Способ получения карбостирильных производных

Способ получения карбостирильных производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИ .РИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы R, О-А-С ON ,где R - атом водорода, низший ала кил, низший алкенил или фенил-низший алкил-, R- - атом водорода, низший алкил или группа формулы хКз 0-А -CON , в которой 4 А - насьш енная или ненасыщенная низшая алкиленовая группаi R, низший алкил окси-низший алкил, низший алканоилоксинизший алкнл или бензоилокси-низший алкилJ R.. С 3 - С -циклоалкил, который может содержать по крайней мере одну гидроксильную груп пу в качестве заместителя (лей) в циклоалкильном кольце , Сд - С р-циклоалкил-низший алкип, фенил, фенил-низСО ший алкил, которьй может иметь по крайней мере один низший алкоксил в качестве заместителя (лей) в фенильном кольце, низший алкил, который может иметь по крайней мере одну гидроксильную группу, пиридил или низший СП алкил, имеющий в качестве заместителя гетероцикличесCAD сд кий остаток, выбранный из группы, включающей пиридил, фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил , тетрагидропиранил или тиенил Rj, R и связанный с ними атом азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовывать группу обгщей формулы -N В-RK N-/ (Где Rj. - фенил, Cj - С -циклоалкил или фенил-низший алкил.

„„80 „„!! 69535

COOS СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

Вз

0-A — СОМ

R R

R1,где R

R

2 где R<

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ х 21) 3280901/23-.04 (86) РСТ/IP/80/00122 (04. 06. 80) (22) 11.05.81 (31) 25658/80 (32) 29.02.80 (33) JP (46) 23 ° 07.85. Бюл. Ф 27 (72) Такао Ниси, Татсуеси Танака и Казуюки Накагава (JP) (71) Оцука: Фармасьютикал Ко, Лтд (ЗР) (53) 547.831.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, "Химия", с. 445-459.

2. "Biochimea of Biophysica Acta", 1976, V. 429, р. 485-497.

3. "Biochemical Medicine", 1974, . V. 10 р. 301-311. ,4. "American Journal 6f Physiology", 1970, V. 218, Ф 5, р. 1459-1463 ° (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИ,РИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы атом водорода, низший алкил, низший алкенил или фенил-низший алкил атом водорода, низший алкил или группа формулы (594 С 07 В 401/12,, 403/12, 405/12, 409/12, 215/22//А 61 K 31/47(Ня

-0-А -CON, в которой

R

А — насыщенная или ненасыщенная низшая алкиленовая группа; — низший алкил окси-низший алкил, низший алканоилоксинизший алкил или бензоилокси-низший алкил, - С вЂ” С -циклоалкил, который может содержать по крайней мере одну гидроксильную группу в качестве заместителя (лей) в циклоалкильном кольце, С вЂ” С1-циклоалкил-низ- Й ший алкил, фенил, фенил-низший алкил, который может иметь по крайней мере один низший алкоксил в качестве заместителя (лей) в фениль- B ном кольце, низший алкил, который может иметь по край-, I jggggJ ней мере одну гидроксильную, rpynny, пиридил или низший Р алкил имеющий в качестве 1©

Ф заместителя гетероцикличес- СЛ кий остаток, выбранный из ф3 группы, включающей пиридил, Щ фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидропиранил или тиеннл R, R4 и связанный с ними атом ф азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовывать группу об/ щей формулы — )f Q-Я

i S

- — фенил, Сз — С(,-циклоалкил или фенил-низший алкил, 1169535

О-g-СООН

О где R

3 — О -Л.— CON

10

1

R)  — метиновая группа или атом азота, углерод — углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в карбостирильном, скелете является простой или двойной связью, замещенное положение группы (3 формулы -0-А -CON являК ется любым из 5-го, б-го, 7-ro или 8-ro положений карбостирильного скелета, если группа формулы

-0-А -С ON Энаходится ! гй R

Ф в 5-м, б-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, R — - атом водорода или низший

2 алкил если К2 - rpyrrrra

rR формулы -0-А -C0N >, 5-е, ю б-е, 7-е и 8-е положения в карбостирильном производном заняты атомами водорода и не замещены группой формуR лы -0-А -CON > если R —

