Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов
Патент 1160936
Авторы
Классы МПК
Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов
Иллюстрации
Реферат
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы -$-В1 тил, и карбоксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый; 4-оксизтилкарбамоилмеТШ1-5 ,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1 ,2,4-триазин-3-ил , 1-метш1-4-формилметил-5 ,6-диoкco- 1 , 4 , 5 , 6-тетрагвдро-1 ,2,4-триазин-З-ил или 1-
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
„„SU „„1160936 A
g(gD С 07 D 501/24 // А 61 К 31/545
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . Д
H ПАТЕНТУ (21) 3354006/ 23-04 (22) 19. 11. 81 (31) 80.24633 (32) 20.11.80 (33) Франция (46) 07.06.85. Бюл. Ф 21 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Иутоннье и Жан-Франсуа Пейронель (Франция) (71) Рон-Пуленк Санте (Франция) (53) 547. 869. 1.07 (088. 8) (56) 1. Патент США Р 3303193, кл. 260-243, опублик. 1967.
2. Патент СССР по заявке
Р 2991487/23-04, кл. С 07 D 501/24, 21.05.80. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы н2И YS1
К. С-CONH
4
0 2 соон в виде где R„
В !
НОО(:- С—
I 5 соединение общей формулы
Lo)rl
1 бнет
X . Q- сонн
Il
5„00AI I0 и R — - атом водорода или низ5 ший алкил или R и. R> вместе с атомом углерода с которым они свя7 заны, образуют циклобу- где R<
Ку еооа> син-изомеров, — 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4
2-формилметилом или 2,3-ди- оксипропилом, 1-метил-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-1, 4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, 1-(2-формилметил)-4-метил-5,6-диоксо-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, 2-пиримидинил или 1-метил-5-тетразолил, — радикал общей формулы тил, и карбоксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый
t или R — 4-оксиэ тилкарбамоилметил-5, б-диоксо-1, 4, 5, 6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, 1-метил-4-формилметил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-илили
1-(2-формилметил)-4-метил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил;
R — низший алкил, отличающийся тем, что, 1160936
1 ДЕ
СН=СН 6 Bf
С00Н в вида син-изомера, где R< имеет значения, указанные для В, при условии, что В случае наличия карбоксигруппы она находится в защищенной в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый, форме;
R — сложноэфирная защитная груп3 па, такая как бензгидрильная;
Rg - группа, защищающая амчногруппу, такая как тритильная;
К1 - радикал общей формулы — СН = СН вЂ” R где R — тозилоксигруппа или атом
8 галогена, или К1 — радикал общей формулы 9.:
-CH —, Сн
2 где R> — атом галогена; и = О или 1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов, которые могут найти применение в качестве антибактериальных веществ в медицине..
Цефалоспориновые антибиотики ши- роко используются для борьбы как с грамположительными, так и с грамотрицательными бактериями (1). 10 Однако в связи с тем, что разйые штаммы бактерий избирательно чувст. вительны к различным производным цефалоспорина является актуальным 15 выявление и синтез новых биологически активных производных цефалоспоринов для борьбы с микроорганизмами, резиствнтными к известным цефалоспориновым антибиотикам. имеет указанные значения, при условии, что в случае наличия формильной группы она защищена в форме ацеталя, и в случае наличия 2,3-диоксипропильной группы, она защищена в форме циклического ацеталя, 1 в среде инертного органического ра. створителя в присутствии органического основания при комнатной температуре или при нагревании, а в случае, если и= 1, полученный продукт восстанавливают обработкой треххлористым фосфором в среде инертного органического растворителя и в полученном продукте удаляют группы, защищающие амино-, формильную, оксии карбоксигруппы, кислотным гид-. ролизом и выделяют целевой продукт °
Известен способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов.взаимодействием
3-замещенного винилцефалоспорина или
его 1-оксида с соответствующим тиолом при нагревании в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим, в случае использования 1-оксида, восстановлением полученного продукта треххлористым фосфором и удалением групп, защищающих амино-, окси- и карбоксигруппы, и выделением целевого продукта 52).
Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых соединений, расширяющих арсенал антибиотиков для борьбы с различными штаммами бактеPHH °
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 3"тиовинилцефалоспоринов общей формулы
1160936 где Re — тозилоксигруппа или атом галогена, или Ку - радикал общей формулы
15 где R — атом галогена; и =Оили1; подвергают взаимоДействию с соединением общей формулы
Р,-SH 45
Я1
:Я - R
СООБЩА
50 в виде син-изомера
У где И имеет значения, указанные для Rz при условии, что в случае наличия карбокси-.
55 группы она находится в защищенной в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый форме;
Работают при температуре от комнатной .до температуры кипения реакционной среды с обратным холодильником, причем температура изменяется в зависимости от используемого тиола. При этом в зависимости от исполь4 эуемого тиола время реакции может в виде син-иэомеров, где R - 5, 6-диок со-1, 4, 5, 6-тетра гидро-1, 2, 4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 2-формилметилом или 2,3-диокси5 пропилом, 1-метил-4- (2-формилме тил) -5, 6-диок с о-1, 4, 5, 6-.
-тетра гидро-1, 2, 4-триазин-З-ил, 1- (2-формилметил) -410
-5,6-диоксо-1,456-тетрагидро-1,2,4-триазин-3;ил, 2-.
