Способ получения производных 1-бензоил-3-(арилпиридил) мочевины

Способ получения производных 1-бензоил-3-(арилпиридил) мочевины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-БЕНЗОШ1-3-(АРИЛПИРИДИЛ) МОЧЕВИНЫ общей формулы О О Im C-SH-C-SH- RZ, I Оа где каждый из R-атом водорода, брома , хлора или фтор а, или метокси, при условии, что оба радикала не означают одновременно атом водорода, а также при условии, когда один из радикалов R атом фтора или метокси , другой радикал R не может быть водородом; п - целое число от О до 1; RI - независимо означает атом хлора или метил; m - целое число от 1 до 2; Rj- фенильный радикал общей формулы где R% - атом брома, хлора, фтора или CF, J сл R - метил или метокси, при условии , что фенильный радикал содержит не более двух различных заместителей, а заместители в пиридиновом кольце находятся в следующих положениях: а) группа NH относительно пиридиел нового ядра находится во втором по90 ложении кольца, группа R находится в пятом положении пиридинового кольца , а если m - 1-2, любой заместиСО тель находится в четвертом, шестом или в четвертом и шестом положениях пиридинового кольца, за исключением случаев, когда R - атом хлора, находится в шестом положении ядра и 1- 1; если tn и п О и каждый из R метокси , RJ - незамещенный фенил, 3-хлорфеннп, 3,4-дихлорфенил или А-ме-гоксифенил; если m и п О и каждый из R метил , RI не 4-хлорфенил}

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (I9) S0(11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 13 .

ЖМ"

К flATEHTY целое число от 0 до — независимо оз ачает атом хлора или метил;

m — целое число от до 2;

Rq- фенильный радикал общей формулы 3 (0-2) I Ц (0-2) R

О 0 8>m

С -NH- С-ВН .. 4, Я

ОП, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (2 1) 3404595/23-04 (22) 02.03.82 (31) 250331 (32) 03. 03; 81 (33) США (46) 23.05.85. Бюл. № 19 (72) Джон Луис Мисель (США) (71) Эли Лилли энд Компани (США) (53) 547.822.7.07 (088.8) (56) 1. Патент США ¹ 3748356, кл. 260-553Ei опублик. 1973.

2. Патент США № 4083977, кл. 424-250> опублик. 1978.

3. Патент Великобритании № 1324293, кл. С 07 С 127/16, С 2 С, опублик. 1973. (54) (57) .СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ1Х 1-БЕНЗОИЛ-3- (АРИЛПИРИДИЛ) МОЧЕВИНЪ| общей формулы где каждый из R- атом водорода,бро. ма,хлора или фтора,нли метокси, при условии, что оба радикала не означают одновременно атом водорода, а также при условии, когда один из радикалов Я— атой фтора или метокси, другой радикал

R не может быть водородом;

4(511 С 07 D 213/89; С 07 D 213/75;

С 07 С 127/19 // А 01 N 43/40 где Й вЂ” атом брома, хлора, фтора или CF»

Rq — метил или метокси, при усло вии, что фенильный радикал содержит не более двух различных заместителей, а заместители в пиридиновом кольце находятся в следующих положениях: а) группа NH относительно пиридинового ядра находится во втором положении кольца, группа К находится в пятом положении пиридинового кольца, а если m 1-2, любой заместитель находится в четвертом, шестом или в четвертом и шестом положениях пиридинового кольца, за исключением случаев, когда R< — атом хлора, находится в шестом положении ядра и

m - 1; если m и и 0 и каждый из Rметокси, К - незамещенный фенил, З-хлорфенип, 3, 4-дихлорфенил нли

4-метоксифенил, если m и п = 0 и каждый иэ R— метил, Rq не 4-хлорфенил;

1158043

С NCOi

„о

R1m н,о-()-»„

+3 (0-2) 7 м(о Ц если m u n = D, а один из R-атом хлора, а другой — атом водорода, R< не З-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-толил, 4-метоксифенил, если m 2 и и = О, один из R атом хлора, а другой R — - атом водорода, R — не З-хлорфенил, 3,4-дихлор1 фенил, 4-толил или 4-метоксифенил; если m = 2 и и О, один из Rq метил, другой К, не атом хлора; если п = 1, ни один из R не явля-, ется метилом или метокси, любой из

R< — метил или атом хлора, а Rz атом хлора, Rq - фенил, в пара-положении замещенный атомом брома, хлора или фтора, метилом или CF> если n = 1 и один из R — атом водо. рода, m = 1-2; или б) группа NH относительно пиридинового кольца находится в третьем положении ядра, группа Rq находится в шестом положении пиридинового коль. ца, а если m = 1 любой из заместителей R< находится в пятом положении пиридинового кольца, за исключением соединений, в которых m = 0-1, если и = О, R - метил, если n = О, один из R — метил, а другой — атом водорода, R> не является незамещенным фенилом;

Изобретение относится к способам получения новых производных 1-бензоил-3-(арилпиридил)мочевины общей формулы Б о .О 1%

П П

С-ИН-C-ИН . 82, R

1 о, где каждый из R — атом водорода, брома, хлора или фтора, или метокси, при условии, что оба радикала не означают одновременно атом водорода, а также при условии, что когда если и = 1, каждый из R — атом хлора или фтора, R1 — метил, à R1 пара-замещенный фенил атомом брома, хлора или фтора, метилом, отличающийся тем, что бензоильное производное общей формулы

