Способ получения 4- (n-аминобензолсульфамидо) -2,6- диметоксипиримидина

Способ получения 4- (n-аминобензолсульфамидо) -2,6- диметоксипиримидина

Реферат

 

(19)SU(11)1181271(13)A1(51)  МПК ⁵    _{C07D239/69A61K31/505}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 10.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- (n-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФАМИДО) -2,6- ДИМЕТОКСИПИРИМИДИНА

Предлагается усовершенствованный способ получения 4-(n-аминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримидин, обладающий антибактериальным действием, который применяется в медицине под названием сульфадиметоксин. Целью изобретения является интенсификация процесса, снижение расхода метилового спирта. П р и м е р 1. Получение 4-амино-2,6-диметоксипиримидина. Анализ проводят методом тонкослойной хроматографии в системе бензол: ацетон = 3:5. Проявитель: хром - толидиновый реактив. Об окончании реакции метоксилирования судят по количеству остаточного полупродукта - 4-амино-2-метокси-6-хлорпи- римидина (не более 5%), - так как установлено, что 4-амино-2,6-диметоксипиримидин образуется через 4-амино-2-метокси-6-хлорпиримидин. К спиртовому раствору NaOH (приготовленному из 18,6 г NaOH и 74,7 г метилового спирта) добавляют 25,6 г сухого 4-амино-2,6-дихлорпиримидина (содержание основного вещества 98,5%), 0,09 г KBr и 6,5 г воды, в течение 1 ч нагревают до температуры 69-70^оС, кипятят при этой температуре 2 ч и отбирают пробу на конец реакции метоксилирования. Затем отгоняют метиловый спирт в течение 1 ч 40 мин в количестве 65 мл с содержанием основного вещества 94-95%. В реакционную массу приливают 56 мл воды и продолжают отгонку метилового спирта до температуры в массе 100^оС. По окончании отгонки массу охлаждают до 88-90^оС, выдерживают 30 мин при этой температуре, отбирают пробу на конец реакции омыления. При положительном анализе массу подкисляют 30%-ным раствором уксусной кислоты до рН 9,2, обрабатывают 5,6 г активированного угля, перемешивают 15 мин и отфильтровывают от угля. В фильтрат загружают 0,40 г ортофосфорной кислоты и 0,27 г гидросульфита, затем медленно, во избежание вспенивания и выброса реакционной массы, проводят осаждение сульфадиметоксина 30%-ным раствором уксусной кислоты до рН 5,8-6,0 в течение 1,5 ч при температуре 70^оС. Массу охлаждают до 30^оС, перемешивают 30 мин, сульфадиметоксин отфильтровывают, промывают водой и сушат до постоянного веса, получают 35,17 г сухого сульфадиметоксина с содержанием 99%, т. пл. 194-198^оС. Выход 82,92 от теоретического, считая на 4-амино-2,6-диметоксипиримидин, или 78,03% от теоретического, считая на 4-амино-2,6-дихлорпиримидин. Полученный сульфадиметоксин подвергают 2-кратной очистке переосаждением через натриевую соль, продукт соответствует всем требованиям ФС 42-1541-80, выход составляет 93,8% от загруженного на очистку, т. пл. 199-201^оС. П р и м е р 2 (с добавлением KBr, 15%-ный раствор метилата натрия). К спиртовому раствору NaOH (приготовленному из 18,6 г NaOH и 105 г метилового спирта) добавляют 25,6 г сухого 4-амино-2,6-дихлорпиримидина (содержание основного вещества 98,5%), 0,09 KBr и 6,5 г воды, в течение 1 ч нагревают до температуры 69-70^оС, кипятят при этой температуре 3 ч 30 мин и отбирают пробу на конец реакции метоксилирования, количество 4-амино-2-метоксихлорпиримидина 5%. Затем отгоняют метиловый спирт в течение 2 ч в количестве 91 мл с содержанием основного вещества 94-95%. В реакционную массу приливают 56 мл воды и продолжают отгонку метилового спирта до температуры