Способ получения 2-тиозамещенных пирролов

Способ получения 2-тиозамещенных пирролов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТИОЗАМЕЩЕННЫХ ПИРРОЛОВ общей формулы (Т) RI I I, K- lOnCPj, R Н где R 4-СНз5(0) R -4-FCj H4 или 4-CHgSC H4; п 0-2, отличающийся тем, .что соединение общей формулы (н ) RI П К N Н О) где R и В., имеют указанные значения обрабатывают трифторметиосульфенилхлоридом в присутствии карбоната натрия в среде инертного органичес- .кого растворителя при температуре от до комнатной с последующим либо вьщелением целевого продукта в Од виде соединения общей формулы (l), О СО 00 где ,: либо окислением его мхлорпербензойной кислотой. и

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

:,ф(б1) С 07 D 207/12

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

R1

8(0)ïcPç

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ, (21) 3248461/23-04 (22) 19.02.81 (31) 122501 (32) 19.02.80 (33) США (46) 07.06.85. Бюл. ))I 21 (72) Саул Карл Черковски (США) (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (США) (53) 547.741.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы .эксперимента в органической химии.

M. "Химия", 1968, с. 580.

2. Патент США В 3709906, кл. 260-326.5, 1975.

„„SU „„1160934 A (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТИОЗАИЕ

ЩЕННЫХ ПИРРОЛОВ общей формулы (T) где R 4-CHgS(0)„CgHq, R„-4-FCüH+ или 4-CHçeñüН+, и =0-2, отличающийся тем, что соединение общей формулы (6 )

R1

Н где R и R„ имеют указанные значения обрабатывают трифторметиосуль— фенилхлоридом в присутствии карбоната натрия в среде инертного органичес.кого растворителя при температуре от -78 С до комнатной с последующим либо выделением целевого продукта в виде соединения общей формулы (X), где и =О, либо окислением его мхлорпербензойной кислотой.

11609

20, с> за

Изобретение относится к .области получения новых производных пиррола; обладающих противовоспалительным действием.

Известен способ получения тиоэфи- 5 ров взаимодействием сульфенилхлоридов с соединениями, содержащими подвижный атом водорода 1„1.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода

Способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения 2-тиозамещенных 15 пирролов общей Формулы Д) где R=4-СН>S(О) „СьН1, 21=4-РС,Н+или 4-СНЗЯС,Н

n=0-2, 25 заключающимся в том, что соединение общей формулы (II)

Ъ где B. и В„ имеют указанные значения, обрабатывают трифторметиолсульфенил слоридом в присутствии карбоната 35 натрия в среде инертного органического растворителя при температуре от -78 С до комнатной с последующим либо выделением целевого продукта в виде соединения общей формулы (1), 40 где п =О, либо окислением его м-хлорпербензойной кислотой.

Пример 1. 3-(4-фторфенил)—

2-(4-метокситиофенил)-5-(трифторметилтио)-1Н-пиррол. 45

А. 2- (4-фторфенил) -1- (4-метилтиофенил)-этанон.

В перемешанную смесь 75,4 г (0,438 моль) 4-фторфенилацетилхлорида и 54,4 г (0,438 моль) тиоанизола 50 в 500 мл метиленхлорица, охлажденного на ледяной бане, по порциям добавляют 58,3 r (0,438 моль) хлористого алюминия в течение примерно 20 мин.

Полученную смесь перемешивают еще 55

1,5 ч на ледяной бане, потом выливают в 1 л 1-н.соляной кислоты. Смесь три раза экстрагируют метиленхлори34 г дом. Соединенные органические слои подряд промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, 5 .-ным раствором гидроокиси натрия, насыщенным солевым раствором, высушивают и концен.трируют на роторном испарителе.

Остаток растирают с холодным этанолом и собирают с получением 99,7 г (88X) беловатого твердого вещества, т.пл. 135-138 С.

Б. 2-(4-фторфенил)-4-(диметилгидразон)-1-(4-метилтиофенил)-2-бутен-1-он.

В смесь 52 г (0,2 моль) 2-(4-фторфенил)-1-(4-метилтиофенил)-этанона и 22 r (0,22 моль)глиоксальмоно (диметилгидразона) в 200 мл этанола по каплям добавляют раствор этоксида натрия, полученного из 5,1 г

{0,22 моль) натрия в 200 мл этанола. ,Смесь нагревают с обратным .холодиль,ником 3 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют на роторном испарителе. Остаток разбавляют водой и три раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои соединяют, сушат. и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из метилциклогек" сана с получением 46,4 r (68 ) желтого твердого вещества„ т.пл. 129130 С.