Ф низший алкил, R не может быть ни С вЂ” С -циклоалкиэ tl лом С 3 — -. -циклоалкилнизшим алкилом, ни низшим алкилом, отличающийся тем, что карбоксиалкокси-карбостирильное производное общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных производных общей формулы

R

Э

Π— Я вЂ” cON к„

R1 где R и углерод — углеродная связь меж ду 3-м и.4-м положениями в карбостириль1 ном скелете имеют указанные значения:

R - атом водорода, низший алкил или группа формулы

-0-А -СООН, где А имеет укаэанные значения, группа -0-А -СООН находится

1 в 5-м, б-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета если группа

-0-А" -СООН находится в S-м, б-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, К вЂ” атом водорода или низший алкнл," если В2 — rpyrma формулы -0-А -СООН, 5-е, б-е, 7-е и 8-е положения карбостирильного скелета заняты атомами водорода и не замещены группами формулы -О-А .-СООН подвергают взаимодействию с амином общей формулы з

-HN

Rr, где R> и К+ имеют указанные значения,. с выделением целевого продукта в свободном виде. атом водорода, низший алкил, низший алкенил или фенилнизший алкил, атом водорода, низший алкил или группа формулы где А — насыщенная или ненасыщенная

I низшая алкиленовая группа, 1169535 — низший алкил, окси-низший алкил, низший алканоилоксинизший алкил или бензоилок,си-низший алкил.;

+ — С вЂ” С, -циклоалкил, который 5 может содержать по крайней мере одну гидроксильную группу в качестве заместителя (заместителей) в циклоалкильном кольце, С з — C циклоалкил-низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, который может содержать по крайней» мере один низший алкоксил в качестве заместителя (за- 15 местителей) в фенильном кольце, низший алкил, который . может содержать по крайней мере одну гидроксильную группу, пиридил или низший алкил, 20 содержащий в качестве заместителя, гетероциклический остаток, выбранными из группы, включающей пиридил, .фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро-25

-2Н-пиранил, тетрагидропиранил или тиенил В, R и свяф занный с ним атом азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовы- 50 вать группу общей формулы

/ \

-к а-к, фенил, С 5 — Сд -циклоалкил, 35 или фейил-низший алкил.

- 5метиновая группа или атом азота, углерод — углеродная связь. между 3-ми и 4-ми по.-.. ложениями в карбостирильном 40 скелете является простой или двойной связью; замещенное положение, груп.где Rz

В пы формулы --0-A -CON г R

R4 является любым из 5-го, б-го, 7-го или 8-ro положений карбостирильного скелета; если группа фор/ R

50 мулы -0-А -CON находит R

Ф ся в 5-м, б-м, 7-м или

8-м положении карбостирильного скелета, R ° — атом водорода или низший алкил, если R2 — группа формулы -0-А -CON (. К R

5-е, б-е, 7-е и 8-е .положения в карбостирильном производном атомами водорода и незамещены группой формулы г

-Π— Л.— СОХ к„, если R — низший алкил, R не может быть ни

С вЂ” С, -циклоалкилом, С вЂ” С„ -циклоалкил-низшим алкилом, ни низшим алкилом.

Полученные новые карбостирильные производные обладают ингибируницим действием на агрегацию тромбоцитов крови, свойством ингибировать действие фосфодиэстеразы, свойством усиливать сокращения миокарда (положительный инотропный эффект), противоязвенным действием, противовоспалительным действием, гипотензивным действием, свойством усиливать церебральный кровоток, рассасывать сгустки тромбоцитов и характеризуются антагонизмом к тромбоксану А и поэтому пригодны для профилактики и лечения тромбоза и эмболии, например церебральной апоплексии, церебральных инфарктов, инфарктов миокарда, в качестве агентов, улучшающих церебральный кровоток, противовоспалительных агентов, антиастматических агентов, кардиостимуляторов, гипотензивных агентов и ингибиторов фосфодиэстеразы. Кроме того, карбостирильные производные, представленные общей формулой обладают низкой токсичностью и особенно незначительными побочными действиями на сердце, как, например, повышением частоты сердечных сокращений, сердечно-сосудистой гипертрофией, нарушениями миокарда или тому подобными, хотя при этом они быстро и хорошо абсорбируются кровью и могут сохраняться в крови в относительно высоких концентрациях, и указанные ранее фармакологические действия можно растянуть на относительно более длительный промежуток времени (1-31 .

