Способ получения производных бензтриазола

Способ получения производных бензтриазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗТРИАЗОЛА общей формулы (I) N где R - C -Cj-алкил, циклопропильная группа, алкильная группа с 1-3 атомами углерода. замещенная пиридилом или фенилом, незамещенным или замещенным.гидроксилом, одной или двумя метоксигруппами или аминогруппой и двумя атомами галогена, алкильная группа с 2-4 атомами углерода, замещенная на конце гидроксилом, фенил, замещенный атомом галогена , метоксифенилсульфонильная группа, алканоильная группа с 1-6 атомами углерода, незамещенная или I замещенная фенилом, метоксифенилом или циклогекси (Л лом; Rj С -С -алкил, отличающийся тем, что, соединение общей формулы (II) x-N-H где R и R- имеют указанные значения подвергают взаимодействию с неорганическим или органическим нитритом с последующим выделением целевого продукта. SU,,,. 1179927 А ( 51)4 С 07 D 249/18 // А 61 К 31/41 ТЕНИЯ .,л..

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„! ?992

f ду, lg ..

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

rN — H н,н

R1

R(H

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЪТИЙ (21) 3463049/23-04 (22) 14.07.82 (31) Р31 29447.2 (32) 25. 07.81 (33) DE (46) 15.09.85. Бюл. ¹ 34 (72) Норберт Хауэль, Фолькхард Аустель, Иоахим Гейдер, Манфред Рейффен (DE), Вилли Дидерен (NL) и Вальтер Хаарманн (DE) (71) Др Карл Томэ ГмбХ (DE) (53) 547.791.07 (088.8) (56) Organic Syntheses Coll. NeyJork. John Willy. Sons. ink, 19559

vol. 3, р. 106-108.

Патент США 4361563 кл. С 07 D 403/04, опублик. 1982. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHbIX БЕНЗТРИАЗОЛА общей формулы (I) где R С „-С -алкил, циклопропильная группа, алкильная группа с 1-3 атомами углерода, (gt)4 С 07 D 249 18 // А 61 К 31/41 замещенная пиридилом или фенилом, незамещенным или замещенным,гидроксилом, одной или двумя метоксигруппами или аминогруппой и двумя атомами галогена, алкильная группа с 2-4 атомами углерода, замещенная на конце гидроксилом, фенил, замещенный атомом галогена, метоксифенилсульфонильная группа, алканоильная группа с 1-6 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенилом, метоксифенилом или циклогексилом;

R — С -С -алкил

2, 1 3 отличающийся тем, что, соединение общей формулы (?Х) где R u R имеют указанные значения

I подвергают взаимодействию с неорганическим или органическим нитритом с последующим выделением целевого продукта.

1179927

Изобретение относится к способу получения новых производных бензтриазола, обладающих фармакологической активностью, в частности к способу голучения производных бензтриазола общей формулы

О

Ф

I

R1 где К„ — С„-С -алкил, циклопропильная группа, алкильная группа с 1-3 атомами углерода, замещенная пиридилом ипи фенилом, незамещенным или замещенным гидроксилом, одной или .двумя метоксигруппами или аминогруппой и двумя атомами галогена, алкильная группа с

2-4 атомами углерода, замещенная на конце гидроксилом, фенил, замещенный атомом галогена, метоксифенилсульфонильная группа, алканоильная группа с 1-6 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенилом, метоксифенилом или циклогексилом;

R — С -С -алкил

2 1 3„ обладающих свойством снижать кровяное давление.

Целью изобретения является получение новых производных бензтриазола, обладающих улучшенными гипотензивными свойствами.

Пример 1. 5-метил-6-(1 —

-бенэилбензтриазол-5 -ил)-4,5-ди( гидро-3(2Н)-пиридазинон (Ia).

9 r (29,2 моль) 5-метил-6-(3

-амино-4 -бензиламинофенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинЬна растворяют в 200 мл полуконцентрированной солчной кислоты. При 0-5 С, размешивая, медленно добавляют каплями раствор 4,13 r (60 ммоль) нитрита натрия в 40 мл воды. Продолжают размешивать реакционную смесь еще в течение 5 ч при комнатной темпера-. туре, затем продукт реакции отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 6,5 г (69,6X).

Т. пл. 160-162 С.

Вычислено, X. С 67, 70; H 5,3 (;

N 21,93.

l8 (7

Найдено, %: С 67,52; Н 5,45;

5 N 21,56.

Пример 2. 5-метил-6-(1 (-бензилбензтриазол-5 -ил)-4,5-ди( гидро-3(2Н)-пиридазинон (Ia) .