Ф где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производньи пиридина общей формулы где К, Rg, m и и имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде. один из R — атом фтора или метокси, другой

R --не водород; и - целое число от О до 1;

R i — независимо означает атом хлора или метил;

m - целое число от 1 до 2;

R j — фенильный радикал общей формулы

1! 58043

30 где R> — атом брома, хпора, фтора или СР3

R — метил или метокси, при условии, что фенильный радикал содержит не более двух различных заместителей, а заместители в пиридиновом кольце находятся в следующих положениях; а) группа NH относительно пириди- 10 нового ядра находится во втором положении кольца, группа К находится в пятом положении пиридинового кольца, если m = 1-.2, любой заместитель находится в четвертом, шестом 15 или четвертом и шестом положениях пиридинового кольца, за исключением случаев, когда R< — атом хлора, находится в шестом положении ядра и

m = 1. 20, еслибы ип = О и каждый из R, .метокси, R — незамещенный фенил, З-хлорфенил, 3, 4-дихлорфенил или

4-метоксифенил; если m u n = О и каждый из R — 25 метил, Rz не 4-хлорфенил если т и и = О, а один из Катом хлора, а другой — атом водорода, R не З-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-толил, 4-метоксифенил; если m = 2 и n = О, один иэ R— атом хлора, а другой R — - атом водорода, R — не 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-толил или 4-метоксифенил;. 35 если m = 2 и и = 0, один из К, метил, а другой R не атом хлора; 3 если п = 1, ни один из R не является метилом или метокси, любой из хлора a R< щ фенил, в пара-положении замещенный атомом брома, хлора или фтора, метилом и CF» если n = и один из R — атом водорода, m = 1-2, 45 или б) группа NH относительно пиридинового кольца находится в третьем положении ядра, группа К находится в шестом положении пиридинового коль 50 ца, а если m = 1, любой из заместителей R< находится в пятом положении пиридинового кольца, за исключением соединений, в которых m = 0-1; еслй n = О, Є— метил, 55 если. = О, один иэ R — метил, а другой — атом водорода; Rg не является незамещенным фенилом; если ii; — 1 каждый иэ R лезвии(.имо друг от друга атсм хлора или фтора;, — метил; Д, — пара-замещенный фенил, атомом брома, хлора или фтора, метилом, которые могут быть использованы в качестве,инсектицидов в сельском хозяйстве.

Известно взаимодействие изоцианатов с аминами (!) .

Как правило, реакцию проводят в органическом растворителе, таком как .углеводород, галоидуглеводород, этилацетат или ацетонитрил при температуо ре от О С до кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре 2) .

Наиболее близким по структуре аналогом является 1-(2,6-дифторбенэоил)-3-(4-хлорфенил)мочевина (Дифлюбенэурон), обладающий инсектицидными свойствами 3).

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 1-бензоил-3-(арилпиридил)мочевины, обладающих инсектицидными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1-бензоил-3-(арилпиридил)мочевины общей формулы 1, заключающимся в том, что бензоильное производное общей формулы

С RCOp

fl о где R имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с производным пирилина общей формулы

RIN др R.

_#_

On. где К, К, m и и имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде.

Исходные соединения общих формул fi и и получают известными способами.

Пример 1. 2-14-Хлорфеннл-(3-диметиламино)) акролеин.

81 г диметилформамида по каплямдобавляют к 138 r оксихлорида фос1158043 фора, поддерживая температуру реакционной массы 20-30 С внешним охлаждением.

Смесь перемешивают в течение

15 мин при комнатной температуре с последующим добавлением к ней 50 r

4-хлорфенилуксусной кислоты B 30 мл о

ДМФ. После выдержки при 65-75 С в течение 20 ч реакционную смесь охлаждают, выливают в 1 кг льда и подще1О лачивают до рН 12 добавлением 50X- ного гидрата окиси натрия с последующей выдержкой при повышенной температуре над паровой баней в течение

1 ч. Образовавшийся осадок отфильтро- 15 вывают, а затем перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают желаемый продукт с т,пл. 117-120 С.

Пример 2. 5-(4-Хлорфенил)- ©

-З-циано-2(1Н)-пиридон.

7 r натрия в 300 мл метанола перемешивают с одновременным добавлением в него метанольного раствора

16 r 2-цианоацетамида и 37 г 2-(4-хлорфенил)-3-(диметиламино)-акролеина. Затем приготовленную смесь выдерживают-в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником, а образовавшийся осадок 30 отфильтровывают, промывают этанолом, растворяют в горячей воде и затем подкисляют. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, Идентифицируют его как целе- щ вой продукт с т.пл. 278-280 С.

Пример 3. 2-Хлор-5-(4-хлорфенил)-3-пиридинкарбонитрил..

Смесь 2,0 r 3-циано-5-(4-хлорфенил-2-/1Н/-пиридона с 3,8 г фенил- щ фосфондихлорида выдерживают 4 ч при 175 С на масляной бане. Затем смесь выливают в смесь воды со льдом и подщелачивают добавлением гидрата окиси аммония при перемешивании. 4З

Образовавшийся коричневатый твердый продукт используют без дальнейшей очистки (2,0 r т.пл. 185-187 С).

Пример 4. 2-Амино-5-(4-хлорфенил)-З-пиридинкарбонитрил.