В. 3-(4-Фторфенил)-1Н- пиррол.

В перемешанную смесь 46,4 r (О, 1 36 моль) 2- (4-Фторфенил) -4-(диметилгидр а з он) -1- (4-метилтиоф енил) -2бутен-1-она в 400 мл этанола и 250 мл воды сразу добавляют 153,8 r (0,884 моль) гидросульфата натрия.

Смесь нагревают с обратным холодильI ! ником 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 50 мл воды, затем смесь выливают в 2 л ледяной воды, осажденное твердое вещество собирают, промывают водой, высушивают, затем перекристаллизовывают из этанола/воды с получением

28 2 г (87X) белого твердого веР о щества, т,пл. 164-165 С.

Г. 3-(4-фторфенил)-2"(4-метилтиоФенил)-5-(трифторметилтио)-1Н-пиррол, В перемешанную смесь 2,8 г (0,01 моль) 3-(4-фторфенил)-2-(4метилтиофенил)-1Н-пиррола и 2,1 r (0,02 моль) карбоната натрия в 50 мл эфира при -78 С с обратным холодиль.ником с сухим льдом добавляют расствор 1,5 r (0,011 моль) трифторме"

1160934

10

30 тансульфенилхлорида в 2 мл холодного эфира. Смесь перемешивают при -78 С, 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры. Смесь фильтруют для удаления неорганических солей. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесями гексана/толуола (60/40). Хроматографированный продукт перекристаллизовывают из этанола/воды с получением 3,5 г белого твердого вещества, т.пл; 106-107 С.

Вычислено, Х: С 56,39; Н 3,42;

N 3,65.

Cq$ HqqF NSq

Найдено, %: С 56,30; Н 3,52;

N 3,71.

Пример 2. 3-(4-фторфенил)2- (4-метилсульфонилфенил) -5- (трифторметилтио)-1Н-пиррол.

А. 3-.(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиррол.

В перемешанную смесь 28,3 г (0,1 моль). 3-(4-фторфенил)-2-(4-ме.тилтиофенил)-1Н-пиррола в 850 мл

25 этилацетата на ледяной бане по каплям добавляют раствор 50 г (" 0,25 моль) .85Х-ной м -хлорнадоксибензойной кислоты в 500 мл этилацетата. Смесь перемешивают при

0 С 3 ч, затем при комнатной температуре — в течение ночи. Смесь опять охлаждают до 0 С, кристаллический продукт собирают, промывают холодным этилацетатом, затем сушат. ЯМР-спектр 35 обнаруживает содержание 80Х сульфона и 20Х сульфоксида, твердое вещество растворяют в 2 л горячего этилацетата (при 65 С) и добавляют количество 4,0 r м хлорнадоксибензой- 40 ной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем охлаждают на ледяной бане. Кристаллический осадок собирают, промывают холодным этилацетатом, затем высуши- 45 вают на воздухе с получением 17,1 г

4-Б С Н4-. ! I серба

4-Сн 802 С К х $сГ

Пр одукт пример а 2.

Для примера 3 и =1, для примера 4 55

I1 =2.

3, 7 г (9 ммоль) соединения примера 2 перемешивают в атмосфере азота в этилацетате (200 мл) при комнат(54X) бесцветного продукта, т.пл.

268-270 С.

Б. 3-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-5-(трифторметилтио) -1Н-пиррол.

В смесь 15,8 г (0,05 моль). 3-(4фторфенил) -2- (4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиррола и 10,6 r (0,1 моль) карбоната натрия в 300 мл тетрагидрофуране и 300 мл эфира при -78 С и с обратным холодильником с сухим льдом в виде газа добавляют .- 1 2,8 r (0,095 моль) трифторметансульфенилхлорида. Смесь нагревают до комнатной температуры (с обратным холодильником с сухим льдом) и перемешивают 3 ч. Смесь вновь охлаждают до

-78 С и добавляют -3,0 г трифторметансульфенилхлорида в виде газа.

Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре (с обратным холодильником с сухим льдам несколько часов). Добавляют еще 3,0 г трифторметансульфенилхлорида, как указано выше, и смесь перемешивают три дня при комнатной температуре.

Смесь фильтруют для удаления неорганических веществ и фильтрат концентрируют с получением 21,8 г твердого вещества. Его очищают хроматографией на силикагеле, элюируют тслуолом, содержащим 4-8Х этилацетата, с получением после перекристаллизации из этанола/воды 18.2 г (88Х} продукта в виде белого твердого вещества с т.пл. 204-206 С. Образец, полученный подобным способом, дает т.пл. 203-204 С и нижеследующие микроаналитические результаты.