-пиримидинил или 1-метил-5-тетразолил;
Rg — радикал общей формулы где R+H R5 — атом водорода или низший алкил или К,1 и R < вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутил, и карбоксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый
Ф
ЗО или R 4-оксиэтилкарбамоилметил-5, 6-диоксв-1, 4,5, 6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, 1-метил-4-формилметил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро- 1, 2, 4-три азин-3-ил или 1-(2-формилметил)-4-метил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил;
R — низший алкил, соединение общей формулы кбНм м С вЂ” СОмн
R — сложноэфирная защитная э группа, такая как бензгидрильная;
R — группа, защищающая аминогруппу, такая как тритильная;
К вЂ” радикал общей формулы где R — имеет укаэанные значения, при условии, что в. случае наличия формильной группы она защищена в форме ацеталя, и в случае наличия
2,3-диоксипропильной группы, она защищена в форме цикли— ческого ацеталя, в среде инертного органического растворителя, в присутствии органического основания при комнатной температуре или при нагревании, и в случае, если n = 1, полученный продукт восстанавливают обработкой треххлорис--. тым фосфором в среде инертного органического растворителя и в полученном продукте удаляют группы, защищающие амино-, формильную, окси- и карбоксигруппы, кислотным гидролизом и вьщеляют.целевой продукт.
Реакцию осуществляют в таком органическом растворителе, как диметилформамид, тетрагидрофуран, этанол, метанол или ацетонитрил или смеси указанных растворителей. Также. можно работать в присутствии бикарбоната щелочного металла в растворителе, в известных случаях — в приоутствии водые
1160936 изменяться от 5 мин до 48 ч. При необходимости работают в атмосфере азота.
Удаление различных защитных радикалов может осуществляться одно- 5 временно или последовательно.
Новые цефалоспорины формулы (1) обладают антибактериальными свойствами, проявляют активность ин витро и ин виво на грамположительных и грамотрицательных микробах.
Ин витро, продукты общей формулы (Т), оказались активными в концентрации 0,5-10 мкг/смена штаммах стафилококков, чувтситвельных к пенициллину G (Staphylococcus,aureus
Smith), и в концентрации 0,01"
2 мкг/см на Escherichia coli штамма N1HX. Кроме того, продукты формулы (7) оказались активными в концентрации 2-125.мкг/смз íà Pseudomonas aereginosa. Ин виво, продукты формулы (l) оказались активными на экспериментальных инфекциях у мыши со Staphylococcus aureus Smith (чувствительного к пенициллину G), в дозе 0,5-15 мг/кг в день подкожно и с Еscherichia coli (штамм И1НХ) в дозах 0,01-10 мг/кг в .день подкожно. Для мышин доза LDgo продуктов 30 формулы (I) составляет величину между 1 r/êã и дозами выше 2 r/êã (подкожно) Доза Ь05О известногo цефало споринового антйбиотика — цефалексина составляет 1600-4500 мг/кг.
В примерах, иллюстрирующих изобретение, продукты названы по номенклатуре Chemical Abstracts. Все пред- лагаемые продукты имеют стереоизомерию, описываемую частичной формулой 40
1Î
Н Н вЂ” НМ- »
Пример 1. При 50 С в атмосфере азота в течение 6 ч перемешивают смесь 15956 .r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-трет-бутоксикарбонилметокси-50 имино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо1-8-оксо-5-оксид-3-(2-тosилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма
Е (продукт 1а), 135 мл диметилформ- 55 амида, 3,67 r 4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина и 2,75 мл N,N-диизопропилэтиламина. Разбавляют 600 мл этилацетата, промывают два раза 150 мл воды и два раза 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 С и
20 мм рт.ст. (?,7 кПа). Продукт наносят на 50 г силикагеля MerK (0,060,2) и порошок помещают в колонку с 350 r силикагеля (диаметр колонки
4 см, высота 75 см). Разбавляют
3,2 л смеси циклогексана с этилацетатом 50-50 (по объему) и 12 л смеси
25-75 (по объему), собирая фракции по 500 мл. Фракции 7-29 концентрируют досуха при 20 С под давлением
200 мм рт.ст. (2,7 кПа) и получают
12,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7— (2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)ацетамидо1-3-(/4-(2,2-диметоксиэтил)-5,б-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма
Е, в форме кремового цвета меренги (продукт 1б) . ИК-спектр (СНВгз ), характеристические полосы, см
1800; 1720; 1690; 1590; 1520; 1495;
1450; 1370; 1080; 1065; 1040; 945;
755; 700.
Спектр IIMP (350 мГц, ДМСО d6 Х
Гц) о, м.д.: 1,40 (синглет, 9Н, -С(СН )з); 3,24 (синглет, 6Н, (-ОСН g) ); 3,60 и 4,25 (2 дублета, 3 = 18, 2H, -SCH>-); 3,95 (дублет, Х = 6,2Н, НСН -); 4,52 (синглет, 2Н, =NOCH<-); 4,54 (триплет, 3 = 6, 1Н, -СН(ОСН ) ); 5,08 (дублет., Х = 4, 1Н, Н в 6); 5, 91 (двойной дублет, Х=4и 9, 1Н, Нв 7); 6,82 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,97 (синглет, .1Н, -СООСН); 6,96 и 7,0 (2 дублета, ".Г = 16, 2Н, -СН=СН);
8,68 (дублет, J = 9, 1Н,,-CÎNH-);
8,74 (синглет, 1Н, -NH, С(С Н ) );
12,35 (синглет, 1Н, =NNHCO- или
=NN=q-ОН).
При -5ОС при перемешивании в течение 1 ч 15 мин раствор 12,7 r продукта 1 d" в 100 см дихлорметана и 4,34 см N,N-диметил-ацетамида обрабатывают 1,91 см треххлористого фосфора. Смесь разбавляют
600 см этилацетата, промывают два раза 200 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 200 см полунасьпценного раствора хлористого
1,160936 натрия, сушат на сульфатом натрия9 фильтруют и концентрируют досуха при 30 С под давлением 20 мм рт.ст (2,7 кПа). Продукт растворяют в
50 смэ дихлорметана и фиксируют на
25 г силикагеля Merk (0,06-0,2) и полученный порошок помещают в колонку со 175 r силикагеля (диаметр колонки 3 см, высота 60 см). Элюируют 1,2 л смеси циклогексана с 10
:этилацетатом 60-40 (по объему), затем 2,8 л смеси 40-60 (по объему), собирая фракции по 100 cMÝ .