Раствор 2,0 г 2-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-пиридинкарбонитрила в

30 мл ДМСО выдерживают на масляной бане при 80-90 С, а затем обрабатывают 2,5 ч газообразным аммиаком.

Далее реакционная смесь стоит при комнатной температуре в течение приблизительно 60 ч с последующим добавлением в нее дополнительно 5 r исходного реагента в 35 мл ДМСО.

Затем смесь при 80-90 С в течение примерно 28 ч обрабатывают аммиаком, после чего ее выпивают в смесь воды со льдом. Образовавшийся рыжевато-коричневый твердый осадок отфильтровывают в количестве 5,5 г с т.пл. 202-204 С и используют в дальнейшем без предварительной очистки.

Пример 5. 2-Лмино-5-(4-хлор. фенил)-3-пиридинкарбоновая кислота.

2,0 r 2-амино-5-(4-хлорфенил)-3-пиридинкарбонитрила в 25 мл 507-ной серной кислоты выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Подкисленный раствор выливают в смесь воды со льдом с получением 2,7 г твердого желтого осадка, который отфильтровывают и с помощью SIMP-спектрограммы и идентифицируют как целевой продукт.

Синтез целевого продукта можно также проводить путем щелочного гидролиза. Для этого 2,0 г 2-амино-5-(4-хлорфенил)-3-пиридинкарбонитрила и 2,0 r гидрата окиси калия в

30 мл этиленгликоля выдерживают на масляной бане при 150 С. Через .3 ч реакция завершается, и щелочной раствор выливают в смесь воды со льдом с последующим подкислением, в результате чего получают целевой продукт. Конечный продукт вновь идентифицируют с помощью ЯМР-спектрограммы (выход — 2,3 г, т.пл. 300-315 С, разл.).

Пример 6. 5-(4-Хлорфенил)-2-пиридиламин.

1,0 r 2-амино-5-(4-хлорфенил)-3-пиридннкарбоновой кислоты, 0,2 r порошкообразной меди и 10 мл хинолина выдерживают на масляной бане при 205 C. По истечении 2,5 ч темнературу в течение дополнительного часа повышают до 230 С. В результате образуется твердый осадок, который собирают, а затем промывают этилацетатом. Затем раствор отделяют и осадок подвергают хроматографической обработке на 300 мл силикагеля. Смолоподобный твердый продукт с помощью диэтилового эфира вводят в верхнюю часть колонки с последующим элюированием дополнительным количеством диэтилового эфира до полного удаления хинолина. В результате элюирования этилацетатом очень медленно

1158043 выделяется коричневый твердый продукт, который перекристаллизовывают из смеси метанола с водой, в резуль тате чего получают 400 мг рыжевато. коричневых плоских кристаллов с т. лл. 122-124 С.

Вычислено,X С 24,56; Н 4,43;

N 13,69.

Найдено,X.: С 24,48; Н 4,33;

N 13,99.

Пример 7. 1-(2,6-Дихлорбензоил)-3-(5-(4-хлорфенил)-2-пиридил) -мочевина.

При комнатной температуре проводят реакцию между 0,6 г 5-(4-хлорфенил)-2-пиридиламина и 0,8 г 2,6-дихлорбензоилизоцианата в небольшо количестве дихлорметана. Несколько экзометрическая реакция сопровождается почти немедленным выделением осадка. По истечении 3 ч при комнатной температуре реакционную смес охлаждают на ледяной бане, а затем фильтруют с получением 770 мг бес цветных кристаллов. Идентичность этого продукта с т.пл. 230-233 С подтверждается ЯИР-спектрограммой,. выход продукта 62,4Х.

Вычислено,X С 54,25; Н 2,88, N 9,99.

Найдено,X.: С 54,28; Н 3,00;

N 10,23.

Пример 8. 1-(2,6-Диметокси бензоил)-3- (5-(4-хлорфенил)-2-пиридил)-мочевина.

Проводят реакцию между 0,6 r

5-(4-хлорфенип)-2-пиридиламина и

0,8 r 2,6-диметоксибенэоилизоцианата в небольшом количестве дихлорметана в течение 2 ч при комнатной температуре. Эта реакция также несколько экзотермична, но не сопро, вождается выпадением осадка. Далее смесь кипятят 30 мин е обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и разделяют. Образовавшийся сырой твердый продукт пе рекристаллизовывают приблизительно из 50 мл этанола, в результате. чего получают 780 мг иглоподобных кристаллов. Идентичность конечного проО дукта с т.пл. 205-215 С подтверждается ЯМР-спектрограммой, выход продукта 64,6Х.

Вычислено,X: С 21,24; Н 4,41;

К (0,20.

Найдено,X: С 20,99; Н 4,24;

К 10,01.

П Р и м е р 9. 1 — (2-Хлорбензоил) -3- (5- (4-хлор фен ил ) -2-ниридил7

-мочевина.

Проводят реакцию между 0,6 r 5-(4-хлорфенил)-2-.пиридиламина и

0,7 г 2-хлорбензоилиэоцианата в соответствии с примером 7. Идентичность продукта, выход которого

920 мг, а т.пл. 228-231 С, подтверж1О дается ЯМР-спектрограммой, выход продукта 81,37.

Вычислено,X: С 59,09; Н 3,39;

N 10,88.

