присутст- 20 ка). Суспензию нагре вии сажи. Кислоту осаждают путем бане, и все быстро р добавления 140 мл концентрированной держивают нагрев в т соляной кислоты. Ее отсасывают, Проба полностью раст о промывают водой и сушат при 50 С. ленных кислотах.

Получают 304,5 г продукта, который д Раствор разбавляю о плавится при 150 С, затем его крис- основание быстро кри таллизуют, и он плавится при 176- Его отсасывают, про

178 С. сушат в сушильном шк

Продукт кристаллизуют из 609 мл Получают 143 г проду о уксусной кислоты, отсасывают, про- З имеет т.пл. 115-118 мывают 60 мл уксусной кислоты, за- 140 r основания с о тем водой и сушат при 50 С. Полу- 450 мл воды. Добавля чают 239 г (71 ) продукта белого кислоты с д = 1,18. о цвета, плавящегося при 187 — 189 С. разуется хлоргидрат.

N-(1-циклопропил-2-пирролидил- ния, полученный раст метил)-2-метокси-4-амино-5-диметил- З5 затем охлаждают. Хло сульфамоилбензамид. таллизовывается в ви

В колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

68,5 r 2-метокси-4-амино-5-диметилсульфамоилбензойной кислоты (0,25 моль), 740 мл воды и 25,4 r триэтиламина (0,25 моль). Раствор о охлаждают до 0 С и по каплям приливают 34,1 г изобутилхлорформиата (0,25 моль). Оставляют реагировать в течение 40 мин при комнатной температуре, затем охлаждают и прикапывают, при поддерживании температуры о

0-5 С, 42 r 1-циклопропил-2-аминометилпирролидина. Оставляют смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, затем раствор выпаривают досу" ха под вакуумом. Остаток растворяют Ф в 250 мл воды и 50 мл соляной кислоты. Раствор зкстрагируют два раза по 125 мл хлористого метилена, котоодщелачивают кого натра.

Оно медленно исталлы отсасый и сушат в

50 С. дукта, который

5 мл этилацетата. а, плавящегося

-(1-циклогексил2 — метокси-4,5500 мл, снабженьником, вводят

-6-метоксибенз-

), 52 мл воды ил-2-амино-метилоль + 50 избытвают на водяной астворяется. Подечение 8 ч 30 мин. ворима в разбавт в 500 мл воды: сталлизуется. мывают водой и афу при 50 С. кта, который

С. успендируют в ют 33 мл соляной

Немедленно обДоводят до кипевор фильтруют,. ргидрат выкрис-, де густой массы, ее отсасывают, промывают 50 мл ледяной воды, высушивают. Отсасывание длительное, и продукт содержит много воды. Получают 144 г продукта с о т.пл. 153-155 С. 144 r хлоргидрата растворяют в 700 мл горячей воды, раствор фильтруют с сажей и осаждают основание добавлением 40 мл 20 - ного аммиака. Сначала жидкое, оно быстро кристаллизуется. Его отсасывают, промывают водой и высушивают при о

50 С. Получают 126 г продукта, плав- ление которого не четкое при 110о

115 С. Это основание обрабатывают

250 мл изопропанола и нагревают.

Суспензию охлаждают, отсасывают, промывают остаток на фильтре 30 мл изопропанола, высушивают его на воздухе, затем при 50 С.

Получают 114 r N-(1-циклогексил--2-пирр олидилме тил) -2-ме ток с и-4, 51158040 12

1О

-диаэимидобензамида, плавящегося при .173-174 С. Выход 567.

Пример 7. N-(1 öèêëîïðoI пилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензамид.

2-Метокси-3-изопропил-6-метилбензойная кислота.

В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром, холсдильником и капельной воронкой, вводят

262 r О-тимотиновой кислоты (1,35 моль), 270 мл 40K †Hî едкого натра и 400 мл воды. Раствор нагревают до температуры кипения с обрат- 15 ным холодильником и прикапывают

?55 мл диметилсульфата. Выдерживают при теыпературе кипения с обратным холодильником в течение 30 мин затем добавляют 70 мл едкого натра, прикапывают 65 мл диметилсульфата.