в массе 100^оС. В течение 2 ч отгоняют 68 мл метилового спирта с содержанием основного вещества 29-30%. Остаток за 20 мин охлаждают до 10^оС, охлаждаемую массу тщательно отжимают от маточников, промывают 100 мл охлажденной до 10^оС воды, продукт высушивают при температуре 60-70^оС. Получают 22,73 г 4-амино-2,6-диметоксипиримидина, т. пл. 150-152,5^оС, содержание основного вещества 97,68% . Выход 94% от теоретического, считая на 4-амино-2,6-дихлорпиримидин. П р и м е р 3 (с добавлением KBr, 30%-ный раствор метилата натрия). К спиртовому раствору NaOH (приготовленному из 18,6 г NaOH и 43,4 г метилового спирта) добавляют 25,6 г сухого 4-амино-2,6-дихлорпиримидина (содержание основного вещества 98,5%) 0,09 г KBr и 6,5 г воды, в течение 1 ч нагревают до температуры 69-70^оС, кипятят при этой температуре 1 ч 30 мин и отбирают пробу, на конец реакции метоксилирования количество 4-амино-2-метоксихлорпиримидина 5%. Затем отгоняют метиловый спирт в течение 1 ч 40 мин в количестве 38 мл с содержанием основного вещества 94-95%. В реакционную массу приливают 56 мл воды и продолжают отгонку метилового спирта до температуре в массе 100^оС. В течение 1 ч 40 мин отгоняют 28 мл метилового спирта с содержанием основного вещества 29-30%. Остаток за 20 мин охлаждают до 10^оС, охлажденную массу тщательно отжимают от маточников, промывают 100 мл охлажденной до 10^оС воды, продукт высушивают при температуре 60-70^оС. Получают 22,48 г 4-амино-2,6-диметоксипиримидина, т. пл. 152,5-154^оС, содержание основного вещества 97,8%. Выход 93,12% от теоретического, считая на 4-амино-2,6-диметоксипиримидин. П р и м е р 4 (по прототипу, 9%-ный раствор метилата натрия). К спиртовому раствору NaOH (приготовленному из 18,6 г NaOH и 188 г метилового спирта) добавляют 25,6 г сухого 4-амино-2,6-дихлорпиримидина (содержание основного вещества 98,5%), 0,09 г KBr и 6,5 г воды, в течение 1 ч нагревают до температуры 69-70^оС, кипятят при этой температуре 6 ч и отбирают пробу на конец реакции метоксилирования, количество 4-амино-2-метоксихлорпиримидина 5% . Затем отгоняют метиловый спирт в течение 3 ч в количестве 162 мл с содержанием основного вещества 94-95%. В реакционную массу приливают 56 мл воды и продолжают отгонку метилового спирта до температуры в массе 100^оС в течение 3 ч 10 мин, отгоняют 121 мл метилового спирта с содержанием основного вещества 29-30^оС. остаток за 20 мин охлаждают до 10^оС, охлажденную массу тщательно отжимают от маточников, промывают 10 мл охлажденной до 10^оС воды, продукт высушивают при температуре 60-70^оС. Получают 21,87 г 4-амино-2,6-диметоксипиримидина, т.пл. 151,5-154^оС, содержание основного вещества 97,73%. Выход 92% от теоретического, считая на 4-амино-2,6-дихлорпиримидина. П р и м е р 5. Получение сульфадиметоксина. К 24,01 г пиридина (100%) прибавляют 11,5 г (100%) 4-амино-2,6-диметоксипиримидина при перемешивании, выдерживают 20 мин при температуре 30-40^оС, затем реакционную массу охлаждают до 5^оС и при постоянном перемешивании и охлаждении загружают 26,9 г (100%) n-уретиланбензолсульфохлорида в течение 40 мин, во время загрузки поддерживают температуру 5-20^оС, по окончании загрузки массу перемешивают 2 ч при температуре 20^оС. Затем нагревают до 50^оС и проводят выдержку при температуре 50-55^оС в течение 2 ч и проверяют на конец реакции конденсации. При положительном анализе в реакционную массу приливают 7% -ный раствор NaOH в количестве 388,8 г, отбирают пробу на содержание избыточной щелочности, которая составляет 4,1%, и проводят отгонку азеотропа