Найдено,X: С 58,83; Н 3,12;

15 N 10,64.

Пример 10. N (2-(4-Хлорфем нил) -3- (диме тиламино) -2-пропенилиден) -N-метилметанаминийперхлорат.

219 г ДМФ при постоянном перемешивании и с применением ледяной бани для поддержания температуры в о ь интервале 27-30 С по каплям добавляют

:: в 162 мл хлорокиси фосфора. Эту смесь перемешивают при комнатной тем25 пературе в течение 45 мин, добавляют в нее 102,3 r 4-хлорфенилуксусной кислоты, после чего смесь выдерживают на масляной бане при 80-90 С в течение 3 ч. После перемешивания в течение примерно 18 ч реакционную смесь выливают на лед с применением ледяной бани для подцержания температуры, близкой к комнатной. При интенсивном перемешивании добавляют твердый моноЭ гидрат ИаС10, в результате чего обра зуется твердый продукт, который отфильтровывают, промывают 153-ным раствором NaC10+ высушивают на воздухе и перекристаллизовывают из кипящего этанола (выход продукта

170,3 r, т.пл. 142-146 С).

Пример 11. 2-Амино-5-(44 -хлорфенил)-3-пиридинкарбонитрил.

16,2 r метоксида натрия в 300 мл

45 метанола и 19,8 г малононр трила в

50-100 мп метанола при 0 С на бане из смеси спирта со льдом добавляют к 101,1 r N- (2-(4-хлорфенил)-3-(диме тиламино)-2-про пенилиден1 — N-ue5О тилметанаминийперхлората в 300 мл пиридина. Реакционную смесь при комнатной температуре перемешивают в течение приблизительно 20 ч, после чего ее вновь охлаждают до 0 С. Далее

55 в нее добавляют 120 мл гидроокиси аммония. Через 3 ч обраэовывается обильный осадок. Этот твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и

t 158043 с помощью ЯМР- спектрограммы устанавливают, что это целевой продукт (выход — 44 г, т.пл. 202-204 С). В результате добавления в фильтрат

600-800 мл воды получают дополнитель- ное количество продукта, хотя он и содержит примеси.

Пример 12. 5-(4-Хлорфенил)-2-пиридиламин.

В соответствии с примерами 5 и 6 проводят конверсию 5-(4-хлорфенил)-2-амино-3-ниридинкарбонитрила в целевой продукт. Идентичность этого продукта подтверждена ЯМР-анализом.

Пример 13. 1-(2,6-Дифторбензоил)-3- L5-(4-хлорфенил)-2-пиридил) -мочевин а.

2г 5- (4-хлорфенил) -2-пиридиламина растворяют в 90 мл ацетонитрила с последующим проведением реакции в зоне азота при комнатной температуре с 2,6 г 2,6-дифторбензоилизоцианата. Немедленно образовывается твердый продукт, который после перемешивания в течение приблизительно 15 ч собирают и с помощью ЯИР-анализа и идентифицируют как целевой продукт (выход 3,4 г, т.пл. 229-234 С), выход продукта 88,0%.

Вычислено,7: С 58,85; Н 3,12; ЭО

N 10,84.

Найдено,%: С 58,70; Н 3,08

N 10,92.

Пример 14. 5-(Диметиламино)-4-фенил-2,4-пентадиеннитрил. у

5,64 г триметилсилилацетонитрила в 10 мл ТГФ при температуре от -68 до -70 С добавляют к 20,6 мл й-бутиллития в 20 мл ТГФ. Для поддержания этой температуры в течение 46 приблизительно 45 мин после операции добавления используют баню из смеси сухого льда с ацетоном. Затем реакционную смесь нагревают до о температуры примерно -40 С и доволь- 43 но быстро по каплям добавляют в нее раствор 15 r винамидиновой соли (аналогичной указанной в примере 10) в 40 мл пиридина, поддерживая температуру в интервале приблизительо но от -45 до -40 С. По истечении примерно 1 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры„и твердый продукт, который образовал ся в процессе добавления, переходит в раствор. Далее эту смесь перемешивают в течение 20 ч. После удаления из нее в вакууме растворителя образуется густой маслоподобный продукт, который растворяют в этилацетате. Образовавшийся органический слой несколько раз промывают водой, затем насыщенным раствором поваренной соли и высушивают в вакууме с получением маслоподобного продукта, который кристаллизуется. Этот кристаллизованный продукт перекристаллизовывают из этанола и идентифицируют

ЯМР-спектральным анализом как целевой продукт (выход — 5,4 г, т.пл. 75-81 С).

Вычислено,%: С 78,75; Н 7,12;

N 14,19.

Найдено,%: С 77,27; Н 7,41;

N 13,72.

Из этанола повторно перекристаллизовывают небольшое количество матео риала с т.пл. 81-83 С..

Найдено,%: С 78,52; Н 6,92;

N t3,86.

Осуществляют также другую процедуру получения целевого продукта.