Кзвестна реакция взаимодействия аминов с карбоновыми кислотами. Условия проведения процесса зависят от характера исходных реагентов (4.1

1169535

N -О

Rl (III) Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих полезными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения карбостирильных производных формулы I карбоксилалкокси-карбостирильное производное общей -формулы где R и углерод — углеродная связь

1 между 3-м и 4-м положениями в карбостирильном скелете имеет указанные значения:

R — атом водорода, низший алкил, или группа формулы -О-А -СООН, где

А имеет указанные значения группа -О-А -СООН находится в 5-м, б-м, (7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, если группа -О-А -СООН

/ находится в 5-м, б-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, R — атом водорода или низший

2 алкил если К2 — группа форму лы -0-А -СООН, 5-е, б-е, 7-е и 8-е положения карбостирильного скелета заняты атомами водорода и не замещены группами формулы -0-А -СООН подвергают взаимодействию с амином общей формулы где Вэ и R .имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде.

Среди соединений, представленных формулой (I), то соединения, в которых имеется кислотная группа, могут легко образовывать соли с фармацевтически приемлемыми основными соединениями, включая основания, например, такими гидроокисями металлов, как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись каль15

55 ция, гидроокись алюминия, с такими алкоголятами щелочных металлов, как метилат натрия, этилат калия. Из соединений, представленных общей формулой (I), те соединения, которые содержат основную группу, могут легко образовывать соли с обычными фармацевтически приемлемыми кислотами, которые включают такие неорганические кислоты как серную кислоту,,азотную кислоту, хлористоводород ную кислоту, бромистоводородную кис/ лоту и т.п.

Полученные таким образом предлагаемые соединения можно легко выделить и очистить с помощью обычных средств выделения, таких как переосаждение, экстракция, перекристаллизация, хроматография на колонке и препаративная тонкослойная хроматография.

Предлагаемые соединения можно вводить либо в том виде, как они есть, либо вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями как животным, так и человеку. Нет никаких конкретных ограничений относительно единичных форм приема, и предлагаемые соединения можно принимать в любой желательной единичной дозировке. Подходящие формы для разового приема включают формы для орального приема: таблетки,.капсулы, гранулы и растворы, и формы для парэнтерального введения, инъекции.

Дозировка активного ингредиента для приема не ограничена конкретными значениями, допускает выбор в широком интервале значений. Однако для достижения желательного фармакологического действия рекомендуется выбирать указанную дозу в интервале

0,06-10 мг на кг живого веса в день.

Предлагается также, чтобы каждая разовая доза приема содержада 1

500 мг активного ингредиента. — Пример 1. В 100 мл диметилформамида добавляют 2,5 г 6-(3-карбоксипропокси) карбостирила и 1,7 ил триэтиламина. Реактор, содержащий указанную смесь, снаружи. охлаящают . льдом, по каплям добавляют к этой смеси при перемешивании 1,4 мл изобутилхлорформата. После окончания операции добавления перемешивание продолжают еще в течение

30 мин, после чего к реакционной

1169535 смеси добавляют 1,75 r N-(2-оксиэтил)циклогексиламина, и перемешивание реакционной смеси. продолжают в течение 3 ч, 5

После завершения реакции растворитель отгоняют и полученный остаток экстрагируют около 300 мл хлороформа, промывают разбавленным водным раствором NaHCO, водой, разбавлен- 10 ной хлористоводородной кислотой, и водой в указанном порядке. Хлороформ отгоняют до получения остатка, а полученный остаток перекристализовывают .из смеси хлороформ — петро- 15 лейный эфир до получения 1 9 г

6-f3- N-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. T. пл. 165" 166 С. 20

Пример 2. К 100 мл хлороформа добавляют 2,5 г 6-(3-карбоксипропокси)-3,4-дигидрокарбостирила ,и 1,65 г 1,8-диазабицикло-5,4,0.-ундецена-7 (ДБУ). Реактор, в котором 25 находится указанная смесь, снаружи охлаждают льдом, к реакционной смеси по каплям добавляют 1,5 мл изобутилхлорформата при перемешивании. После окончания добавления 30 перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, к реакционной смеси добавляют 2,0 г N-(2-оксиэтил)циклогексиламина и далее перемешивание .продолжают при комнатной температуре 35 еще в течение 2 ч.

