Способ получения производных аминопропанола

Способ получения производных аминопропанола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПРОПАНОЛА общей формулы ОН о 1 /- ООН2 снец NWCHaCH - ымс-ц о Ra . бснэСМгОсНаЯ, где R - атом водорода, С -С -алкил или Сэ-Сц.-циклоалкил, R - атом водорода или брома, отличающийся тем, что соединение общей формулы он OC4}tt4CH KUCU2CMiHUCONU(.CU})|0(CH})2SO}CM) Ф acHjCHjOCMjfti где К и Kg имеют указанные значения, В подвергают циклизации в среде растворителя в присутотвии основания при температуре кипения реакционной Од смеси с последующим вьзделением целеQD СП 00 СС вого продукта. .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГ1У БЛИК

1И) 1С 07 D 295 20

6 3 535

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ...

И ПАТЕНТУ

OH 0

1 . Н г-

ОС H2 CHCHp NHCHp CHp — }4HC-g O

Р

OCHy CHgOCHgR.1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

fl0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 365?075/23-04 (62) 3523147/23-04 (22) 31.10.83 (23) 16.12.82 (31) 8107574-9 (32) 17. 12.81 (33} БК (46) 23.07.85. Бюл. У 27 (72) Билл Бениамин Рудольф Густавссон, Свен Андерс Хедберг и Бо Торстен Лундгрен ($Б) (71) Актиеболагет Хессле (SE) (53) 547.867.4.07(088.8) (56) Патент СССР В 860692, кл. С 07 С 93/06, 1978...SU„„11695 3 А (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНФИ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПРОПАНОЛА общей формулы где К вЂ” атом водорода, С4 -С -алкил или С -C+-циклоалкил, R — атом водорода или брома, отличающийся тем, что соединение общей формулы

0GQCII C+lIlICIIpCIIpNIICONII(CQg)g0(CIA)gSQCNy он ф ф" а сй си GcIIgk где К„и R имеют указанные значения, и подвергают циклизации в среде растворителя в присутотвии основания при температуре кипения реакционной leaL смеси с последующим выделением целе- фф ного продукта. С©

11;9533

Изобретение относится к способу получения новых производных апкиламинопропанола, которые обладают блокирующей ф-рецептор активность1о и могут найти применение в медицине,.

Целью изобретения является получение новых прОизводных аминопро11а" нала, проявляющих повьш елл,":о p -ар-. реноблокирующую активность, Пример. 3,3 г N-j2-Я2-окси- "б

-3-(4- (2-метоксиэтокси) фе11окси 1пропиламино) этиг мочевины и 2,, 6 г димезилата 2-(2-Оксиэтокси)этанола добавляют к раствору 500 мп этапола и 0„5 г натрия, Раствор сна1апа 1."1 ,перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и за"å ì нагревают с обратным холоди»ьником в течение

24 т с последующим упариванием,, Ос-таток распределя1от между водой и хлористым метиленом, Органическую фазУ СУШат НаД СУЛЬф".òÎÌ 11атРИЯ, фильтруют и концентрируют,. 0(татск кристаллизуют из этилацетата и просг гтого эфира с получением N-j2-({2-ок-- .5 си-3-(4-(2-метоксиэтокси)фенокси 11ро" 1 пиламино j J«, HJI )-4-морфолинкарбокс, о„ амида с т, пп. 69 С (основание, .

Аналогичным образом получают сп"-.. — 11 дующие соединения:

Nf-2-(E2-Окси-3-(4-(2-этоксиэi"oi;—

cu)-фенил)пропилам 1 -"тил 1-4- !Орфолинкарбоксамид. I, 1. /5-/7 С (Ос-нование). .1 7

N-1 2 — (2-Окси--3-(4- (2-цпк»опр1»пипметоксиэтoKcH)ôåíoêoH )-пропилами-íoJ)этил 1-4-морфолипкарбоксамид Г, пл, 80 — 81 С (основание).

N- 2 — (p-Окси-3-I4 — (2-HHХ11с бутилметоксиэтокси) фенокси )-пропилами—

Но ) этил )-4-морфо711111карбокс аь пд

Т. пл. 91-93 С (основ«ание) .

N-(2- ((2-Окси-3- (4-(2-мети;п1ропокси) этокс11фенил) про пиламино < :; тип 1

-, -1,, „1

-4-морфолинкарооксамид. Т, ггл„ 95-.

96 С (основание).

N-12-($2-Окси-3- (4-(2-»роно:cиэтокси)фенокси)пропиламино 11". тил 1-4-морфолинкарбоксамид. Т, пп, 88"С (основание).

