Способ получения @ -арилсульфонил- @ -аргининамида или его солей

Способ получения @ -арилсульфонил- @ -аргининамида или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

/.Способ получения N -арилсульфопил-Ь-аргининамида общей формулы HN C-N-GHzCHjCHz-CHCOR I Н HNS02-Ar где R выбран из группы, включающей (а) /Н, -TSi ЧСНгЪСООК где R - алкил , алкенил Cj -0,5, алкинил , алкоксиалкил , алкилтиоалкил ,д, алкилсульфинилалкил оксиалкил , алкоксикарбонилалкил , алкил карбонилалкил Cj-C.., галоалкил , аралкил , ti-карбоксиаралкил , циклоалкил , циклоалкш1алк1-ш ФУРФУРил, тетрагидрофурфурил , замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алалкоксигруппой килом , С.-С, или их смесями, тетрагидро-2

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY (а) 1

1 си „соотг, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

r1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2566652/23-04 (22) 18.01.78 (31) 760668, 760672, 760676, 760741, 760929, 776195, 66508/77,804331, 804368 . (32) 19.01.77, 10.03.77, 06.06.77, 07.06.77 (33) US, US US JP, US (46) 23.09.85. Бюл. Ф .35 (72) Созуке Окамото, Риодзи Кикумото, Есикуни Тамао, Казуо Окубо, Тору Тезука, Синдзи Тономура и Акико Хидзиката (ЭР) (71) Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед и Созуке Окамото (7P) (53) 547.233.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М -АРИЛСУЛЬ

ФОНИЛ-L-АРГИНИНАМИДА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ. (57)7.Способ получения N -арилсульфонил-L-аргининамида общей формулы

ИН

С-N-СН2СН2СН2-СНСОЯ Ф

Н2Х 1 ( н HNSOã Ar где R выбран из группы, включающей где К вЂ” алкил С>-С р, алкенил С -С,, алкинил С>-С д, алкоксиалкил

С g-С 1р > а пкил Риоалкил С вЂ”

-С, алкилсульфинилалкил

С2-С 1р ° оксиалкил С1 С1д алкоксикарбонилалкил С—

-С„р, алкил карбонилалкил

С>-С д, галоалкил С -С„д, аралкил С >-С <>, Ы-карбокси„„SU „„1181539 A (Sl>+ С 07 С 143/78, С 07 D 211/34, 223/06, 225/02 аралкил Сд -С,, циклоалкил

С -С р, циклоалкилалкил

С -С„, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С алкоксигруппой С1 С5 или их смесями, З-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой

С1-С или йх смесями, тетрагидро-2 (3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае наобходимости минимум одним алкилом С -С алкокси-. У группой С„-С или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С„., алкоксигруппой С1-С или их смесями, 2-тиранил, З-тенил, тетрагидро 2-тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С1-С, алкоксигруппой

С1-С или же их смесями, и тетрагидро-3-тенил;

R, — водород, алкил С1-С,р, арил

С -С1 и аралкил С -С 7$

n — целое число 1, 2 или 3; (б) Г 3

В

Сн (СН2ЪС00ВЬ

1 где R — водород, алкил С,,-С, алкенил Сз-С1р, алккнйл Сзсоотг» (е) где R

Ф

)в сумма

Ar— 6

-ГРМППА 1 (7Ъ где Кс

118

-С»о алкоксиалкил С2 С„ Ф алкилтиоалкил С>-С», алкил" сульфинилалкил С -С«, гид- рок .иалкил С -С, алкоксикарбонилапкил С -С„,, алкилкарбонилалкил С -С,, галоалкил с1-С»е, аралкил С -С, A карбоксиаралкил С—

-С, циклоалкил СЗ-С,, ц лоалкилалкил С -С»д в Фурфу рил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом

С -С, алкоксигруппой С.„-с или их смесями, З-.фурилметил, тетрагидро-З-фурилМетил, замещенный в случае необходиI мости минимум одним алкилом

С„ -С, алкоксигруппой С„-С> или нх смесями, тетрагидро2-(3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С»-С, алкоксигруппой