После завершения реакции хлороформовый раствор продукта реакции промывают разбавленным водным раствором NaHCO3, водой, разбавленной 40 хлористоводородной кислотой, и водой в указанном порядке. Хлороформовый раствор высушивают над безводным

pa SO4,, затем хлороформ отгоняют я полученный при этом остаток пере- 45 кристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир до получения 2, 1 г 6-(3-1М-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бес- 50 цветных иглообразных кристаллов.

Т. пл. 139-141, 5 С.

Аналогично . описанному способу в примере 2, получают следующие соединения (примеры 3-18). 55

Пример 3. 5-f3- N-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4- дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 130-13 1,5 С.

Пример 4. 6-(3-fN-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостнрил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 132-133 С.

Пример 5. 6-13-(М-(2-Оксиэтил)-N-циклооктиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 104-107 С.

Пример 6. 6-1 3-(М-(2-Оксипропил)-N-Циклогексиламинокарбонил пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 201-203 С.

Пример. 7. 6-(3- М-(4-Оксибутнл)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. T. пл. 153-155 С.

П р и и е р 8. 6- 4-(М-(2-Оксипропил)-М-циклогексиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные нглообразные кристаллы.

Т. пл. 120,5-122,5 С.

Пример 9. 6-14-(М-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил) бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123,5 С.

Пример 10. 6-14-(М-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 91-93 С.

II р и м е р 11. 6-(4-)N-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил|бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмоподобные кристаллы. Т. пл. 112 5-113 5 С.

Пример 12., 6-(4-(М-(2-Оксибутил)-N-циклопентиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигндрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 102-103 С.

П р и м е.р 13 ° 6-{ 4-$N-(2-Оксибутил)-М-циклогексиламинокарбонил) бутокси )карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 127-128,5 С.

П р и и е р 14. 6-(4- N-(2,3-Диоксипропил)-М-циклогексиламинокарбонил)бутокси карбостирил.

i 169535

10 г

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 138-140 С.

Пример 15. 6-j4-t N-(2-Оксибутил)-Ы-циклооктиламинокарбо5 нил 1бутокси )карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 86-89 С.

Пример 16. 6-15-1М-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)пентилокси 3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 98-100 С.

Пример 17. 7-(З-jN-(З-Окси-. пропил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т пл. 140-142 С.

П р и и е р 18. 6-14- N-(2-Оксиэтил)-И-циклогексиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 134-135 С.

Пример 19. В 300 мл хлоро- 25 форма добавляют 9,9 г 6-(3-карбоксипропокси)карбостирила и 6,5 мл ДБУ.

Реактор с указанной реакционной смесью снаружи охлаждают льдом, и при перемешивании добавляют по каплям

5,7 мл изобутилхлорформата. После окончания добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 ч, и добавляют

5,4 r 2-этиламинопиридина по каплям, а затем реакцию ведут еще 5 ч при

35 перемешивании. Реакционную смесь промывают разбавленным водным раствором NaHC03 и водой и концентриру1. т. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол = 20:1), и полученный при этом элюат концентрируют, а затем перекристаллизовывают из метанола до получения 4,5 г 6-j3-(N-этил-N-(2-пиридил)-аминокарбонил)пропокси)карбостирила в виде бесцвеГных иглообразных кристаллов.

Т. пл. 148-149 С. 50

Аналогично способу, описанному в примере 19, получают следующие соединения (примеры 20-40).

Пример 20. 6-13-(N-Этил-N-(3-пиридил)аминокарбонил про- 55 покси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 148- 149 С.

Пример 21. 6- f3-fN-Метил-N-(3-пиридилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 169,5-171 С.

Пример 22. 6-(3-(N-Этил-N"(3-пиридилметил)аминокарбонил1пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 145-147 С.

Пример 23. 6-13-(N Метил-N-(2-фурилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 125,5-127,5 С.