Вычислено, С 52,04; Н 3,15, N 3,37, C,qHq$FgN0g b

Найдено, Х: С 52,29, Н 3,17;

N 3,25.

Примеры3и4.

4 — РС6Н

4-CH>$0>C@H N $(0)„C

Н ной темйературе, добавляя в течение

35 мин раствор 85Х-ной м-хлорпероксибензойной кислоты (2,0 г в 50 мл этилацетата). Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч после чего реакционную смесь разбавля11609 ют этилацетатом, трижды отмывают

10Х-ным раствором натрийбикарбоната, сушат сульфатом магния и упаривают.

Остаток очищают высокопроизводительной жидкой хроматографией (95:5 5 метиленхлорид-этилацетатный элюент) .

Получают две фракции чистого продукта по перекристаллизации из раствора этанола в воде (80Х по объему).

0,.6 г {выход 16 ) соединения примера 3, т. пл. 220-221 С.

Вычислено, Х: С 50,11; Н 3,04;

N 3,27;

С, Н:,НО БР, Найдено, Х.: С 50,6; Н 3,1; N 3,3. 15

0,75 r (выход 19X) соединения примера 4, т.пл. 280-282 С: IINP d" 3,2 (с, ЗН), 6,9-7,5 (м. 5H) 7,5-8,0 (АБ кв., 4Н).

Пример 5. 2-(трифторметилтио)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфинилфенил)-пиррол.

Взвесь 2-(4-метилсульфинилфенил)3-(4-фторфенил)-пиррола (2,5 r, 8 ммоль) в 100 мл диэтилового эфира

25 и 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают карбонатом натрия (1,7 г, 16 ммоль), охлаждают до -78 С и обрабатывают газообразным трифторметилсульфенилхлоридом (1,4 г, 10 ммоль). ЗО

Реакционную смесь затем перемешивают при -78 С в течение 7,5 ч и после этого дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентриру- З ют в вакууме. Хроматографией на силикагеле и перекристаллизацией из метилциклогексана/толуола получают названное соединение (2,1 r) с т.пл.

226-228 С. ИК-, протонный и фтор- 10

ЯМР-спектры соответствуют предложенной структуре. Масс-спектр: . m/z

399 (М+), выход 66Х.

Вычислено, Х: С 54,14; Н 3,28;

4S ф °

СЮНЯИОS1 РФ

Найдено, Х: С 54,3, 54,5; Н 3,4;

3,3; N 3,4 3,4.

Пример 6 . 2-(трифторметилтио)-4,5- ис-(4-метилтиофенил)пиррол,M

Раствор 2,3- бис-(4-метилтиофенил) пиррола (4 r, 13 ммоль) в 100 мл диэтилового эфира и 50 мл тетрагидрофурана обрабатывают натрийкарбонатом (2,8 г, 26 ммоль), охлаждают до 5s

-78 С и обрабатывают затем газообразным трифторметилсульфенилхлоридом (2,1 r,. 15 ммоль). Реакционную смесь

34 б перемешивают при -78 С в течение по.— лутора часов, фильтруют и концентри руют в вакууме. Хроматографией на силикагеле и перекристаллизацией из гексана получают названное соединение (3,6 r) т.пл. 110-111 С. ИК7 протонный и фтор-ЯМР-спектры соответствуют предложенной структуре. Массспектр: rn/z 411 (М ), выход 68Х. б

Вычислено, Х: С 55,48, Н 3,92, N 3,40, С„Д,Н8з Рз

Найдено, Х: С 55,8, 55,6, Н 4,0, 4,0; N 3,7; 3,7.

Пример 7. 4-(4-фторфенил)5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(метилтио)-1Н-пиррол.

4-(5-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-тиоциано-1Н-пиррол (24,0 г) взвешивают в метаноле (200 мл) и обрабатывают KOH (1,1 экв) . в воде (100 мл). После -перемешивания

)в течение 1 ч и удаления твердого продукта фильтрацией фильтрат.концентрируют, а остаток растворяют в толуоле (150 мл). После выдерживания раствора в течение ночи образуется осадок в количестве 4,0 r. Хроматографией маточного раствора (Si02, 6:4 толуол-зтилацетат) получают дополнительный продукт, который соединяют с первой порцией, растирают с эфиром и петролейным эфиром и сушат, получая 11,8 r названного продукта, т.пл. 168-171 С (с разложением).