С»-С или их смесями, 1,4диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним. алки.лам С„-С, алкоксигруппой

С -С илй их смесями 2» 5

У тиенил, З-тиенил, тетрагидро-2-текил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С алкок» сигр уппой С» -С или их смесями, и. тетрагидро-3"текил; — алкил С»-С»>, Фенил, замещенный в случаю необходимости минимум одним алкилом

С -С, алкоксигруппой С„-С или йх смесями, аралкил

С„-С »> или замещенный в кольце бензил,заместителем которого является алкил С -С или алкоксигруппа С»-С ; дород aaKHJI С» C»z, арн

CC-С»0 э H аралкщ С -С вЂ”.1 ° 1at

m - целое число 0,1 или 2;

- группа COORI, в которой водород, алкил С» С © ф арил С -С р и аралкил С. Сц1

1539 каждая группа R» независимо от дру-. ! гих, водород, алкил С -С, фенил, алкоксигруппа С„-С, алкоксикарбонил

;С -С или карбоксигруппа; р — целое число 1-4;

R замещен в положении 2 или 3;

R может быть замещен в положении

2,3,4,5 или 6;

СООЯр

-Х вЂ” П УПИА (СНг г в случае необходимости эамещенная минимум одним алкилом С»-С, алкоксигруппой С С или их смесями, где к — водород .арил С -Cl и аралкил С -С

r — -целое число 1,,2,,3 или 4. где R» — водород, алкил C »-С, арил

° С6-С10 и аралкил Cт-С 1х1 . Š— окси-., тио- и сульфинйлгруппа;

q — - целое число О или 1, водород, алкил С„-С,,, арил

СС С,0 и аралкил С1-С»2 У целое число О, 1или 2; целое число О, 1или 2; д+3-целое число 1 или 2; фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, карбамоил N N-диалкилкарбамоил С,-С„, Nалкилкарбамоил С -с, амино, алкиламино С» -С р, меркапто, алкилтио С1-С, аралкил С -С»», карбоксил,. кок арбон С>-.C « Ф карбоксиалкил С -С «, ациламино С»-С1, алкилкарбонил

С -С»а, гдроксиалкил С1-С1вв галоалкил С»-С„,, гидрокси- алкокси .С» "С» и Фенил, за1181539 мещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигРуппой С -С, или их смесями; фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил С -С., 1 алкокси С„-С и диалкиламино

С2-С э и миниму одним заместйтелем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, карбамоил, N1 <-диалкилкарбамоил С -С N-ал3 о килкарбамоил С>-С, амино, алкиламино С„-С, меркапто, алкилтио С„-С, аралкил

С -С, карбоксил, алкокси- карбонил С .-С, карбоксиалкил С -С о,. ациламино

С„-С,, алкилкарбонил С—

С„, гидроксиалкил С -С„, галоалкил С1 -С о, гидроксиалкокси С„-С,он фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой

С„-С или чх смесями; оксантренйльная илн дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С вЂ”

С, сульфонамино, карбамоил, NlN-диалкилкарбамоил

С -С, N-алкилкарбамоил

С -С, амино, алкиламино

С„-С„, меркапто, алкилтио

C„-C„,, аралкил Cò-C„>, карбоксил, алкоксикарбонил

Сй-С1о, карбоксиалкил С2-С о, ациламино С -С,, алкилкарбонил С>-С, гидроксиалкил С -С о, галоалкил С.1С„о, гидроксиалкокси С -С„ и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои С С у или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил

С, С1о И cLllKOKCH С1 С,(о.у H минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С -С о ° сульфоамино кар бамоил, N, N-диалкилкарбамоил С -С;,, N-алкилкарбамоил С -С, амино, алкиламино С -С„, меркапто, алкйлтио С, -С,, аралкил