Пример 24. 6-13-(И-Метил-N-(2-тетрагидрофурилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 25. 6-(3-(N-Метил-Й-(2-тиенилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 133,5-135 С.

Пример 26. 6-(3-(М-Метил-N-2(3,4-дигидро-2Н-пиранилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 1335 -135 C.

Пример 27. 6-f3-tN-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 150-151,5 С.

Пример 28 ° 6-j3-(И-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 121,5-123,5 С.

Пример 29. 5-{3 (N-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. t30-131,5 С.

Пример 30. 6-(М-Этил-N-(3-пиридилметил)аминокарбонилметокси)3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 82-84оС

Пример 31. 6-15- (N-Метил-N-(2-тетрагидропиранклметил)аминокарбонил1пентилокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 81-83 С.

1169535!

t0

Пример 32. 8-(3-fN-Иетил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 115,5-117 С.

П р,и м е р 33. 6-14-(М-Этил-N-(2-тетрагидропиранилметнл)ами- нокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 87-88,5 С.

Пример 34.. 6-{4-CN Пропил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. 7. пл. 77-79,5 С.

Пример 35. 6-(4-(N-Бутил-N-(2-тетрагидропиранилметил)ами-, нокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал.лы. Т. пл. 93,5-95,5 С.

Пример 26. 6-f3-fN-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 175,5-177 С.

Пример 37. б- (4-(N-(2-Оксиэтил)-N-(3-пиридилметил)аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 80-82,5 С.

Пример 38; 6-f4-(И-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил1бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообраэные кристаллы. Т. пл. 117-118,5 С.

Пример 39. 6- 4-(N-(3-Оксипропил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1бутокси)-3,4дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 98,5-100 С.

Пример 40. 6-14-(N-(4-Оксибутил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т..пл. 114-116 С.

Приме р 41. В 100 мл диметилформамида добавляют 3,1 r 1-бензил-6-(4-карбоксибутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,7 мл триэтиламина. Реактор с указанной смесью

55 охлаждают снаружи льдом, и к .смеси при перемешивании добавляют по каплям 1,4 мл изобутилхлорформата. Пбс. ле завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, затем к реакционной смеси добавляют 1,75 r N-этил-N-(2-тетрагидропиранилметйл)-амина и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. После того, как реакция завершилась, растворитель удаляют перегонкой, и полученный при этом остаток экстрагируют приблизительно 300 мл хлороформа, промывают разбавленным водным раствором NaHCO3, водой, разбавленной хлористоводородной кислотой, и водой в указанном порядке. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (при этом в качестве растворителя используют смесь хлороформ: метанол = 20:1) и полученный таким» образом элюат концентрируют до получения 2,3 r 1-бензил-6-(4-(М-(2-тетрагидропиранилметил)-И-этиламинокарбонил1бутокси -3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного сиропообразного вещества.

ИК-спектр поглощения, см

1620, 1690.

Вычислено, Е: С 75, 29; Н 8,28;

N 6,06.

Найдено, : С 75,36, Н 8,13;

N 5,84.

Пример 42. В 400 мл хлороформа добавляют 5 r 6-(4-карбоксибутокси)-3,4- дигидрокарбостирила и

3,2 r ДБУ. Реактор, содержащий указанную смесь, охлаждают снаружи льдом, и к этой смеси по каплям добавляют

2,8 r изобутилхлорформата при перемешивании. После того, как оканчивают добавление, перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, а затем к реакционной смеси добавляют 3,9 г N-(3-оксипропил)-N-циклогексилметиламина и реакцию ведут еще в течение

3 ч. После завершения реакции реакционную смесь промывают 1 н. водным раствором NaOH iOX-ной НС1 и водой в указанном порядке и высушивают над безводным Na

1169535

Пример 43. 6-I N(2-Оксиэтил)-N-фениламинокарбонилметокси карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 162-165 С.

Пример 44. 6- 3-(И(2-Метоксиэтил)-N öèêëîãåêñèëàìèíîêàðáîнил1пропокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные крис25 таллы. Т. пл. 142,5-143,5 С, Пример 45. б-(3-(И(2-Окси-1-метилпропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил )пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 179,5-181,5 С.