Фракции 13-28 объединяют и выпаривают досуха при 20 С под давле- 15 нием 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Получают 9,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3- ((4-(2,2- 20
-диметоксиэтил)-5,б-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-192 4-триазин-3-ил)-2-тиовинилj-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2-, син-изо мер9 форма Е, в виде меренги желто- 25 оранжевого цвета (продукт 1с).
ИК-спектр (CHBr )9 характеристические полосы, см . 3280; 1800;
1725; 1690; 1590; 1530; 1495; 1440;,1370; 1160 1080; 945; 755; 700 30
IINP-спектр (350 мГц1 ДИСО dg, ;Е 9 Гц) с 9 м.д.: 1,45 (синглет9
9Н, -С(СНЗ)з ) 3,25 (синглет, 6Н, (-ОСН>)2); 3,63 и 3,81 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -БСН -); 3,95 (дублет, Х = 6, 2Н, NCH -); 4,52 (синглет9
2Н, =МОСН -); 4,57 (триплет, Х = 6, 1Н, -СН(ОСН )2); 5,24 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 6); 5 78 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, Н в 7) ; 6,78 (синглет940
1Н, Н тиазола); 6,95 (синглет, 1Н, -СООСН ); 6,93 и 7,0 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН=СН-); 8,80 (синглет, 1Н, -NH С(С Н 5) ); 9,50 (дублет, Х = 9, 1H, -CONH-); 12,62 (синглет, 1Н, =NNHCO- или =N-N-(-ОН).
При 20 С в течение 20 мин перемешивают раствор 9,4.г продукта 1с
1 в 95 см трифторуксусной кислоты и концентрируют досуха при 20 С под давлением 0 05 мм рт.ст. (0,007 кПа).
Остаток порошкуют в 200 см диэтилового эфира, суспензию фильтруют и получают 6,7 г порошка желтого цвета. Полученный продукт у растворяют в 190 смэ чистой муравьиной кислоты, нагревают при 50 С в течение 40 мин и концентрируют досуха при 30 С под давлением
0 05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают 200 см ацетона, концентрируют досуха при 20 С под давлением 30 мм рт.ст. (4 кПа) и повторяют операцию второй раз. Полученное твердое вещество обрабатывают
300 см ацетона при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, фильтруют горячим и после высушивания получают 4,45 г
71 -2-(2-амико-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-2-карбокси-3— ((596-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триаэин-3 -ил-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма
E (продукт 1) в виде порошка желтого цвета.
ИК-спектр(КВг)9 характеристические полосы, см ": 3600; 2200; 1775
1815; 1680; 1635; 1585; 1195, 945;
800 720.
IINP. — ñïåêòð (350 мГц; СРЗСООД, X9
Гц) dг, м.д.: 3,88 (синглет уширенный, 2Н, -SCHz-); 5, 12 (синглет, 2Н, =N0CH>-); 5,21 (синглет, 2Н, -СН2СНО); 5,39 (дублет9,Х = 4, 1Н, Н в 6); 6 10 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 7); 7,24 и 7,75 (2 дублета, Л = 16, 2Н, -CH=CH-); (,52 (синглет, 1Н, Н тиазола); 9,77 (синглет, 1Н, -СНО).
Продукт 1м может быть получен следующим образом.
К охлажденной до 5 С смеси 23,14 r, 7-амико-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-окси-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма Е (продукт id) в 400 см дихлорметана и 26, 10 r 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-уксусной кис.лоты, син-изомер, в 100 смз диметилформамида при перемешивании добавляют
0,2 г 4-диметиламикопиридина и в течение 17 мин прикапывают раствор
9,90 r N,N -дициклогексилкарбодинми-, да. Перемешивают 1 ч 30 мин при 5 С и
1,5 ч при 20 С, добавляют 2 см уксусной кислоты, перемешивают !5 мин при 20 С и концентрируют досуха при
20 С под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток растворяют в
200 см этилацетата, фильтруют и органическую фазу промывают два раза
250 см воды, 2 раза 250 смз 2Х-ного водного раствора бикарбоната натрия
9 и два раза 250 смз.полунасыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 25 С и
20 мм рт.ст. (2,7 кПа), остаток растворяют в 20 см тетрагидрофурана, выдерживают при 3 С в течение
12 ч, фильтруют и концентрируют досуха при 20 С под давлением
20 мм рт.ст. (2,,7 кПа). Фиксируют продукт на 200 r силикагеля Nerk (0,06-0,2) и порошок помещают в колонку с 800 г силикагеля (диаметр колонки 6 см, высота 77 см).
Элюируют 3 л смеси циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему), 6 л смеси 70:30 и 9 л смеси 60:40, собирая фракции по 600 см . Фракции
19-26 концентрируют досуха при
20 С под давлением 20 мм рт.ст., получают 27,96 r продукта 1 в виде желтого цвета меренги.
ИК-спектр (CHBrg), характеристические полосы, см ": 1780; 1725
1680; 1495; 1450; 1370; 1190;
1180; 815; 740.