Этот продукт также получают при добавлении метилйодида в метанольную реакционную смесь после забуферения

Со . Выход: 51Х, масс - спектр: m/z

361 (М ). Способом для определения и сравнения противовоспалительного действия полученных соединений является испытание на крысах, у которых введением специального средства вызван артрит.

Способом для определения и сравнения анальгетического действия соединений является фенилхиноновый тест на реакцию лап. Способы проведения опытов на определение противовоспалительного и анальгетического действия описаны ниже.

Искусственно вызванный введением специального агента артрит у крыс.

Крысам-самцам Charles River Levis (весом по 130-150 г каждая) подкожным путем инъецируют в область подошвы правой задней лапы 0,1 мл вспомога7 1160934 тельного средства, уничтоженный нагревом, лиофилизированный микроорганизм ИусоЪасйег шп butyricum, взвешенный в минеральном масле, 4,5мг/мл

Подопытных животных выдерживают

2 нед, чтобы артриту дать развиться.

20 не пораженным артритом контрольным животным впрыскивают минеральное масло. Затем замеряют объем необработанной левой задней лапы, обработан- 10 ных агентом животных отбирают и распределяют по группам в 10 крыс одинаковой стадии болезни. Необработанных контрольных животных разбивают на две группы по 10 экземпляров. Кры-15 сам оральным путем вводят соединение или же смесь, 7: поливинилового спирта 1, аравийской камеди 5, метилпарабена 0,5 в количестве 10 мл/кг в этот день и последующие 6 дней. 20

Через день после последней дозы замеряют объем лап (необработанной задней левой) с применением дифференциального объемометра 7101.

Контроль Обработанная 25 (средний объем группа лапы, мл) (средний объем лапы, мл)8

Продолжение табл. 1

АА ЭД =О 51 мг/кг

АА Ws a=6,8 мг/кг примера 3 примера 4

Таблица 2

ПротивовоспалиОтек, вы- Тест званный по

Соединение каррагеенином, эд„, тельное действие

es примера 1

)27 Отрицательный

0,6

5О ОтнОсительнО трита, вызванноMycobacterium

50 альном масле

""- 2

0,5.-"- 3

0,6

8,4

-"- 4

-"- 5

Соединения:

55 примера 1 примера 2

0,6

-"- 6

6 4

0,15

1,2

«100=

Контроль (арт- Контроль (неарт- 30 ритный) ритный) (средний объем (средний объем лапы, мл) лапы, мл)

= 7-ное уменьшение по сравнению с кон тролем по среднему объему лапы.

Кривые уменьшения реакции на вводи. мые дозы в Ж нанесены на миллиметровую бумагу согласно визуальнбму наблюдению, уменьшение ЭД по сравнению с кОнтролем (Объем лЯпы) опреде 40 ляют проверкой. Результаты приведены в табл. 1.

Таблица 1

Биологическая активность

Соединение примера 2 оказывает действие на крыс после его перорального введения в течение 12 дней, причем терапевтическое соотношение выше, чем 40 (под терапевтическим соотношением подразумевается соотношение максимального отсутствующего действия в испытании на токсичность в течение 12 дней у крыс со значением ЭД относительно артрита, вызванного Mycobacterium butyricum в минеральном масле). Кроме того, соединение примера 2 является не мутагенным в испытании Ames in vito на мутагенность, Известны 2-алкил-4,5-дифенил-пиррола, применяемые в качестве противовоспалительных средств.

Как видно из нижеприведенной табл.2, полученное значение ЭД равняется 0,6 мг/кг, что означает активность, сравнимую с соединениями согласно изобретению.

9 1160934

Продолжение табл.2

Продолжение табл. 2

3 4

3 . (4

1 2

2-изобутил-4,5бис-(пметоксифенил)— пиррол

2-метил4,5-Бис(п-метоксифенил)пиррол О, 6

Положительный

Соединение примера 2 предлагаемо« !

О го изобретения испытано в рамках опыта с отеком, вызванным каррагеенином, причем выяснилось, что оно обладает ЭД50>27. Следует, что посредством опыта с отеком, вызванным каррагеенином, лучше выявляются отличительные признаки разного рода активностей; После проведения этого опыта особенно ясно вычерчивается большая сила действия соединений предлагаемо2О го изобретения сравнительно с известными соединениями.

2-этил4,5- Еи . (n-метоксифенил)— пиррол

2-Н-бутил4,5- бис(п-метоксифенил) пиррол

Составитель И.Бочарова

ТехредМ.Кузьма Корректор Л.Бескид

Редактор Т.Кугрышева с

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 3855/58 Тираж 384.. Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5