Пример 46. б- 3- (И(2-Оксиэтил-N-Бутиламинока .:звонил)пропокси) карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 35 лы. Т. пл. 153-154 С.

Пример 47. 6- 3-(N-ди(2-Оксиэтил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 40 лы. Т. пл. 122-123,5 С.

Пример 48. 6-j4 (И(2-Оксиэтил)-И-фениламинокарбонил 1бутокси)"3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 113-116 С.

Пример 49. 6- 4-(N(2-Оксиэтил)-N-бензиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический поро- 50 шок. Т. пл. 91,5-93 С.

Пример 50. б-(4-(N(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламиламинокарбонил)бутокси1)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные пластинчатые кристал- 55 лы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 51. 6-14-(И(2-Оксибутил)-N-циклогексилметиламинокар20 ческой колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ: метанол = 40: 1). Полученный при этом элюат концентрируют 5 и перекристаллизовывают из смеси этилацетат — петролейный эфир. Получают

4,0 r б- 4-(И-циклогексилметил-N-(3-. оксипропил)аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бес- 10 цветных иглообразных кристаллов.

Т. пл. 95-97 С.

Аналогично способу, описанному

- в примере 42, получают следующие сое„цинения (примеры 43-67). 15 бонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 119-120,5 С.

Пример 52. б- 4-(И(2-Оксибутил)-И-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси )-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 53. 6-f4-(N(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)карбостирил„

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 107-109 С.

Пример 54. 6-(5-LN(2-Оксиэтил)-N-бензиламинокарбонил пентилокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 93,5-95,5 С.

П р и и е р 55. 6-(3-(N(2-Бензоилоксиэтил)-N-циклогексиламино" карбонил пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 94-97 С.

Пример 56. 6-f4-(N(5-Оксипентил)-И-циклогексилметиламинокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 113,5-115 С.

Пример 57. 6-(3-(И(4-Оксибутил)-N-циклогексилметиламинокарбонил3пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 109-111 С.

Пример 58. 6-(4-(N(5-Пропионилоксипентил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 60-62 С.

Пример 59. 6-j4-(N(2-Оксиэтил)-N-(P-3,4-диметоксифенэтил)аминокарбонил)бутокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Пример 60. 6-(4-(И(3-Ацетилоксипропил)-N-2-тетрагидропиранилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-ди.. гидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл., 64,5-66,5 С.

Пример 61. 6-14-(И(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексипметиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

1169535

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 112-114 С.

Пример 62. 6-(4-(М(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексилметиламино- 5 карбонил1бутокси карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 125-128 С.

Пример 63. 6- j3-(И(2-Оксиэтил) -N- (3-оксигексил) аминокарбонил пропокси карбостирип.

Бесцветный кристаллический порошок.

T. пл. 220-224 С.

Пример 64. 4-(3-(М(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил про- 15 покси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

T и . 176-178 С.

Пример 65. 4-Метил-6-j3.(N(2- оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 171-173 С.

Пример 66. 1-Этил-6-С4

-(И(4-оксибутил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветное сиропообразное вещество.

ИК-спектр поглощения 1, см :

1620, 1670.

Вычислено, %: С 73,26, Н 9,56, Ч 6,33.

Найдено, %: С 73,41, Н 9,38, N 6,10. и

Пример 67. В 200 мл хлорофор-З5 а добавляют 5, 9 г 1-аллил-6-(3-карбоксипропокси)карбостирила и 3,2 г

ДБУ. Реактор с указанной смесью охлаждают снаружи льдом, и к смеси добавляют при перемешивании по кап лям 2,8 г изобутилхлорформата. После окончания добавления реакцион ную смесь перемешивают в течение

1 ч, затем к реакционной смеси добавляют по каплям 3,7 r N-циклогек- 45 силпиперазина и реакцию ведут далее в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь промывают 1%-ным водным раствором NaOH : и водой, затем органический слой вы- 50 сушивают безводным Na

:хроматографической колонке с сили- 55 кагелем (в качестве .растворителя используют смесь хлороформ:метанол=

30: 1). Из полученного элюата выделяют 4,2 г 1-аллил-6- 3-1.4-циклoгeк сил-1-пиперазинилкарбонил1пропокси) карбостирила в виде бесцветного мас лянистого вещества, ИК-спектр поглощения, см

1645, 1680.