1 r (3,24 ммоль) 5-метил-6-(3 —

-амино-4 -бензиламинофенил)-4,5(-дигидро-3 (2Н) -пиридазинона растворяют в смеси из 100 мл диоксана и О, 1 г трихлоруксусной кислоты.

При 0-5 С добавляют при перемешива15 нии 0 52 r (5 ммоль) трет -бутилнитрита. При 15-20 С перемешивают в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают под вакуумом, остаток растирают водой, отсасывают и полу20 ченный таким образом сырой продукт пять раз перекристаллизовывают из . ацетона.

Выход 0,21 r (20,3%), т.пл. 158161 С.

Вычислено, %: С 67,70; H 5 37;

N 21,93.

С1ВН ПМ50

Найдено, X: С 67,23; H 5,28; N 22,10.

30 Пример 3. Повторяют пример 1 с той разницей, что реакцию проводят в среде 4 н. серной кислоты. При этом получают 6,6 r (70,6X) продукта с т.пл. 160-162ОC.

i7 р и м е р 4. Повторяют при— мер 1 с той разницей, что реакцию проводят в среде ледяной уксусной кислоты. При этом получают 6,45 г (69, 1%) продукта с т.пл . 160-162 С . щ Аналогично примерам 1-4 получают следующие производные бензтриазола:

5-метил-6(1 -(1-метоксибензоилбенз( триазол-5 -ил) -4, 5-дигидро-3 (2Н) -пи( ридаэинон (Тб) .

Выход 61,3%, т.пл. 220-225С C.

Вычислено, X: С 62, 80; Н 4, 72;

N 19,27. (5" (1 09

50 Найдено, X: С 62,98; Н 4,84;

М 19,37, 5-метил-6-(1 -циклогексаноилбензтриазол-5 -ил)-4,5-дигидро-3(2Н)— !

-пиридазинон (Is).

55 Выход 76,3Х, т.пл. 218-221ОC.

Вычислено, %: С 63,70; Н 6,24;

N 20,63.

С18Н ZqN 502 з

Найдено, 7: С 64,13 Н 6,11;

И 20,45. (5-метил-6-(1 -изопропилбензтриазол-5 -ил) -4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон (Ir).

Выход 51,3Х, т.пл. 185-187 С.

Вычислено, Х: С 61,98; Н 6,32;

N 25,81.

С1 Н 17 И О

Найдено, Х; С 62 03; Н 6,26;

И 25,69.

5-метил-6-(1 -этилбензтриазол-5 — (-ил) -4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинон (Хд) .

Выход 29,5Х, т.пл. 189-192 С.

Вычислено, %: С 60,69; Н 5,88;

N 27,22.

С„, Н, И О

Найдено, Х: С 60,60; Н 5,86;

N 27,41.

5-метил-6-(1 -и-метоксибензилбенз( триазол-5 -ил) -4,5-дигидро-З (2Н)—

-пиридазинон (Ie).

Выход 14,3%, т.пл. 157-159 С.

° Вычислено, Х: С 65 32; Н 5,48;

N 20,04.

С(Н Р И 02

Найдено, %: С 65 40; Н 5,55;

N 20,01.

5-метил-6-(1 -метилбензтриазол-5 (-ил) -4, 5-дигидр о-3 (2Н) -пиридазинон (Im).

Выход 29,4%, т.пл. 223-224 С.

Вычислено, Х: С 59,25; Н 5,39;

N 28,79.

C12. N (3 N 5

Найдено, Х: С 59,13; Н 5,60;

N 29,28.

5-метил-6-(1 -n-фторфенилбензтри(I азол-5 -ил) -4,5-дигидро-З (2Н) -пиридазинон (Тз) .

Выход 58%, т. пл. 250 С.

Вычислено, Х: С 63,14; Н 4,36;

N 21,66.

С Н„ N,OF

Найдено, Х: С 63,20; Н 4,51;

N 21,59.

5-метил-6-(! -(3,4-диметоксибензил)-бензтриазол-5(-Knj-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон (?и).

Выход 52,5%, т.пл. 197-200 С.

Вычислено, Х: С 63,31; Н 5,58;

N 18,40.

CZÄ !1>ÄÄN,0, Найдено, Х: С 63,37; Н 5,46;

N 18,29.

5-метил-6- (! -(2-пиколил)-бензтри1179927 4 а зол-5 -ил )-4,5-дигидро-З (2Н) -пирида зинон (?к).