Оставляют смесь в течение 15 мин, доводят рН до 8-9 добавлением

20 мл раствора едкого натра и охлажо дают суспензию до 10 С. Подкисляют

80 мл соляной кислоты и суспензию экстрагируют 3 раза по 200 мл эфира.

Органическую фазу выпаривают досуха под вакуумом.

Маслянистый остаток добавляют к раствору 180 г едкого кали в виде пластинок в 675 мл 957-ного этанола.

Кипятят 1 ч с обратным холодильником, охлаждают,оуспензию выпаривают и остаток растворяют в воде. Подкисляют до рН 1 с помощью соляной

35 кислоты, и суспензию экстрагируют

3 раза 300 мл эфира. Органическую фазу промывают водой, сушат ее над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом.

Остаток перекристаллизуют из

250 мл петролейного эфира, его отсасывают, промывают 3 раза по

100 мл петролейного эфира и кристал- 4 лы белого цвета высушивают в сушильо ном шкафу при 40 С.

Получают 217 г (77 ) продукта, а плавящегося при 68 С. 4

2-Метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензойная кислота.

В колбу емкостью 4 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят

1200 мл хлорсульфоновой кислоты и порциями при 10-15 С вводят 250 r SS

2-метокси-3-изопропил-6-метилбензойной кислоты (1;20 моль). Перемешивают 9 ч при комнатной температуре, оставляют стоять и по каплям раствор выливают в реактор емкостью 20 л, содержащий расколотый лед. Необходимо эффективное перемешивание, .и температура поддерживается ниже 5 С за счет периодического добавления льда. В целом используют 10-11 кг льда.

Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем порциями вводят в 800 мл 237-ного аммиака, поддерО живая температуру от -5 до +5 С.

После полного растворения раствор фильтруют в присутствии газовой сажи, затем подкисляют фильтрат

500 мл соляной кислоты с d = 1,18.

Оставляют кристаллизоваться в холо- дильнике, фильтруют, осадок на фильтре промывают водой и кристаллы белого цвета высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают 291 г (847) продукта, плавящегося при 198 С, 2-Метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-б-метилбензоилхлорид.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и хдлодильником, вводят

72 г 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензойной кислоты (О 25 моль), 250 мл хлороформа, 23 г хлористого тионила и 3 капли диметилформамида. Кипятят 1,5 ч с обратным холодильником, добавляют 18 мл хлористого тионила и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение

1,5 ч. Имеет место полное растворение.

Охлаждают, выпаривают раствор досуха под вакуумом, добавляют к остатку 100 мл хлороформа и снова выпаривают. Остаток маслянистый.

N-(1-циклопропилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-б-метилбензамид.

В колбу. емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 4,3 г 1-циклопропилметил-2-аминометилпиррояпщина (0,028 моль) и 40 мл метилэтилкетона. о

Охлаждают до 10 С и приливают по каплям раствор 7,6 r 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,025 моль) в 50 мл метилэтилкетона. Оставляют смесь в течение часа при комнатной температуре, затем выпаривают досуха под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл воды и 10 мл соляной кислоты с Й вЂ” 1 18. Выдерживают под вакуумом для удаления последних следов раство58040

30

Пример 9. И-(1-циклогексилметил-2-пирролидилметил)-2-метокси— 3 — изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 4,4 .г 1-циклогексилметил-2-аминометилпирролидина 4 (0,22 моль) и 40 мл метилэтилкетона. о

Охлаждают до 10 С и добавляют по каплям раствор 6,1 г 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,20 моль) и 40 мл метилэтилкетона. Затем оставляют перемешиваться в течение часа при комнатной температуре, после этого раствор выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл воды и 10 мл соляной кислоты с d 1,18. Нерастворимый пастообразный продукт отфильтровывают. Фильтрат подщелачи13 11 рителя, отфильтровывают от нерастворимой.части и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с d = 0,91. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой и кристаллизуют влажным этилацетататом (50 мл).