В раствор 11,3 мл 8-бутиллития в

75 мл ТГФ в бане из смеси сухого льда с ацетоном добавляют 2,58 г диизопропиламина. После перемешивания в течение приблизительно 10 мин добавляют 1,02 r ацетонитрила в

25 мл ТГФ, поддерживая температуру на уровне около -70 С. Реакционную смесь перемешивают в течение приблио зительно 40-50 мин при -78 С, а затем добавляют в нее 7,5 г винамидиновой соли в 20 мл пиридина, Перед добавлением температуру повышают до

-45 С, после чего поддерживают ее в интервале от -45 до -40 С до полного завершения операции добавления. В дальнейшем реакционную смесь перемешивают при температуре приблизительо но -45 С в течение 1 ч, оставляют . нагреваться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение дополнительных 18 ч. Растворитель удаляют, получая маслоподобный продукт, который растворяют в этилацетате. Органический слой несколько раз промывают водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия и, наконец, высуши" вают в вакууме с получением маслоподобного остатка, который твердеет.

Этот твердый продукт перекристаллизовывают иэ этанола (выход — 1,5 г, т.пл. 71-83 С).

Hp и м е р 15. 5-Фенил-2-пиридиламин.

1158043

Через слой из 50 мл ДМСО в течение приблизительно 0.5 ч пропускают пузырьки аммиака, а затем добавляют

3,0 г 5-(диметиламина)-4-фенил-. 2,4-пентадиеннитрила. Эту реакционную смесь постепенно нагревают до 110 С, выдерживают при этой температуре в течение приблизительно 42 ч с после- . дующим выливанием в смесь воды со льдом и экстракционной обработкой этилацетатом. Для разрушения эмульсии используют диэтиловый эфир, после чего проводят 2-3 .экстракционной обработки хлороформом. Обе порции высушивают в вакууме, в результате чего получают 1,1 г сырого полутвердого продукта из эфирной порции и

2,3 r. сырого полутвердого продукта из хлороформной порции. Хроматографическая обработка экстрагируемой диэтиловым эфиром фракции на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента позволяет получить приблизительно 300 мг конечного продукта с т.пл. 129-132 С.

Вычислено,X: С 77,6; Н 5,92; . N 16,46.

Найдено,X С 77,38; Н 6,10

N 19,25.

Пример 16. 1-(2,6-Дихлорбен-30 зоил)-3-(5-фенил-2-пиридил)-мочевина. . 1,5 r 2,6-дихлорбензоилизоцианата в небольшом количестве дихлорметана добавляют в. раствор 1,0 г 5-фенил-2-пиридиламина в 15 мл дихлорметана.

После кипячения в течение приблизительно 5 мин с обратным холодильником образуется осадок. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, затем 40 охлаждают, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его из этанола с получением 1,8 г продукта.

Идентичность конечного продукта подтверждена ЯМР-спектральньм -анализом 45 (т.пл. 221-231 С), выход продукт та 79,3Х.

Вычислено,X: С 59,09; Н 3,39;

N 10,88.

Найдено,X: С 58,95; Н 3,47 М

N 10,83.

Пример 17. 1-Метил-2- фенилэтилиденпропандинитрил.

66 г малононитрила, f34 г фенилацетона, 8 г ацетата аммония и Я

24 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в 400 мл бензола в течение приблизительно 2 ч с обратньи холодильником. Добавляют воду, а затем бензольный слой промывают нескольКо раз, высушивают и отгоняют я вакууме с получением маслоподобного продукта. Тонкослойный хроматографический анализ (диэтиловый эфир) этого маслоподобного продукта дает одно основное пятно, показывая незначительное содержание нескольких примесей. Идентичность маслоподоб.ного продукта как целевого соединения подтверждена ЯМР-спектральньм ан ализ ом.

Пример 18. З,З-Диэтокси-1-метил-2-фенилпропилиденпропандинитрил.

9 r 1-метил-2-фенилэтилиденпропандинитрила обрабатывают 45 мл триэтилортоформиата и 5 каплями бортфторидной соли эфира на масляной бане при 140-150 С в течение .приблизительно !8 ч. Реакционную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение приблизительно 4 ч, а затем в нее добавляют 10 мл триэтилортоформата и несколько капель бортрифторидной соли эфира."

Далее смесь вновь нагревают, разделяют отгонкой легких фракций, а после добавления в нее дихлормета а вновь отгоняют легкие фракции, в результате чего получают остаток в виде сырого конечного продукта.

П р и и е р 19. З,З-Диметокси-1-метил-2-фенилцропилиденпропандинитрил.

Целевой продукт получают в соответствии с примером 18, за исключением того, что в качетве исходного реагента используют не триэтилортоформиат, а триметилортоформиат.

Пример 20. Смесь 2-амино"

-4-метил-5-фенил-3-пиридинкарбонитрила с 2-амино-6-метип-5-фенил-3-пиридинкарбонитрилом.

При комнатной температуре к 7 r

3,3-диметокси-1-метил-2-фенилпропили; денпропандинитрила в 350 мл ТГФ по каплям добавляют 40 мл гидрата окиси аммония. После перемешивания реакционв ной смеси в течение приблизительно

f8 ч в нее добавляют дополнительно

10 мл гидрата окиси аммония. По истечении примерно 24 ч из смеси отгоняют легкие фракции, в результате чего получают сырой продукт темного цвета, который подвергают хроматографической обработке на 300 мл силика!

1158043 геля с использованием дихлорметана и смеси днхлорметана с 507 этилацетата в качестве элюентов. Далее сырой продукт перекристаллизовывают иэ метанола с получением серых иглоподобных кристаллов, которые, как установлено ЯМР-спектральным анализом, содержит приблизительно 607

4-метил- и примерно 407 6-метилизомеров (выход — 4, 95 г, т. пл. 156-159 С). 10

Вычислено,Х; С 74,64; Н 5,26;

N 20,10.

