Способ получения 3,4-дигидро-4-оксо-2 @ -1,2-бензотиазин-3- / @ -(2-пиридил) карбоксамид/-1,1-диоксида

Способ получения 3,4-дигидро-4-оксо-2 @ -1,2-бензотиазин-3- / @ -(2-пиридил) карбоксамид/-1,1-диоксида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4Г-ДИГИДРО-4-ОКСО-2Н-1 ,2-БЕНЗОТИАЗИН-3-01-

СООЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„Я0„„1165232

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

„0

l ю — сн-cow

11 В

СОЗН у фщ R

СОЗН

М 3 формулы

О е 3 сомн

-СН, о>

Ог

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТКОЙ (21) 3446304/23-04 (22) 20.05.82 (31) 23742 А/81 (32) 02.09.81 (33) Италия (46) 30.06.85. Бюл. Ф 24 (75) Сандро Геи (Италия) (53) 547.869.07(088.8) (56) Joseph G. Lombardino et al.

Potent anti-inflammatory N-hetегоcyclic 3-carboxamides of 4-hydroxy-2-шеthy1-2Н-1,2-benzothiazin-1, 1-dioxide. — J. Med. Chem., 1973, 16, Р 5, р. 493-6. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-2Н-1,2-БЕНЗОТИАЗИН-З-Р-(2-ПИРИДИЛ)КАРБОКСАИИД -1, 1-ДИОКСИДА формулы иэомеризацией N-замещенного 3-оксо: —..1, 2-бензотиаэолин-1, 1-диоксида путем обработки основанием в среде инертного органического растворителя при температуре окружающей среды, метилированием образующегося

3-замещенного 3,4-дигидро-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиаэин-1,1-диоксида в среде инертного органического растворителя при температуре окружающей среды и выделением целевого продукта, отличающийся

I тем, что, с целью повышения выкода целевого продукта, в качестве И-saмещенного З-оксо-1,2-бензотиазолин4(51) С 07 D 279/02 // А 61 К 31/54

-1,1-диоксида иэомеризации подвергают: соединение формулы где R — атом водорода или метоксикарбонип, метилированию подвергают полученное ,в качестве 3-замещенного 3,4"дигидро-4-оксо-2Н-1,2-бенэотиазин-1, 1-диоксида соединение формулы где R имеет укаэанное значение, и образукщийся продукт метилирования в случае, если R - -атом водорода, выделяютилн в случае, если R --метоксикарбонил, подвергают щелочному гидролизу путем обработки водным раствором гидроокиси щелочного металла при температуре окружающей среды.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основания используют метилат натрия и

1165232

Составитель 3. Латыпова

Редактор И. Рыбченко Техред Т.Фанта Корректор А Тяско

Заказ 4203/57 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 процесс изомеризации в едут н среде диметилсульфоксида в качестве инертного органического растворителя.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что метилирование

Изобретение относится к способу получения 3,4-дигидро-4-оксо-2Н-1,2. -бензотиазин-3-fN-(2-пиридил)карбоксамщД-1, 1-диоксида (пироксикама), обладающего фармакологической актив- 5 ностью и находящего применение в медицине в качестве противовоспалительного средства.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта.

Пример 1, 0,15 моль (29,1 r) моно-М-(2-пиридил)-амида ъпонового метилового сложного монозфира и О, 15 моль (32,6 r) N-хлорсахарина добавляют при перемешивании и охлаждении в суспензии

О, 15 моль (8, 1 r) метилата натрия в 100 мл безводного диметилсульфоксида (ДМСО).

По завершении реакции в смесь при 20 энергичном перемешивании и охлаждении добавляют 10,0 г метилата натрия. Перемешивание продолжают в течение некоторого времени, после чего в суспензи по каплям добавл т 25

0,20 .моль метилйодида, растворенного в 20 мл ДМСО, при перемешивании и охлаждении. Смесь перемешивают при окружаюп(ей температуре в течение двух часов, после чего медленно в 30 реакционную колбу добавляют 9 r

ЯаОН, растворенного в 50 мл воды.

Смесь перемешивают несколько часов.

Затем растворитель выпаривают, остаток помещают в небольшое коли- д чество холодной подкисленной воды, осуществляют метилгалогенидом или диметилсульфатом и процесс ведут в среде диметилсульфоксида в качестве инертного органического растворителя . фильтруют и перекристаллизовывают из метанола, обесцвеченного животным углем. Таким обраУом, получают

2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,2-.

-бензотиазин-3-fN-(2-пиридил)карбоксамид|-1,1-диоксид с т.пл. 198200 С, Структуру продукта устанавливают путем сравнения его констант с данными, полученными для чистых промышленных проб.

Пример 2. 0 15 моль без=водного сахарина и 0,15 моль N-(2-пиридил)-2-бромацетамида добавляют при перемешивании и охлаждении в суспензию О, 15 моль матилата натрия в 100 мл безводного ДМСО. По завершении реакции при охлаждении и энергичном перемешивании добавляют

0,30 моль натрий-(2-пиридиламида), растворенного в 20 мл безводного

ДМСО. Перемешивание продолжают в течение некоторого времени, а затем по каплям добавляют при охлаждении

0,15 моль (СН ), 80 °

После нескольких часов перемешивания при температуре окружающей среды растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают небольшим количеством подкисленной воды, фильтруют и перекристаллизовывают из метанола.

Таким образом, получают 2-метил- .

-4-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,2-бензотиазин-3- N-(2-пиридил)карбоксамид-1,1-двуокись с т.пл. 198-200 С.