Получают 2,5 r (247) продукта, плао вящегося при 125 С.

Пример 8. И-(1-циклопентил"

-2-пирролидилметил)-2-метокси-3-изо" пропил-5-сульфамоил-б-метилбензамид.

В колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 3,4 r I-циклопентил-2-аминометилпирролидина (0,020 моль) и 40 мл метилэтилкетона. Охлаждают до 10 С, затем приливают по каплям раствор 5,5 r 2-метокси-3-изопропил-5-сульфамоил-6-метилбензоилхлорида (0,018 моль) в 40 мл метилэтилкетона. Оставляют смесь в течение часа при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель под вакуумом и остаток обрабатывают 100 мл соляной кислоты с

d = 1,18. Нерастворимый смолистый продукт отфильтровывают и фильтрат подщелачивают 15 мл аммиака с d — 0,91. Образовавшийся осадок отфильтровывают,промывают егo водои, затем перекристаллизуют на 30 мл этилацетата. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством растворителя и высушивают в сушильном шкафу при 50 С. Получают

1,3 r (1?X) продукта, плавящегося при 196 С.

25 вают 15 мл аммиака с д = 0,91. Вновь образуется маслЬ, которое медленно кристаллизуется. Отфильтровывают кристаллы, промывают их водой н кристаллизуют влажным диизопропиловым эфиром (50 мл). Получают

1,4 г продукта.

Растворяют этот продукт в 50 мл воды, 1 мл соляной кислоты с d — 1,18 и 30 мл ацетона. Доцавляют

50 мл воды и ацетон отгоняют под вакуумом. Оставшийся водный раствор подщелачивают 2 мл аммиака с d =

0,91. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С.

Получают 1,2 г (13X) продукта, не имеющего отчетливое плавление о около 90 С. ЯИР- и МК-спектры согласуются с предлагаемой структурой.

Пример 10. И-(1 — норборнил-2 — пирролидилметил) -2-метокси-5-метилсульфонилб ензами.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят

2-метокси-5-метилсульфонилбензойной кислоты (0,30 моль), 360 мл ацетона, 120 мл воды и 30,3 г триэтиламина (0,30 моль) . Раствор охлаждают до 0 С, затем прикапывают 40,8 r изобутилхлорформиата (О, 30 моль), продолжают перемешивать в течение

30 мин при комнатной температуре, затем снова охлаждают примерно до о.

0 С и приливают по каплям 58,2 r

1-норборнил-2-аминометилпирролидина (0,30 моль) . Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем выпаривают досуха реакционную смесь. Остаток растворяют в 500 мп воды и 80 мл соляной кислоты с d = 1 18, раствор с активным углем 3$ фильтруют и подщелачивают фильтрат 120 мл ИаОН, затем слой масла декантируют, промыо вают 500 мл воды и при 60 С разбавляют 90 мл этилацетата, продукт кристаллизуется. Охлаждают, фильтруют и промывают кристаллы водой и высушио вают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 72 r продукта, плавящегося о при 125 С, этот продукт перекристаллизуют из 150 мп изопропанола. Получают 62 г (51X) амида, плавящегося при 132 С.

Пример 11. И- (1-(2-норборнил) -2-пирролидил) метил -2-метокси-4-амино-5-э тилс ульфо нил 6 ен з амид .