Найдено,X: С 74,41; Н 5,23

N 20,35.

Пример 21.Смесь 2-амино-4-метил-5-фенил-3-пиридинкарбонитрила с 2-амино-6-метил-5-фенил-3-пиридинкарбонитрилом (другая процедура).

20 мл гидрата окиси аммония по каплям добавляют при комнатной температуре в смесь подвергнутых хроматографической обработке 4,1 r

3,3-диэтоксн-1-метил-2-фенилпропилиденпропандинитрила и 1,9 r 3,3-диметокси-1-метил-2-фенилпропилиденпропандинитрипа, которые получают в соответствии с примерами 18 и 19, в 100 мл ТГФ. В результате осуществления процеруры, описанной в примере 20, и перекристаллизации из эта- ЭО иола получают 2,4 г целевой смеси с т. пл. 157-163 С.

Пример 22. Смесь 2-амино-4-метил-5-фенил-3-пиридинкарбоновой ® кислоты с 2-амино-6-метил-5-фенил-3-пиридинкарбоновой кислотой.

2 r смеси примера 21 с 2 r гидроокиси калия в 90 мл этиленгликоля выдерживают в течение 2 ч при 150- . 40

160 С. Затем в смесь добавляют дополнительно 3 г гидроокиси калия и кипятят смесь с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч.

Далее реакционную смесь выливают в 4$ воду и нейтрализуют до рН 4-5, в результате чего получают 5,5 г сырого твердого продукта в виде различных фракций с т.пл. 258-272 С (с разл.). Этот сырой продукт вновь 5О омыливают 9 г гидроокиси калия в

90 мл этиленгликоля при 170 С в течение 12 ч. Затем эту реакционную смесь выливают в воду и нейтрализуют до рН 7. При этом рбразовывается Я коричневатый твердый продукт, который отфильтровывают, и ЯМР-спектральный анализ подтверждает, что он является целевым продуктом (4,45 г) с т.пл. 264-270 С (с разл.).

Пример 23. Смесь 4-метил-5-фенил-2-пиридиламина с 6-метип-5-фенил-2-пиридиламином и ее разделение.

9,8 г смеси примера 22 и 2 г порошкообразной меди в 100 мл хинолина выдерживают на масляной бане при 255-290 С (в основном, при 260-

270 С) в течение приблизительно

3-4 ч до завершения реакции. Тонкослойный хроматографический анализ (двуокись алюминия-этилацетат/10X метанола) показывает наличие двух возможных аминовых пятен А и В. Påакционную смесь подвергают хроматографической обработке на 600 мл нейтральной окиси алюминия сорта

Вельм. Элюирование этилацетатом позволяет выделить вначале хинолин, затем пятно А совместно с некоторым количеством примесей, после чего — пятно В. Элюирование пятна

В завершают смесью этилацетата с 5-10Х метанола. Материал пятна В перекристаллизовывают из смеси толуола с петролейным эфиром с получением рыжевато-коричневых кристаллов, которые, как показал ЯМРспектральный анализ, представляют собой целевой 4-метильный продукт с т.пл. 109-!13 С (выход 2,35 г).

Материал пятна А также перекристаллизовывают из смеси толуола с петролейным эфиром, в результате чего получают рыжевато-коричневые иглоподобные кристаллы, которые, как показал ЯМР-спектральный анализ, представляют собой целевой 6-метильный продукт с т.пл. 112-116 С (выход - 1, 1 г) .

Вычислено,X: С 78,23; Н 6 57;

N 15,21.

Найдено,X: С 78,03; Н 6,37

N 15,01 .

Пример 24. 1-(2,6-Дихлорбензоил)-3-(6-метил-5-фенил-2-ииридил)-мочевина.

620 мг 2,6-дихлорбензоилизоцианата смешивают с 500 мг 6-метил-5-фенил-2-пиридиламина в 25 мл этилацетата при комнатной температуре.,В результате образуется осадок, который отфильтровывают и с помощью

SIMP-спектрального анализа устанавливают, что он является целевым про

1158043

16

15 дуктом с т.пл. 219-220 С, выход продукта 460 мг, 42,27.

Вычислено,X С 60,02; Н 3,78

N 10, 50.

Найдено,7: С 59,77; Н 3,66

Н 10„42

Пример,25. 1 †(2,6-Дихлорбензоил)-3-(4- метил-5-фенил-2-пиридил)-мочевина.

Проводят реакцию 1,4 г 2,6-дихлор10 бензоилизоцианата с 0,9 г 4-метил-5-фенил-2-пиридиламин а в дихлорэтане. Непосредственно после совмещения реагентов начинается экзотермическая реакция, которая сопровождается самопроизвольным кипением с обратным холодильником. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, но осадка не образуется. После отгонки из смеси летучих фракций остаток перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получили

1,0 г рыжевато-коричневых кристаллов с т.пл. 210-214 С. Идентичность полученного продукта целевому была подтверждена SIMP-спектральным анализом, выход продукта 51,1X.

Вычислено,X: С 60,02; Н 3,78;

N 10,50..

Найдено,X: С 60,22; Н 3,69, . ЗО

N 10,21.

Пример 26. 3-Фенилпентан-2,4-дион.