IIMP-спектр (350 мГц, СДС1, Х, Гц) d" м.д.: 1,45 (синглет, 9Н, -С(CH» 2,45 (синглет, 3Н, -СН, тозил); 3-14 и 3,73 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-CH -); 4,57 (дублет, Х = 5, 1Н, Н в 6); 4,72 (ав, " = 16, 2Н, =NOCH
6,02 (двойной дублет, Х = 5, 1Н, Н в 7); 6,75 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,90 и 7 05 (2 дублета, ".Г =
12, 2Н, -СН=СН-S-); 6,90 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н ) g) 7,02 (синглет уширенный, 1Н, -NH-С(С Н ), 8,25 (дублет, ."Г = 9, 1Н, -СО-NH-).
Продукт 1 может быть получен следующим образом.
При 35 С в течение 2 ч перемешивают раствор 54,3 r 2-бензгидрилокси карбонил-7"трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2 (продукт 1 е), форма Е, 30,4 г гидратированной и-толуолаульфекислотц в 1,4 л ацетонитрила.
Концентрируют досуха при 30 С и
20 мм рт,ст, (2,7 кПа}, растворяют в 1 л зтилацетата, промывают два рйай 500 см полунасьиценного раствора бикарбонете,натрия и два раза
500 см полунесыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфдтои натрия и концентрируют досуха
1160936
15
ЗО
3S
10 при 20 C под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) . Остаток порошку1от в
200 см эфира, получают 28,13 г продукта 1с1 в виде порошка светлокоричневого цвета. Rf = 0,32, хроматография на силикагеле (дихлорметан-метанол 85:15 по объему), Продукт 1е может быть получен следующим образом.
В раствор, охлажденный до -10 С, добавляют 180,56 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа— 1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (или -3), (продукт 1Й, смесь форм Е и Z), в
1,4 л дихлорметана прикапывают в течение 2 ч раствор 55,22 r 85X-ной м-хлоранбензойной кислоты в 600 см дихлорметана. Смесь промывают 1,5 л
5Х-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 1,5 л воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при
20 С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 300 см .
Этот раствор хроматографируют на копонке с 3 кг силикагеля Nerk (0,053,2) (диаметр колонки 9,2 см, высога 145 cM). Злюируют смесями циклогексана с этилацетатом, последовательно 15 л (80:20 по объему) и 32 л (70:30 по объему), собирая фракции по 600 см . Фракции 27 и 28 объединяют и концентрируют досуха, получают 5,56 г формы Z продукта 1е.
ИК-спектр (СНВгэ ), характеристические полосы, см ": 3420; 1800; 1720;
1505; 1380; 1370; 1180; 1050; 1010;
730.
ПМР-спектр (350 мГц, СДС1, 7,Гц)-;
d", м.д.: 1,49 (синглет, 9Н,-С(СН )з );
2,44 (синглет, ЗН, -СН ); 3,36-4,04 (2 дублета, Х = 19, 2Н, -SCH>-);
4,44 (дублет, X = 4,5, 1Н, Н в 6);
5,73 (дублет, Х = 9, 1Н, -CONH-);
5,81 (двойной дублет, Х = 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,42 (дублет, X = 7, iH
-СН=СН-080-); 6,46 (дублет, 3. = 7, 1Н, =СН-OSO-); 6,89 (синглет, 1Н, -C0OGH )," 7,77 (дублет, 3. = 9, 2Н, Н в ортоположении тозила).
Из фракции 29-34 получают 26 r смеси формы Е и Z. Из фракций 35-58 получают 43 г формы Е продукта 1е, ИК-спектр (СКВО ), характеристические полосы, см ": 3420; 1800; 1720;
1505; 1380i 1370; 1195; 1180 1075
935 745.
1l 11
ПМР-спектр (350 мГц, СДС1, Х,Гц) к, м.д.: 1,48 (3 синглета, 9Н, (СНз)3 С-); 2,46 (синглет, ЗН,-СНЗ);
3,16 и 3,81 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -БСН -); 4,46 (дублет, Х = 4,5, 1h>
Н в 6); 5,73 (дублет, Х = 9, 1Н, -CONH-); 5, 8 (двойной дублет; Х = 9 и 4,5, 1Н, Н в 7); 6,38 (дублет,.
Х = 13, 1Н, -СН=СН-OSO -); 6,83 (синглет, 1Н, -СООСН ); 7,08 (дублет, Z = 13, 1Н, =CHOSO -); 7, 73 (дублет, Х = 9, 2Н, Н в ортоположении тозила).
Продукт 1f (смесь форм Е и Z) может быть получен следующим образом.
К раствору 113,7 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонил,:амино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена, форма Е (продукт 18) в
1 л тетрагидрофурана добавляют раствор 50 смэ муравьиной кислоты в 500 сМ воды, Гомогенный раствор перемешивают при 20 С в течение
20 мин, затем концентрируют его до четверти его объема при пониженном давлении (20 мм рт.ст.),при
20 С. Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают два раза
500 смэ 5Х-ного раствора бикарбодата натрия, два раза 500 см воды . и два раза 500 сМ насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С и пониженном давлении (200 мм рт.ст.).
Получают 112,4 г сырого продукта, обрабатывают растворенным в 250 см безводного пиридина при 5 С с помощью
57,2 r хлористого тозила. Спустя
30 мин выдерживания при 5 С и 1 ч .(при 20 С, раствор выливают в 1 л смеси воды с наколотым льдом.
Водную фазу отделяют и нерастворимую часть промывают 300 см дистиллированной воды. Пастообразный продукт растворяют в 200 см этилацетата, промывают два раза 750 см
1 н. соляной кислоты, два раза
750 см 57;ного раствора бикарбоната натрия и четыре раза 750 смз воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при .
20 С. Получают 121 г продукта, состоящего в основном из продукта
1й (смеси форм Е и Z), в виде неочищенной меренги коричневого цвета.