N-f2 (/2-Окси-3- (4-(2-(2,,2--циметит1-пропокси)этокси)-фенокси )-проиига11ино1.)этил)-4-морфолинкарбоксамид.

Т. пл. 90 С (основание).

N- (2- ((2-Окси-3 — (2-бром-4-(2--этоксиэтокси)фенокси пропиламино )эти» )— о

-4-морфолинкарбоксамид. Т. пл. 98 С.

Биологическая активность новых соединений.

Л р и м е р 1. Активность новых соединений на сердечные и сосудистые р-адреноцепторы исследовалась следующим образом.

За 16 ч до проведения анестезии кошкам (самцам и самкам) внутримышечно давался резерпин в количестве . 5 мг/кг веса тела. Кошек анестезировали пентобарбиталом натрия в количестве 30 мг/кг веса тела и искусственно проветривали через трахеальную канюлю. Оба вагальных нерва перерезали. Частоту сердцебиений регистрирова»и по осцилляциям KpoBJIHol давления. В бедренную артерию одной задней ноги вводили KBHIoJIIo. Отбираемую кровь насосом подавали в дистальную часть артерии в постоянном количестве. Давление церфузии измеря- .1и, причем изменения свидетельствовали Об изменении периферического сосудистого сопротивления.

Определяли внутривенную дозу изо-. . преналина, которая приводила к повышению частоты сердцебиений примерно

1а ЯОЕ максимального действия изопре11ал 11. I,ÿ=..,Эта доза изопреналина вызывала расширение сосудов в задней ноге, которое также равнялось примерно

80/ максима»1ной реакции, После получения контрольных реакций опыты йровоцнли циклами IIo 30 мин. Каждый цикл нач11папи внутренней инфузией исследуе1ых соединений в течение 10 мин, ":-.р" 1 10 ыин после окончания впрыс ивания исследуемых соединений давали изапреналин.

Дпя каждой дозы исследуемого соединения максимальное снижение частоты сердцебиений (ЧС), вызываемой изопреналином, и давление пер17узии (ДП) определяли как процент.1ук: 6 1окаду согласно формуле:

Уменьшение реакции, вызы- ваемой изопреналином (ЧС:биения/мин, ДП:мм рт.ст.).

1i 00х ——

Контрольная реакция изопре налина (ЧС:биения/мин, ДП:мм рт. ст.)

Минимальная доза исследуемых соединений 0,05 мкмоль/кг.

Эту дозу увеличивали на фактор 4 в каждом цик, По значениям процентной блокады частоты сердцебие1169533 пренамина после дачи исследуемого соединения (биения/ мин) .

Составитель З.Латыпова

Редактор С.Патрушева Техред О.Неце Корректор А. Тяско

Заказ 4632/56

Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 ний и давления перфузии и log дозе исследуемых соединений составляли кривые, по которым определяли дозу

ЗД для характеристики блокирующей активности новых соединений.

Пример 2. Симпатикомиметическую активность новых соединений определяли на кошках (самцах и самках), которым за 16 ч до анестезии пентобарбиталом натрия (30 мг/кг) внутрибрюшинно давали резерпин в количестве 5 мг/кг. При этом блуждающий нерв перерезали. Частоту сердцебиений регистрировали по осцилляциям кровяного давления через каротидный артериальный катетер.

После определения максимальной частоты сердцебиений, вызываемой изопренамином, исследуемые соединения медленно внутривенно впрыскивали (в течение 2 мин) каждые 12 мин в увеличивающихся дозах. Частоту сердцебиений регистрировали через

5 мин после дачи каждой дозы исследуемого соединения до прекращения повышения частоты сердцебиений. Затем повторно определяли максимальную реакцию на иэопренамин и симпатикометическую активность исследуемых соединений определяли как процент максимального действия изопренамина согласно формуле:

Максимальное действие иссле= дуемого соединения (биения/

100х

Максимальное действие изоВ примерах 1 и 2 выявляли следуюlO щую активность исследованных соедине ний.

Для блокирующей Д -адреноцептор активности (ЧС) доза ЭД исследованных соединений (примера и Nr.I-VII)

1 составляла 0,03-1,2 мкмоль/кг, а для блокирующей р -адреноцептор активности (ДП) доза ЭД этих соединений составляла 12 — >50 мкмоль/кг

При этом соотношение ЭД ДП:ЭД ЧС

50 равнялось примерно 50 — o 1000.

Симпатикомиметическая активность укаэанных соединений, определенная как положительное хронотропное действие, составляла 15-35 максимального повышения частоты сердцебиений.

Известные производные алкиламинопропанола (1) проявляли на 25-40Х меньшую блокирующую / Т-адреноцептор активность и на 20-30Х меньшую симпатикомиметическую активность.