В раствор 4,46 r фенилацетона, 0,6 r пара-толуолсульфокислоты и ук- ЭЗ сусного ангидрида на водной бане при комнатной температуре с перемешиванием и по каплям добавляют 34,8 г

367-ной бортрифторидуксусной кислоты.

После перемешивания в течение ночи образуется твердый осадок, который собирают и промывают водой, а затем подвергают кипячению с обратным холодильником в 100 мл воды и 9,0 г ацетата натрия в течение 2-3 г. Первоначальную реакционную смесь также выдерживают .при повьппенной температуре совместно с 200 мл воды и 13,5 r ацетата натрия в течение того же времени. Обе смеси по отдельности подвергают экстракционной обработке с последующей промывкой насыщенным раствором бикарбоната натрия до полного удаления кислоты. Эфирные

Фракции высушивают,. а затем выпари- И вают в вакууме с получением маслопо-, добного остатка, который твердеет (выход — 1,4 r, т.пл, 40-52 С).

П р и и е р 27. З-Пиано-4,6-дпметил-5-фенил-2-пиридон.

24,6 г З-фенилпентан-, 2,4-диойа растворяют приблизительно в 50 мл диэтилового эфира, а затем приготовленный раствор добавляют в раствор

7,8 r метоксида натрия в ?00 мл диэтилового эфира. Немедленно образуется осадок, который растворяют при перемешивании после добавления

100 мл воды. Приготовленный таким образом водный раствор натриевой соли З-фенилпентан-2,4-диона обрабатывают 2-цианоацетамидом, 2 мл уксусной кислоты, 4,9 мл воды и пиперидином, количество которого достаточно для придания раствору основной реакции. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, в результате е чего образуется маслоподобный остаток. Для доведения величины рН раствора до 5 в него добавляют уксусную кислоту, а после охлаждения воду декантируют и добавляют этанол с целью обеспечить сбор твердого продукта, выход. которого составляет

7,05 r, а т.кип. 355-368 С (с разл.)

Вычислено,X С 74,98; Н 5,39;

N 12,49.

Найдено,7.: С 72,18; Н 4,97;

N 11,82.

Пример 28. 2-Хлор-4,6-диметил-5-фенил-3-пиридинкарбонитрил.

7,0 г З-циано-4,6-диметил-5-фенил-2-пиридона и 12,1 г фенилфосфонийдихлорида выдерживают в течение 2-3 ч при 175-180 С. Затем раствор охлаждают, выливают в смесь воды со льдом и подщелачивают до бавлением гидрата окиси аммония. В результате образуется осадок, котоi рый собирают, высушивают на воздухе и подвергают ЯИР-спектральному анализу, подтверждающему что это целевой продукт (выход — 7,6 r т.пл.

118-123 С) .

Пример 29. 2-Амино-4 6-диметил-5-фенил-З-пиридинкарбонитрил.

8,3 г 2-хлор-4,6-диметил-5-фенил-3-пиридинкарбонитрила растворяют в 110 мл ДИСО и подвергают обра- ботке газообразным аммиаком при

100-110 С. После приблизительно

66-часовой выдержки при повышенной температуре и обработки аммиаком реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды со льдом. Образо17

1 58043 вавшийся твердый осадок собирают промывают водой, а затем высушивают в сушильной печи. Идентичность полученного продукта целевому подтверждена ЯМР-спектральным анализом. S

Пример 30. 2-Лмино-4,6-диметил-5-фенил-3-пиридинкарбоновая кислота.

0,5 г 2-амино-4,6.-диметил-5-фенил-3-пиридинкарбонитрила и 1,0 г

10 гидроокиси калия выдерживают в 15 мл этиленгликоля при температуре приблизительно 165 С в течение примерно б ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом с последующим ее подкислением до рН 4-6. В результате образуется твердый продукт, который собирают, промывают водой и идентифицируют тонкослойным хроматографическим и ЯМР-спектральным анали- 20 зами как целевой продукт.

II р и м е р 31. 4,6-Диметил-5-фенил-2-пиридиламин., 6,1 г 2-амино-4,6-диметил-5-фенил-3-пиридинкарбоновой кислоты и 1,0 г 2$ порошкообразной меди выдерживают в течение приблизительно 3 ч в 50 мл хинолина при 270-290 С. Далее всю реакционную смесь подвергают хроматографической обработке на 600 мл 3p силикагеля сорта Грейс 923 с использованием вначале диэтилового эфира а затем этилацетата, в результате чего получают 3,0 r целевого продукта с т.пл. 105-112 С.

Вычислено,X: С 78,75; Н 7,12; 14, 13.

Найдено,X: С 78,59, Н 6,97;

N 13,93.

Щ

Пример 32. 1-(2-Хлорбензоил ) -3- (4, 6-диме тил-5-фе н ил-2-пиридил)-мочевина.

0,5 г 4,6-диметил-5-фенил-2-пиридиламина растворяют в 25 мл ацето- 45 нитрила и проводят реакцию между раствором .(в токе азота при комнатной температуре) и 0,6 r 2-хлорбензоилизоцианата. Сразу же образуется

1 осадок, причем реакционную смесь $0 перемешивают в течение приблизительно 2 ч. Полученный твердый продукт собирают, промывают небольшим количеством ацетонитрила и с помощью

ЯМР-спектрального анализа иденти — 55 фицируют в качестве целевого продукта с т.ил. 176-189 С, выход продукта

300 мг, т.е. 77Х.