60936 12
5
Пример 2 ° Следуют методике примера 1, но исходят из 11,04 r
2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-трет-бутилоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)—
-ацетамидо(8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма
E (продукт 2 ), 50 см диметилформамида, 2,72 r 4-(2,2-диметилдиоксо- .. ланил-4-метил)-5,6-диоксо-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина и 1, 84 смз
N N-диизопропилэтиламина. Продукт реакции хроматографируют на колонке с силикагелем MerK (0,04-0,06) (диаметр колонки 6 см, высота 30 см), элюируя 4 л смеси циклогексанэтилацетат 20:80 (по объему), 2 л этилацетата и 2 л смеси этилацетата с метанолом 90: 10 (по объему) под давлением 40 кПа и собирают фракции по 125 см . Выпаривают досуха фракции 14-48 при 20 С под давлением
20 мм рт.ст. (2,7 кПа), получают
2,41 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7— 2-трет-бутоксикарбонипметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил) †.ацетамидо)-3-t/4-(2,2-диметилдиоксоланил-4-метил)-5,6-диоксо-1,4 5 б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил (-2-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма E (продукт 26), в виде меренги светло-коричневого цвета.
ИК-спектр(CHBr>), характеристические полосы, cM ": 3380, 3240; 1800;
1720, 1680; 1590; 1525, 1485, 1450;
1370; 1070; 1045; 940; 750; 700.
IIMP-спектр (350 мГц, СДС1з; «Е,Гц)
d",.м.д.: 1,40 (синглет, 9Н; -СН(СН3)3, 1,30 и 1,45 (2 синглета, (-СН3)2 );
3,32 и 4, 10 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СН -); 3,70-4,00 (мультиплат, 2Н, -CH O -); 4-4,2 (мультиплет, 2Н, N-CH>-); 4,40 (мультиплет, 1Н, -СН „ о); 4,68 (массив, 3H =N-0-СН
+ -Н в 6); 5,87 (мультиплет, 1Н,-Н в 7); 6,71 (синглет 1Í, -Н тиазола);
6,82 (дублет, Х = 16, 1Н, -СН=СН-S-);
6,95 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н5) );
7,64 (массив, 1H, —.NH-C(CgH ) з);
8,28 (дублет, Х = 9, -СО-NH-); 11,90 (синглет уширенный, 1Н, =N-NH-COили =N-N=C-OH) .
Аналогично примеру 1 2,38 r продукта 2h, растворенного в 15 см дихлорметана и 0,8 смз N,N-диметил13
1160936 14 ацетамида, обрабатывают 0,35 см треххлористого фосфора. Полученный после обработки остаток хроматографируют на колонке с силикагелем
Merk (0,04-0,06) (диаметр колонки
4 см, высота 20 см). Элюируют 2 л смеси циклогексана с этилацетатом
35:65 (по объему) под давлением
40 кПа, собирая фракции по 125 см ., Концентрируют досуха фракции 4-10 10 при 25 С под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и получают 1,17 г 2-бензгидрилбксикарбонил-7-/2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо/- 15
-3-(/4-(2,2-диметилдиоксоланил-4-метил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо 5-.тиа-1-азабицикло(4,2,0) октена-2, син-изомер, форма 29
Е (продукт 2с), в виде меренги желтого цвета.
ИК-спектр (СНВг ), характеристические полосы, см ": 3390 3260 ;
1790; 1725; 1680; 1585; 1530; 1495; 25
1450; 1370; 1070; 1045; 940; 760;
740, 700.
ПМР-спектр (350 мГц, СДС1, Х, Гц)
d", м.д.: 1,42 (синглет,. 9Н, -С(СН )з); 1,32 и 1,45 (2 синглета, 6Н, (-СН ) 2); 3,58 и 3,62 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СНр -); 3, 77 .и 3, 95 (2 мультиплета, 2Н, -СН -О); 4, 13 (мульт иплет, 2Н, N-СН -); 4, 43 (мультиплет, 1Н, -СН-СН -0-); 4,70 и 4,78 (2 дублета, Х = 16, 2Н, =N-ОСН -); 5, 10 (дублет, Z = 14, 1Н, -Н в 6); 5, 86 (двойной дублет, ".Г = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,78 (воз= можно наличие двух конформеров, 2 дублета, ".Г = 16, 1Н, -GH=CH-S-);
6,82 (синглет, 1Н, Н тиазола);
6,96 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н g)g)
8,78 (дублет, .Г = 9, 1Н, -СО-NH-);
11,02 (си глет уширенный, -N-NH-СОили =N-N-С-ОН).
Выдерживают при 20 С в течение
20 мин раствор 1, 15 г продукта 2с в 11,5 см .. трифторуксусной кислоты, .концентрируют досуха при 20 С под 50 давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа), порошкуют остаток в 30 см диэтилового эфира и фильтруют. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяют в смеси 25 см муравьи- 55 ной кислоты и 5 смз воды, раствор перемешивают при 50 С в течение
45 мин и концентрируют досуха при
206С под давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают три раза по 100 см ацетона, концентрируя каждый раз досуха при
25ОС под давлением 30 мм рт.ст. (4 кПа), затем полученное твердое вещество кипятят с обратным холодильником в 40 смз ацетона и фильтруют горячим. Получают 0,61 г
7-/2-(2-амино 4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо/-2-карбокси-3-(/4-(2,3-дигидроксипропил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/2 -тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма В (продукт 2), в виде порошка белого цвета.
HMP-спектр этого продукта показывает наличие сложного эфира той или другой из спиртовых функций с муравьиной кислотой..
ИК-спектр (КВг); характеристичес-. кие полосы, см . 3600-2200; 1775
1715, 1685; 1635; 1590; 1380; 1200;
945.
ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО; Х, Гц)
a м.д.: 4,62 (синглет, =N-О-СН -);
5,25 (дублет., I = 4, -Н в 6); 5,85 (двойной дублет, Х = 4 и 9, Н в 7);
6,83 (синглет, Н тиазола); 9,55 (дублет, 7. = 9, -СО-NH-); 12,62 (синглет =N-NH-СО- или -=Ы-N=C-OH).
Э
4-(2,2-Диметил-4-диоксоланилметил)-5,6-диоксо-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазин получают следующим образом.
Готовят раствор 1, 12 r натрия в
50 см безводного метанола, затем добавляют в атмосфере азота и при перемешивании при 25 С, 10 г 4-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)-тиосемикарбазида, в течение 10 мин прикапывают 6,6 см диэтилоксалата и кипятят с обратным холодильником 2 ч.
Оставляют охлаждаться до 20 С, разбавляют 1 л диэтилового эфира, фильтруют и после высушивания получают
3,.7 г твердого вещества белого цвета.
Продукт растворяют в 200 см дихлорметана и перемешивают в присутствии
1 н. соляной кислоты (10 см ), Декантируют, промывают два раза 50 см воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. досуха при 20 С и под давлением
20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаточное масло растворяют в 50 см дихлорметана, катализируют кристаллизацию путем
15 . 1160 соскабливания (потирания стеклянной палочкой о стенки сосуда) и оставляют на 3 ч при 4 С. После отфильтровывания и высушивания получают 1,5 r
4-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)-5,б-диоксо-3 тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в форме кристаллов белого цвета.
ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см : 3600-3100; 1680, 10
1575, 1535, 1210, 1060.
ПИР-спектр (80 мГц, gMCO d, Х, Гц) d", м.д.: 1,30 и 1,42 (2 синглета, 6Н, С(СН ) ); 3,95 (мультиплет, 2Н, -СН О-); 4,50 (мультиплет, ЗН, 15
-СНО- и -N-CH -) .
4-(2,2-Диметил- 4-диоксоланилметил)-тиосемикарбазид получают следующим образом.
Кипятят с обратным холодильником 20 в течение 2 ч 30 мин смесь 23,6 г метил-N-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)дитиокарбамата, 500 см абсолютного этанола и 5,6 г гидразингидрата. Концентрируют досуха при 20 С 25 под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и растворяют в 100 см диэтилового эфира. После отфильтровывания и высушивания получают 15,2 г 4-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)-тиосеми-З0 кафбазида в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при 145 С.
ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 3340; 3200 1630.
1555; 1510, 1380; 1370, 1240, 1210, 1060.
IIMP-спектр (80 мГц, СДС1,, Х, Гц): d" м.д.: 1,38 и 1,48 (2 синглета, 6Н, С(СНз) ); 3,72 (двойной дублет, X = 5 и,б, 2Н, -СН И );
3,90 (синглет, 2Н, -ИН ); 4,10 (двойной дублет, I = 6 и 7, 2Н, -СНБО-); 4,38 (мультиплет, 1Н, СЙО-); 7,78 (триплет, 2. = 5, 1Н,,ф5
-СИ И -); 7, 98 (синглет, 1Н,-NH-N) .
Пример 3. Следуют методике примера 1, но исходя из 7, 18 г 2I
-бензгидрилоксикарбонип-7-/2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2- 50
-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4»2»0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 3), 65 см диметилформ- 55 амида, 0,91 .г 1-метил-5-меркапто-тетразола и 1,36 см N,N-диизопропилэтиламина. После этой обработки
936 16 полученный продукт хроматографируют на колонке со 150 г силикагеля
MerK (0,06-0,2) (диаметр колонки
3 см, высота 48 см). Элюируют
500 смз смеси циклогексана с этилацетатом 80-20 (по объему) 1 л смеси 60-40 и 2 л смеси 40 60, собирая фракции по 125 см . Фракции 17-26 концентрируют досуха при 25 С под давлением 25мм рт.ст. (3,3 кПа) и получают 5,01 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-/2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифе- нилметил-4-тиазолил)-ацетамидо/-3- (1-метип-5-тетразолил)-2-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт Зб), в виде меренги кремового цвета.
ИК-спектр (CHBr ) характеристические полосы, см ": 1800 1730;
1685; 1520; 1495, 1450 1215;
1155; 1095; 1045, 945; 750; 700.
IIMP-спектр (350 мГц, ДМСО d<, Х, Гц): ",м.д.: 1 42 (синглет, 9Н,.
-С(СН ) ); 3,64 и 4,30 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -SCHWA-); 3,98 (синглет, ЗН, . NCH ) 4,53 (синглет, 2Н, =NOCH -); 5,07 (дублет, Z = 4, 1Н, Н в 6); 5,93 (двойной дублет, 2 = 4 и 9» 1Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,07 (дублет, Х = 16, 1Н, -CH=CHS-); 8,65 (дублет, 3. = 9, 1H, -CONH-); 8,71 (синглет, 1Н, -NHC(C Í ) g ) .
Следуют методике примера 1, исходя из 4,72 r продукта Зб, растворенных в 45 см дихлорметана, 1,8 см диметилацетамида и.0,79 см треххлористого фосфора. После этой обработки хроматографируют на колонке со 100 г силикагеля MerK (0,060,2) (диаметр колонки 3 см, высота
33,6 см), элюируя 250 см смеси циклогексана с этилацетатом 80-20 (по объему), 500 см смеси 70-30 и 1,5 л смеси 60-40. Путем выпаривания фракций 3-8 получают 3,45 r 2-бензгидрипоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3- ((1-метил-5-тетразолил)-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма
Е (продукт Зс), в виде меренги желтого цвета.