Вычислено, %: С 71,04, Н 8,48;

N 9,56 °

Найдено, %: С 70,95; Н 8,61;

N 9,72.

Пример 68. В 200 мл хлороформа добавляют 5 г 6-(3-карбоксипропокси)карбостирила и 3,2 г ДБУ.

Реактор с указанной смесью охлаждают снаружи льдом, и к смеси по каплям добавляют 2,8 г иэобутилхлорформата при перемешивании. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, затем при комнатной температуре добавляют по каплям 3,7 г N-циклогексилпиперазина, и реакцию продолжают вести в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь промывают 1%-ным водным раствором NaOH и водой, затем высушивают над безводным сульфатом натрия, Осушающий агент удаляют фильтрованием и маточный раствор концентрируют. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол = 30:1) до получения элюата, который концентрируют, остаток пе- . рекристаллизовывают из воды, содержащей метанол до получения 4 r 6-1 3-(4-циклогекснл-1-пиперазилкарбонил) прдпокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов

Т. пл. 184,5-185 С.

Аналогично способу, описанному в примере 68, получают следующие соединения (примеры 69-74).

Пример 69. 6- 3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)кар. бостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 202,5-203,5 С.

Пример 70. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 182,5-183,5 С.

Пример 71. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперидилкарбонил)пропокси)карбостирил.

1169535

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 190-191 С.

Пример 72. 6-(3(4-Бензил-1-пипераэинилкарбонил)пропокси1карбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 174,5-175,5 С.

Пример 73. 6-j3"(4-Циклогексил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси 110

-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 133-134 С.

Пример 74..6-(3-(4-Бензил-1-пиперидилкарбонил)пропокси)карбости15 рил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т, пл. 145-146 С.

Пример 75. В смешанный растворитель из 20 мл диоксана и 20 мл метиленхлорида добавляют 2,5 г

6-(3-карбокси) пропоксикарбостирила и 1,3 r N-(2-оксиэтил)циклогексиламина. Реактор, содержащий эту смесь, охлаждают снаружи льдОм. Затем к 25 этой смеси добавляют по каплям раствор 2, 1 г N,N -дициклогексилкарбоди1 имида в 5 мл метиленхлорида, поддерживая при перемешивании температуру в интервале 10-20 С. После окончания

ЗО добавления реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 3,5 ч. Выпавшие в осадок кристаллы удаляют фильтрованием, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха. Полученный при этом остаток растворяют в 100 мл метиленхлорида и органический слой промывают 57-ным водным раствором хлористоводородной кислоты, 57-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир до получения

1,1 г 6-13-$N-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил1пропокси)карбостирила в виде бесцветных иглообраэных кристаллов. Т. пл. 165-166 С.

Аналогично способу, описанному в примере 75, получают следующие сое динения (примеры 76-98).

Пример 76. б-(3-IN Зтил-N-(2-пиридил) аминокарбонил пропок- 55 си карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 148-149 С °

Пример 77. 6-1 3- fN-Метил-N (3-пиридилметил)аминокарбонил1пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- лы. Т. пл. 169,5-171,5 С.

Пример 78. б- 3-(Ч-Метил-N-(2-фурилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 125,5-127 5оС

Пример 79. 6- 3-(N-Иетил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 150-151,5 С.

Пример 80. 6-(3-fN-Иетил-N (2-тиенилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы, T ° пл 133,5-135 С.

Пример 81. 5-(3-(И-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 130-131, 5 С.

Пример 82. 6-j5-(N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил) пентилокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 81-83 С.

Пример 83. 6- f3- fN-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил1пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т.пл. 132-133 С.

Пример 84. 6-1 4-(И-(2-Оксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 120,5-122,5 С.

Пример 85. 6-(4-(Х-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123,5 С.

Пример 86. 6-f4-(М-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 91-93 С.

Пример 87. 6-(4-(И-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 112 5-113,5 С.

19

1169535

Пример 88, 6-(4-(N-(2-Оксибутил)-М"циклогексиламинокарбонил) бутокси1карбостирил..