040 ч15

1158

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капелькой воронкой, вводят

26 r 2-метокси-4-амино-5-этилсульфонилбензойной кислоты (0,1 моль)

100 мл ацетона, 26 мл воды и 10 r триэтиламина (0,1 моль). Когда, кисло а растворяется; охлаждают примерно о до 5 С и добавляют по каплям 14 г изобутилхлорформиата (0,102 моль), Ос 1О тавляют перемешиваться в течение

30 мин при 5-1 0 С, охлаждают снова до 5 С и прикапывают 20 r 1-(2-норборнил)-2-аминометилпирролидина (0,103 моль), затем оставляют смесь на 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают под вакуумом растворители и пастообразный остаток растворяют в 200 мл воды и 50 мп уксусной кислоты. Фильтруют и фильтрат подщелачива- ют 500 мл едкого натра. Продукт оставляют выкристаллизовываться в холодильнике, кристаллы отфильтровывают, промывают их водой и после высушивания в сушильном шкафу продукт перекристаллизуют из 200 мл метанола. Кристаллы белого цвета отфильтровывают, промывают небольшим количеством охлажденного метанола и высушивают в сушильном шкафу при

50 С, Получают 25 r (57X) продукта, о плавящегося при 175 С.

Пример 12. N-(1-норборнил-2-пирролидилметил) -2-ме токси-4-бром-5-сульфамоилб ензамид.

2-Метокси-4-бром-5-хлорсульфонил- З .бензойная кислота.

В колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 300 мл хлорсульфоновой кислоты с d = 1,766 (4,55 моль) и порциями добавляют 69,3 г 2-метокси-4-тромбензойной кислоты (0,30 моль)

Реакция слегка экзотермическая, и о температура достигает 40 С в конце 4> прибавления. Затем нагревают до

80 С и оставляют для снижения температуры до комнатной. Раствор коричневого цвета медленно выливают на 2 кг расколотого льда..

Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают о в сушильном шкафу при .50 С в течение 4 ч. Получают 94 r продукта, 53 о плавящегося при 194 С.

2-Метокси-4-бром-5-с ульфамоилбензойная кислота.

В колбу емкостью 3 и, снабженную мешалкой, термометром, вводят

1290 мл аммиака. Охлаждают и порцияО ми,добавляют при 0-10 С 805 г 2-метокси-4-бром-5-хлорсульфонилбензой" ной кислоты. Перемешивают 1 ч при

10 С, затем раствор с сажей фильтруют. Фильтрат разбавляют 300 мл воды и осаждают кислоту добавлением соляной кислоты с d = 1,18 . Ее отсасывают, промывают водой и высушивают

О в сушильном шкафу при 50 С. Получают 645 г (857) продукта, плавящего" ся при 256 С.

2-Метокси-4-бром-5-сульфамоилбензонлхлорид .

В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 183 мл хлористого тионила с d = 1,64, 61 г 2-метокси-4-бром"5-сульфамоилбензойной кислоты (О, 197 моль) и две капли димЬтилформамида. Постепенно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, затем удаляют избыток S0Cf отгонкой под вакуумом. Остаток обрабатывают 100 мл толуола, затем его удаляют под вакуумом. Продукт обрабатывают 180 мл гексана, отсасывают, промывают 40 мп гексана и высушивают в сушильном шкафу в течение 2 ч.

Получают 62 г (96X) продукта, о который разлагается при 185 С.

N-(1-норборнил-2-пирролидилметил)—

-2-метокси-4-бром-5-сульфамоилбензамид г

В колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром и капелькой воронкой, вводят 65 г 1-норборнил-2-аминометилппирролидина (О, 33 5 моль) и 500 ьа метилэтилкетона. Раствор охлаждают -до 5 С, затем приливают по каплям фильтрованный раствор

109 г 2-метокси-4-бром-5-сульфамонлбензоилхлорида в 2000 мл метилэтилкетона. Оставляют температуру снижаться до комнатной, затем раствор оставляют на 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 146 r продукта, т.пл. которого выше 250 С. Этот продукт суспендируют в 4 л кипящей воды, добавляют туда 200 мп аммиака и перемешивают 1 ч при .80 С. Оставляют о охлаждаться до 40 С и суспензию

17 11580 фильтруют. Кристаллы белого цвета промывают водой, затем их снова суспендируют в 200 мл воды. Добавляют

100 мл уксусной кислоты, полученный. раствор с сажей фильтруют и основание осаждают добавлением 350 мл аммиака. Кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 60 С. Получают 115 r (71 ) о амида, плавящегося при 202 С.