ИК-спектр (СНВгз); характеристические полосы, см : 1790» 1730»
17 1160
1690, 1525 1495, 1450", 1370, 1290;
1160, 945; 750 ; 700.
ПИР-спектр (350 мГц, ДМСО d, Ж,Гц);У;.м.д.:1,44(синГлет,9Н
-С (СН ) ); 3, 64 и 3, 87 (2 дублета, Х 18, 2Н -SCHWA-); 3 98 (синглет, ЗН, N-СНз),; 4,50 (синглет, 2Н, =ИОСН -); 5,22 (дублет, ".Г. = 4, 1Н, Н в 6); 5,78 (двойной дублет, K = 4 и 9,- 1Н, Н в 8); 6,77 (синглет, 1Н, 1О
Н тиазола); 6,94 (синглет, 1Н, -СООСН ); 7,0 и 7,08 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН=СН-); 8,78 (синглет, 1Н, -NHC(C
); 9,48 (дублет, X =9, 1 Н, -CONH-); 15
К раствору 3,2 г продукта Зс в
32 см чистой муравьиной кислоты додавляют 10 см воды и смесь нагревают при 50 С в течение 30 мин, 3атем разбавляют 22 см воды, фильт- 20 руют и концентрируют досуха при
30 С и давлении 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток растворяют три раза в 150 см этанола, выпаривая досуха каждый раз, при 20 С и дав- 25 ленни 20 мм рт.ст (2,7 кПа), порошкуют в 50 см этанола и отфильтро.вывают. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяют в 1 1 см трифторуксусной кислоты, оставляют на 20 мин при 20 С и концентрируют досуха при 30 С и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают
100 см диэтилового эфира, отфильтровывают и получают 1 26 г 7-(2-(235
-амино-4-тиаз олил) -2-к ар б ок симе т оксииминоацетамидо1-2-карбокси-3- ((1-метил-5-тетразолил)-2-тиовинил1-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 3), в виде трифторацетата.
ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см": 3600 2200; 17?О;
1715; 1675; 1635, 1560; 1200; 945;
805> 720 °
ПИР-спектр (350 мГц; ДМСО и, Xi Гц) К.м.д. 3,60 и 3,68 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -SCHWA-); 4,0 (синглет, ЗН, N-CH ); 4,59 (синглет, 2Н, =NOCH - 5,20 (дублет, 2. = 4, 1Н„50
Н в 6); 5, 82 (двойной дублет, X = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,82 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6, 98 и 7, 11 (2 дублета, Х 16, 2Н, -CH--СН-); 9,52 (дублет, X 9, 1Н, -CONH-). 55
Пример 4. Раствор 1,2 r
2-бенз гидрилоксикарбонил-7-(2-трет-рутоксикарбонилметоксиимино-2-(2936
18
-трифенилметил-4-тиазолил) -ацетамидо j-8-оксо-3- ((2-пиримидинил)-,2-тиовинил -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2,син-изомер, форма Е (продукт 4а), в 15 см - трифторуксусной кислоты перемешивают в течение
15 мин при 23 С. Раствор выпаривают при пониженном давлении О, 5 мм рт. ст (0,07 кПа) и добавляют 50 смз эфира, Отвержденный продукт отделяют на фильтре, осадок на фильтре промывают эфиром и сушат при 20 С при пониженном давлении 0,2 мм рт.ст. (0,03 кПа) . Полученное твердое вещество растворяют в 15 смэ муравьиной кислоты, добавляют 5 см воды и нагревают 15 мин при 50 С. Концентрируют при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.; 0,07 кПа), осадок обрабатывают три раза по 50 смэ ацетона, выпаривая каждый раз досуха при 20 С и пониженном давлении
30 мм рт.ст. (4 кПа) . Полученное твердое вещество порошкуют в 20 спи безводного диэтилового эфира в течение 1 ч при перемешивании, отфильтровывают, промывают шесть раз по
20 см эфира, сушат при 20 С и пониженном давлении (0 2 мм рт.ст., 0,03 кПа) в течение 15 ч. Таким образом получают 6,55 r 7-t2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо )-2-карбокси-3- ((2-пиримидинил)-2-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, снн-изомера, форма Е (продукт 4).
ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 3300-3200;
3150 2100; 1775; 1730; 1680 "635;
1565; 1550; 1380; 1040; 945 °
ПИР-спектр (350 мГц; UNCO d, Гц) d,.м.д.: 3,75 и-3;94 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -$СН -); 4,63 (синглет, 2Н, =NOCH -); 5,26 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 6); 5,83 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, Н в 7);
6,86 (синглет, 1H, H тиазола); 7,217,53 (2 дублета, X = 16, 2Н, -СН=СН-);
7,83 (триплет, 2 = 5, 1Н, Н в 4 пиримидина); 8,72 (дублет, 2 = 5, 2Н, Н в 3 и 5 пиримидина); 9,58 (дублет, — 9, 1Н, -CONH-) ..
Следуя методике примера 1, но исходя из 1,80 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-оксид-3- ((2-пиримидинил)-2-тиови
1160936
19 нил)-5-тиа-1-аз абицикло (4, 2, О) октена-2, син-изомер, форма Е (продукт
4а),растворенного в 20 см сухого дихлорметана и 0,85 см диметилацетамида в присутствии 0,40 см треххло- 5 ристого фосфора, после хроматографии на колонке (диаметр 2 см, высота
20 см) с 30 r силикагеля NerK (0,060,2), элюируют смесью циклогексана с этилацетатом (60-40) фракциями по 10
20 смэ, и после концентрирования фракций 12-22 при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) получают
1,20 г продукта 4а в виде меренги желтого цвета. 15
ИК-спектр (KBr) характеристические полосы, см ":. 3300; 3060; 3030;
2980; 1920; 1780; 1725; 1690; 1560;
1550; 1525; 1450; 1380; 1300; 1245;
1150; 1090; 940; 745; 700.