Бесцветный кристаллический порошок. 5

Т. пл. 127-128, 5 С.

Пример 89. б-f4-(N-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 10 лы. Т. пл. 138"140 С.

Пример 90. 6-(4-tN-(2-Оксиэтил)-N-циклагексиламинокарбонил) бутокси)карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок 15

Т. пл. 134-135 С.

Пример 91. 6-(3-fN-(2-Оксиэтил29-N-(2-тетрагидропиранилметил аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 20 лы. Т. пл. 175,5- l77OС.

Пример 92. 6-14-(N-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметил; аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил. 25

Бесцветные иглообразные кристал-. лы. Т. пл. 117-188,5 С.

Пример 93. 6- 4-(N-(4-Оксибутил)-N-(2-тетрагидропиранилме тил}аминокарбонил1бутокси --3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 114-116 С. и р и м е р 94. 6-(3-(и-(2-Ме35

;токсиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 142,5-14395 С.

Пример 95. 6-(4-(N(2,3-Ди оксипропил)-N-цнклогексилметиламино40 карбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 112-114 С.

Пример 96. 6-(3-(4-Фенил45

-l-пиндразинилкарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 202,5-203,5 С.

Пример 97. 6-13-(И-(2-Оксиэтил)-N-(3-оксициклогексил)аминокарбонил)пропокси карбостирнл.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 220-224 С. 55

Пример 98. 6-14-(И-(2-Оксиэтил)-N-циклогексилметиламинокарбонил1бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные пластинчатые кристаллы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 99. В 200 мл метнлеахлорида суспендируют 2,4 г 6-(3-карбоксипропокси)карбостирила и к этой суспензии добавляют.2 мл пиридина.

Затем при перемешивании по каплям добавляют 1,4 г тионилхлорида, причем температуру внутри реактора поддерживают в интервале 0-20 С. После окончания добавления реакцию продолжают вести при той же самой температуре еще в течение 1 ч при перемешивании. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют 2 мл N-(2-оксиэтил)циклогексиламина, после чего реакцию продолжают вести еще 4 ч при комнатной температуре и при перемешивании. Затем реакционную смесь тщательно промывают водным раствором (К СО, затем еще раз водой и разбавленной хлористоводородной кислотой. а затем высушивают над безводным сульфатом натрия, Растворитель отгоняют и полученный при этом остаток очищают и выделяют на хроматографической колонке (используют силикатель марки "14 ако с = 200", а в качестве растворителя используют смесь хлороформ-метанол .= 20:1), и перекристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир. Получают

1,2 г 6-(3-(И-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирила в виде бесцветных игло образных кристаллов. Т. пл. 165 С.

Аналогично способу, описанному в примере 99, получили следующие соединения (примеры 100-119).

Пример 100. 6-(3-(И-Этил-N-(2-пиридил)аминокарбонил3про покси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 148-149 С.

Пример 101. 6-f3-$N-Метил-N-(3-пиридилметил)аминокарбонил) пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 169-171 С.

П р и м е .р 102. 6-(3-(М-МетилN-(2-тетрагидрофурилметил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 103. 6-13-(И-Метил-N-(2-тиенилметил)аминокарбонил) пропокси)карбостирил.

1169535

10

Пример 110. 6-(4-jN-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбо нил)бутокси) карбостирил.. 40

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 127-128,5 С.

Пример 111. 6-(4-(И-(2-Оксиэтил)-И-циклогексиламинокарбонил) бутокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 134-135 С.

Пример 112. 6-(3-jN-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранил)аминокарбонил)пропокси1 карбостирил. 5р

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 175,5-177 С.

П р и и а р 113. 6-(4-(Д-(2-Оксиэ тил) -Н- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 117-118,5 С.

Бесцветные иглообразные криСталлы. Т. пл. 133,5-135 С.

Пример 104. 6-1 3-fN-(Метил

-N-(2-фурилметил)аминокарбонил)про- 5 покси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 126,5-127,5 С.

Пример 105. 6"13" fN-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси}-3,5-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные крис,таллы. Т. пл. 121,5-123,5 С.

Пример 106. 6-(3-(Н-(2-Оксибутил)-N-циклогекснламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 132-133 С, Пр