пиридин - вода при температуре 72-84^оС и вакууме 0,5-0,6 кгс/см² в течение 2 ч. По окончании отгонки в массу добавляют 51 мл воды, нагревают до 88-90^оС, выдерживают 30 мин при этой температуре и отбирают пробу на конец реакции омыления. При положительном анализе массу подкисляют 30%-ным раствором уксусной кислоты до рН 9,2, добавляют 2,2 г активированного угля, перемешивают 15 мин и отфильтровывают от угля. В фильтрат загружают 0,21 г ортофосфорной кислоты и 0,14 г гидросульфата натрия, затем медленно во избежание вспенивания и выброса реакционной массы проводят осаждение сульфадиметоксина 30%-ным раствором уксусной кислоты до рН 5,8 в течение 1,5 ч при температуре 70^оС. Массу охлаждают до 30^оС, перемешивают 30 мин, продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат до постоянного веса. Получают 18,97 г (100%) сульфадиметоксина с содержанием 97,47%. Выход 82,52% от теоретического, считая на 4-амино-2,6-диметоксипиримидин. Водно-спиртовая очистка технического сульфадиметоксина. К 103,3 г 30% -ного изопропилового спирта прибавляют 15 г технического сульфадиметоксина (14,6, 100%), нагревают до 30^оС, перемешивают 15 мин и доводят рН до 9,5 8% -ным раствором NaOH. Затем проводят очистку 1,5 г активированного угля марки А в течение 15 мин. Уголь отфильтровывают. К фильтрату добавляют 0,09 г ортофосфорной кислоты и 0,04 г гидросульфата натрия и проводят осаждение 30% -ным раствором уксусной кислоты до рН 5,95 при температуре 30^оС. Массу охлаждают до 20^оС, перемешивают 30 мин, продукт отфильтровывают и промывают 30 мл воды, охлажденной до 20^оС. Получают 15,8 г влажного сульфадиметоксина. Водно-щелочная очистка переосажденного сульфадиметоксина. К 311,5 мл воды добавляют 15,8 г влажного сульфадиметоксина, нагревают до 50^оС и растворяют 8%-ным раствором NaOH до рН 9,1. К раствору добавляют 1,5 г активированного угля марки А и при температуре 60^оС перемешивают 15 мин, уголь отфильтровывают. К фильтрату прибавляют 0,05 г ортофосфорной кислоты и 0,02 г гидросульфита натрия и проводят осаждение 30%-ным раствором уксусной кислоты до рН 5,8. Массу охлаждают до 20^оС, выдерживают 30 мин при этой температуре. Продукт отфильтровывают, промывают 13 мл воды, охлажденной до 20^оС, и сушат до постоянного веса при 60-70^оС. Получают 12,86 г сульфадиметоксина, что составляет 88,1% от теоретического, считая на загруженный для водно-спиртовой очистки. Выход фармакопейного сульфадиметоксина, считая на 4-амино-2,6-диметоксипиримидин, 72,7%, на 4-амино-2,6-дихлорпири- мидин 67,45%. Качество соответствует ФС-42-1541-80. В таблице приведены примеры проведения процесса в различных условиях.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(n-АМИНОБЕНЗОЛСУЛЬФАМИДО)-2,6-ДИМЕТОКСИПИРИМИДИНА путем обработки 4-амино-2,6-дихлорпиримидина гидроокисью щелочного металла в водно-метанольном растворе при кипячении в присутствии КВr с последующей конденсацией 4-амино-2,6-диметоксипиримидина с n-фенилуретиланбензолсульфохлоридом в среде пиридина с выделением сульфадиметоксина через его натриевую соль, отличающийся тем, что, с целью интенсификации процесса, снижения расхода метилового спирта, метоксилирование проводят при мольном соотношении исходных реагентов: 4-амино-2,6-дихлорпиримидин, гидроокись натрия, метанол, вода, равном 1 : 3,06 : 21,99 - 8,89 : 2,3. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение исходных реагентов: 4-амино-2,6-дихлорпиримидин, гидроокись натрия, метанол, вода равно 1 : 3,06 : 17,37 - 14,33 : 2,3.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3