ПИР-спектр (350 мГц, ДМСО d<, Х, Гц) сГ.м.д.: 1 47 (синглет, 9Н, -С(СНЗ)з); 3,77 и 3,95 (2 дублета, :Х = 18, 2Н, -SCH>-); 4,57 (синглет, 2Н, -NOCH -); 5,28 (дублет, Х = 4, 25
1Н, Н в 6); 5, 82 (двойной дублет, I = 9, 1Н, Н в 7); 6, 83 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6, 98 (синглет, 1Н, †. СООСН ); 7,08 и 7,62 (2 дублета, „Г = 16, 2Н. -CH=CH-); 7,25-7,55 Щб (ароматические протоны); 8,73 (дублет, 2 =,5, 2Н, Н и 3 и 5 пиримиди на); 8, 82 (синглет, 1Н, -NH-С(С Н )з);
9,58 (дублет, X = 9, 1Н, -CONH-) .
В атмосфере азота в течение 2 ч при 20 С к раствору 1,40 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамицо1-8-оксо-5-окснд-3-(2-тозилоксивинил)40
-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О) октена-2, син-изомер, форма E (продукт 4с), в 15 см безводного диметилформамида добавляют.0,162 г 2-меркаптопиримидина, затем 0,23 см диизопропилэтиламина, добавляют 100 см этилацетата, промывают этот органический
I раствор четыре раза по 100 см воды, затем два раза по 100 см раствора хлористого натрия в концентрации 180 r на 1 л.
Органический экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2, 7 кПа) и сушат при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.; 0,03 кПа) в те- . 55 чение 15 ч при 20 С. Таким образом получают 1,40 г продукта 4б в виде меренги желтого цвета.
ИК-спектр (KBr) характеристические полосы, см: 3300 1800 1730;
1690 1600 1590 1565 1550 1525
1495, 1450, 1380, 1065, 945 °
Пример 5. Следуют методике примера 1, исходя из 6,79 r 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(2-(2 трет-бутоксикарбонил-3-пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо|-8-оксо-5-оксидФ
-3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма E (продукт 5a), 60 см диметилформамида, 1,68 г 4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-3-диоксо-1,2,4-пергидротриазина и 1,25 см N,N-диизопропилэтиламина. Остаток, полученный после этой обработки, хроматографируют на колонке со 125 г силикагеля MerK (0,06-0,2) (диаметр колонки 3 см, высота 43 см). Элюируют 1,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 50:50 (по объему) и 1л этилацетата, собирая фракции по
100 см . Фракции 16-21 концентрируют досуха при 25 С под давлением
20 мм рт.ст, (2,7 кПа), получают
5,5 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(2-(2-трет-бутоксикарбонил-2пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо1-3 (/4-(2,2- диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1 4 5 б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил))-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 5б), в виде меренги коричневого цвета.
ИК-спектр.(СНВг5), характеристические полосы, см": 1800; 1720;
1690, 1585; 1510; 1495, 1445; 1370;
1080; 1060; 1040; 940; 750; 700.
IINP-спектр (350 мГц, ДИСО и, Гц) д", м.д.: 1,35 (синглет, 9Н, -С (СН 3) y ); 1 44 и 1 45 (2 . синглета
6Н, =N-О-С(СН ) ); 3,32 (синглет, 6Н, (-ОСН дг) 3,65 и 4,36 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СН -); 3,95 (дублет .Г = 5 2Н -И СНа=); о4,56 (триплет, .Г = 5, 1Н, -СН 0 );
5,09 (дублет, I = 5, 1Н, Н в 6);
5,95 (pâoéíîé дублет, 3. = 5,и 9;
1Н, -Н в 7); 6, 78 (синглет, 1Н, -П тиазола); 7, (синглет, 1Н, -СОС-СН(С Н ) ); 7,02 и 7,1 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН-СН-S-);
8,23 (дублет, 7. = =.9, 1Н, -СО"NH);
1160936
22
8,73 (синглет, 1Н, -NB - C(C Н ) ) °
12,65 (синглет, 1Н, =N-NH-СО- или
=N-N=C-0N).
Следуют методике прийера 1, исходя из 5,37 г продукта 5б, растворенного в 45 см дихлорметана».
1,79 см И Н-диметилацетамида и
0,79 см треххлористого фосфора.
Полученный после обработки остаток хроматографируют на колонке диаметром 20 см и высотой 20 см с 80 r силикагеля MerK (0,06-0,2), элюируют 250 смз смеси циклогексана с этилацетатом 40:60 (по объему) и 1,5 л смеси 30:70, собирая фракции по 100 см . Фракции 5-14 концентрируют досуха при 25 С под давлением 20 мм рт.ст., получают
4,02 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3-t/4-(2,2-диметоксизтил)-5,б-диоксо-1,.4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-.изомер, форма Е (продукт 5c)» в виде меренги светло-коричневого цвета.
ИК-спектр (KBr)» характеристи|ческие полосы, см ": 1790; 1720;
1690; 1585; 1520 1495; 1450; 1370;
1080» 940> 750 700 °
IIMP-спектр (350 мГц, UNCO d< Х» Гц) " .м.д.: 1,37 (синглет, 9Н, -С(СНзх ); 1,42 (синглет, бН, -N-О-С(СН5) -); 3,31 (синглет, 6Н, (-ОСН ) ); 3,64 и 3,89 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СН-) : 3, 95 (дублет, Z = 5, 2Н, N-CH -);