Вычислено,7: С 66,40; Н 4,78;

N 11,06.

Найдено,7: С 66,68; Н 4,63;

М 11,20.

Пример 33. Гамма-Ацетилбензолбутаннитрил.

0,6 r натрия добавляют в 120 r фенилацетона и смесь перемешивают о при 95 С до расплавления натрия. Затем отводят избыток теплоты и про- дукты реагируют еще 5 мин, в результате чего натрий полностью растворяется. Далее по каплям при 80 С в течение 20-25 мин добавляют 31,8 r акрилонитрила с одновременным охлаждением для подцержания температуры.

Затем реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин, охлаждают смесью воды со льдом и нейтрализуют 4 мл ледяной уксусной кислоты. После добавления диэтилового эфира смесь 5 раз промывают водой, высушивают. над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. В результате получают желтый маслоподобный проо дукт, который перегоняют.. При 115 С и остаточном добавлении 0,50мм рт.ст. жидкость начала последовательно дистиллируют, отбирая при этом несколько фракций. Целевое соединение, идентифицированное ЯМР-спектральным анализом, со следами примеси собирают при температуре кипения 120122 С.

Вычислено,X: С 76,98; Н 7,00;

N 7,48.

Найдено;Х: С 75,76, H 6,89;

N 6,83.

Пример 34. 3,4-Дигидро-бметил-5-фенин-2/1Н/-пиридон.

При 0-5 С 1,5 г этанола добавляют в раствор 4,92 г. гамма-ацетилбензолбутанннтрила. в 150 мл диэтилового эфира, пропуская одновременно-. через раствор слабый ток газообразного хлористого водорода. Реакцион- ную смесь выдерживают в сухих условиях и по истечении приблизительно

3 ч барботирования хлористым водородом оставляют стоять в течение примерно 18 ч. Затем в вакууме удаляют из него растворитель, в результате чего остается маслоподобный продукт, который частично затвердевает. После добавления приблизительно 5 мл этанола образуется пригодный для сбора водонерастворимый осадок, который собирают и рас1158043 20 реакционную смесь выдерживают при о

80-85 С в течение приблизительно

3-4 ч, после чего ее охлаждают и нейтрализуют небольшим количеством

S ледяной уксусной кислоты. После добавления диэтилового эфира смесь промывают 5 раз водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. В результате образуется желтое масло, которое .перегоняют в вакууме. Целевой продукт дистиллируют при 140-142 С и остаточном давлении 0,5-0,6 мм рт.ст., что позволяет выделить 20,5 г продукта.

1S Вычислено, : С 77,58; Н 7,51, .И 6,96.

Найдено,7: С 77,72; Н 7,28

N 6,77.

Пример 38. 4,6-Диметил-520 -фенил-2-пиридиламин.

Конверсию гамма-ацетил-бета-ме типбензолбутаннитрила в целевой продукт проводят в соответствии с примерами 34-36.

23 Пример 29. 1-(2,6-Дифторбензоил)-3-(6-метил-5-фенил-2-пиридил)-мочевина.

Проводят реакцию 500 мг 6-метил-5-фенил-2-пиридиламина с 650 мг 2,63Q дифторбензоила в 25 мл зтилацетата.

В результате образуется остаток, который отфильтровывают, высушивают и идентифицируют.ЯИР-спектральным анализом как целевой продукт с о

Э т.пл. 206-208 С, выход продукта

600 мг, т.е. 62,5Ж.

Вычислено,%: С 65, 39; Н 4, 1 2;

N 11,14.

Найдено,X: С 65,35; Н 3,87;

N 11,29.

Пример 40. 1-(2,6-Дихлорбензоил)-3-(4,6-диметил-5-фенил-2-пиридил)-мочевина.

19 тирают в порошок в ацетоне с получением 0,32 г продукта с т.пл. 310330 С.

Вычислено, : С 76,98; Н 7,00;

N 7,48.

Найдено, : С 76,75; Н 6,78;

N 7,40.

Пример 35. 6-Метил-5-фенил-2/1Н/-пиридон.

25,6 r 3,4-дигидро-б-метил-5-фенил-2/1Н/-пиридона и 4,9 r 5X-ного палладия на угле кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 18 ч в 750 мл п-кумола.

Поскольку после охлаждения образу-. ется мало продукта, реакционную смесь кипятят и перегоняют до достижения постоянной температуры 173 С.

Кипячение продолжается 36 ч, затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. После охлаждения образовывается твердый осадок, который собирают и промывают диэтиловым эфиром, в результате чего полу чают 13,0 r продукта с т.пл. 201208 С.

Пример 36. 6-Метил-5-фенил-2-пиридиламин, Смесь 12,0 г б-метил-5-фенил-2-пиридона и 14,4 г фенилфосфордиамидата в 300 мл дифенилового эфира выдерживают в течение 19-20 ч при температуре приблизительно 220225 С (250 С). После охлаждения реакционную смесь подвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием этилацетата. В общей сложности собирают 0,8 r целевого продукта, который предварительно перекристаллизовывают из смеси дихлорметана с петролейным эфиром (с т.пл. 110-113 С).

Вычислено, : С 78,23; Н 6,57;

N 15,21.