Выход 39,7%, т.пл. 95-97 С.

Вычислено, %: С 63,74; Н 5,03;

N 26,24.

С„,Н„И 0

Найдено, Х: С 63,04; Н 5,43;

N 26,93.

5-метил-6-f! -(3-пиколил)-бензтри(!

0 азол-5 -ил J-4, 5-дкгидро-3 (2Н) -пи( ридазинон (1л).

Выход 39,8Х, т.пл. 202-204 С.

-Вычислено, Х: С 63,74; Н 5,03;

N 26,24.

15 С77 Н16 И О

Найдено, Х: С 63,95; Н 5,14;

N 26,39.

5-метил-6-(1 -циклопропилбензтри( а зол-5 -ил) -4, 5-дигидро-3 (2Н) -пири20 дазинон (IM).

Выход 39,5Х т.пл. 219-221 С.

Вычислено, Х: С 62,44; Н 5,61;

N 26,00.

С„ Н,5. И 0

25 Наидено, Х: С 62,91; Н 5,61;

N 26,44.

5-метил-6-f1 -(2-оксиэтил)-бенз( триазол-5 -ил -4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон ln).

Выход 26%, т. пл. 182-183 С.

Вычислено, Х: С 57, 13;ó Н 5,53;

N 25,63.

С „,Н „,И,02

Найдено, Х: С 57,00, Н 5,50;

И 25,60, 5-метил-6-(1 -n-оксибензилбензтри( азол-5 -ил) 4,5 дигидро-3(2Н)— пиридазинон (Io).

Выход 26,9%, т.пл. 193-195 С.

4О Вычислено, Х: С 64,47; Н 5 11;

N 20,88.

С„, Н„И,02

Найдено, Х: С 64,48; Н 5,22;

N 21,16.

5-метил-6-(1 -и-метоксифенилсульфонилбензтриазол-5 -ил) -4,5-диt гидро-3(2Н) -пиридазинон (In). Выход ЗЗЖ, т. пл. 170-173 С.

Вычислено, Х: С 54, 12; Н 4,29;

И 17,53; S 8,03.

С„, Н„, И 0 8

Найдено, %: С 54,20; Н 4,38;

N 17,85; S 8,13.

5-метил-6-11 -(3, 5-дихлор-- . -амино55 бензил)-бензтриазол-5 -ил)-4 51

-дигидро-3 (2Н) -пиридазинон (Ig) .

Выход 10, 5%, т. пл. 250-252 С .

C q((Н ц N gOC lg

1179927

Соединение Изменение

Повышение

dp/de, Z кровяного давления, мм рт.ст.

-47/38 — 16/-16

-60/-37

-27/-33

-30/-32

+68

Тб

+105

+154

+116

+125

-48/-48

+167

-33/-38

-23/27

-63/-58

-36/-35

-42/-35

-48/-44

-26/-24

-47/-45

-25/-27

-60/-68

-40/-39

2ж

+168

Тз

+81

Ти

+100

?к

+102

+82

Хл

+62

?н

+77

+77

+73

+63

+65

Составитель И. Корсакова

Редактор Т. Веселова Техред С.Мигунова Корректор Л. Пилипенко

Заказ 5705/63 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проекгная, 4

-метил-6-(1 -n-гексаноилбензтриаэол-5 -ил) -4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинон (Ic).

Выход 55,5Х, т. пл. 14?-149 С.

Вычислено, Ж: С 62,37; Н 6,47;

N 21,39.

С 1Н g)N 02

Найдено, 7: С 62,43; И 6,42;

N 21,38.

Определение снижения кровяного давления и положительного инотропного действия.

Опыты проводят на наркотизированных кошках (наркотическое средст- 15 во: 40 мг/кг натриевой соли пентобарбиталя, внутрибрюшинно). Дыха— ние животных самопроизвольное, артериальное кровяное давление измеряют в брюшной аорте. Для опре- 20 деления положительного действия измеряют давление в левом желудочке сердца и по полученным данным определяют параметр сократимости

dp/d1 д„с посредством аналогового

25 дифференциатора.

Соединения I(a-с) впрыскивают в бедренную вену. В качестве растворителя служит физиологический раствор поваренной соли. Каждое 30 соединение дают по меньшей мере трем кошкам в дозе 0,1 мг-кг. Продолжительность действия соединений

I(a-с) составляет в каждом случае по меньшей мере 45 мин.

Результаты опытов, которые представляют собой средние значения, представлены в таблице.