Пример 13. И-(1-циклогептил-2-пирролидилметил)-2-метокси-4- хло >-5-этилсульфонилбензамид.

В колбу .емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 39 r t-циклогептил-2-аминометилпирролидина (0,200 моль) и 150 мл метилэтилкетона. Раствор охлаждают до 10 С, затем добавляют порциями 55 г 2-метокси-4-хлор-5-этилсульфонилбензоилхлорида. Оставляют перемешиваться в течение 8 ч при комнатной температуре, затем оставляют стоять.

Отфильтровывают осадок, промывают его небольшим количеством этанола и высушивают в сушильном шкафу. Выход

78 г (85,5 ) . Т.пл . 160-170 С с разложением.

Этот хлоргидрат растворяют при нагревании в 500 мл воды. Раствор фильтруют в присутствии сажи 3S, затем фильтрат подщелачивают 60 мл едкого натра. Выделяется масло. После нахождения в течение 2дн. вхолодильнике образовавшиеся кристаллы отфильт- 5 ровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 40 С. Получают 52,5 г продукта, который растворяют в 200 мл воды и 7 г уксусной кислоты. Разбавляют до получения

10 -ного раствора, фильтруют в присутствии газовой сажи и снова осаждают продукт путем подщелачивания с помощью 130 мл 1 н. раствора едкого натра. Масло оставляют кристаллизоваться, затем кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу. Продукт кристаллизуют из 100 мл изопропанола.

Получают 43 г (51K) продукта, плавящегося при 110 С.

После нагревания при 60-70 С в течение 3 ч добавляют 60 r бикарбоната натрия, затем медленно добавляют 106 г диметилсульфата. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем охлаждают и подкисляют соляной кислотой.

Образовавшийся осадок отсасывают и высушивают в сушильном шкафу при

Пример 14. И-(1-циклогексил-метил-3-пирролидил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид. И

В колбу емкостью 250 мп, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 8 r 2-метокси40 18

-4-амино-5-хлорбензойной кислоты (0,040 моль), 50 мл ацетона и 4 r триэтиламина (0,040 моль). Суспензию охлаждают и добавляют по каплям при 0-5 С, 5,5 r изобутилхлорформиа- та (0,040 моль). Перемешивают в течение 45 мин, поддерживая темперао туру Π— 5 С, затем добавляют по каплям 8 г 1-циклогексилметил-3-аминопирролидона (0,044 моль). Оставляют смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 80 мл воды и ацетон удаляют. Продукт кристаллизуется в остаточной воде.

Его отфильтровывают и снова .растворяют в 150 мл воды и 5 мп концентрированной соляной кислоты. Раствор фильтруют с сажей и фильтрат подщелачивают 10 мл аммиака с d = 0,91.

Пастообразный осадок декантируют, обрабатывают 80 мл воды и 5 мл соляной кислоты. Продукт растворяется, и очень быстро осаждается хлоргидрат. его отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают

10,4 r продукта, который растворяют при нагревании в 100 мл воды.

Раствор подщелачивают ° 10 мл натрового щелока. Маслянистый осадок кристаллизуют при повторном охлаждении.

Его отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при

50 С.

Продукт-кристаллизуют из 50 мл диэтилкарбоната. Получают 7,7 г (53 ) продукта. Т.пл.-110 С.

Пример 15. И-(1-циклопронилметил-3-пирролидил) -2-метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензамид.

2-Метокси-4-бром-5-метилсульфонилбензойная кислота.

В колбу, снабженную мешалкой, термометром, холодильником и капельной воронкой, вводят 66 г сульфита натрия, 80 г бикарбоната натрия - и

280 мл воды. Смесь нагревают до

60 С, затем порциями добавляют

92,4 r 2-метокси-4-бром-5-хлорсуль1ронилбенэойной кислоты, 19 115