С„-С„, карбоксил, алкоксикарбонил С2 -С, карбоксиалкил С -C, ациламино

1o

С -С о, алкилкарбонил С— и

С„, дроксиалкил Ci -C10 галоалкил С -С гидрок 1о сиалкокси С,-С, и фенкп, замещенный в случае необходимости минимум одной, гидроксильной группой, алкоксигруппой С,-С или их смесями; тетрагидронафтильная, 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимуьГ одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С С, сульфоамино, карбамоил, N, N-диалкилкарбамоил

С>-С, N-алкилкарбамоил

С>-С, амино, алкиламино

С -С„, меркапто, алкилтил

С,-C„,, арапкил С,-С„, карбоксил, алкоксикарбонил.Ñ -С„,, карбоксиалкил

С -С1, ациламино С -С алкилкарбонил С> C,î гид роксиалккп С„-С„о . галоалкил С -C„o, гидроксиалкок сил С -Г„,, оксо.— и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С,-С, или их смесями; тетрагидронафтильная 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная

2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильиая группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил С -С и ал1о кокси С С о у и минимум

1181539 одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро,,циано, - гидр экси, диалкиламино

С2 -C2o . сульфоамино, карбамоилу ЫГ-диа килкарбамоил С -С1, N-алкилкарбамоил С -С, амино, алкиламино С„-С,, меркапто, 1Р алкилтио С -С, аралкил

С -С, карбоксил, алкокси12 ° карбонил С -С,, карбоксиалкил С тС, ациламино С,—

С10 ° алкилкарбонил С> С1р гидроксиалкил С -С,, галоалкил С -С,, гидроксиалкОкси С1 С э ОксО и фенил, замещейный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкОксигруппОй С1 С> иЯи их смесями нафтохинонил, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, а,s-индаценил, s-индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонилАенил, феноксифенил, бенэофуранил, изобенэофуранил, бенэо (Ь) тиенил, иэобензотиенил, тиантренил, бензотиенил, феноксатиинил и индолил, 1Н-индазолил, хинолил, иэохинолил, фталазинил, 1,8-нафтридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил или бенэиимидазолил, любой из которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил С„-С алкокси С -С диалкил1ь амино С -С „, сульфоамино, карбамоил, N>N-диалкилкарбамоил С -С„,, N-алкилкарбамоил С -С, амина, алкиламино С„-С, меркапто, atI-.. килтио С,-С1, аралкил С.1С1 ., карбоксил, алкоксикарбонил С -С„, карбоксиалкил C>"C1, ациламино

С -С1®., алкилкарбонил С2

С -, гидроксиалкил С„-С р °

1О галоалкил С =С1„, гидрокси" алкокси С1-С, н фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их сме1 У сями; аралкил CI-С12, циклоалкилфенил С -С., циклоалкипфенил С„ -11, циклоалкилоксифенйл С -С,, циклоалкилтиофенил С -С ., 9, 10-дигидроантрил, 5,6,7,8тетрагидроантрил, 9, 10-дигидрофенантрил, 1,2,3, 4,5, 6,7,8-октагидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3дигидробензофуранил, 1,3дигидроиэобензофуранил, тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,4-дегидро-1-изохроманил, 4Н-хроменил, индолинил, иэоиндолинил, 1,2,3,4-.тетрагидрохинолил или 1,2,3, 4-.тетрагидроизохинолил, лю-, бой иэ которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид,. нитро, циано, гидроксил, алкил С -С1р, алкоксил С>-С, диалкиламино

Ср-С2р сульйоамино карбамоил, N N-диалкилкарбамоил С>-С,р, 0-алкилкарбамоил С -С, амин о, алкиламино: С„-С р, меркапто, алкилтио С1-С1р, аралкил

С,-С1, карбоксил, алкоксикарбонил С -С, карбоксиалкил С -С1р, ациламино

С1-С10 э арбонил С2С16 t гидро ссиалкил С1 С10 j галоалкил С„-С„, гидроксиалк к С1 С1 s ОКСО фенил, замещейный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С1-С, или их смесями; или фенйльная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкоксил, галооксил, алкоксиалкил, апкоксиалкоксил, алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбонилалкоксйл., причем ука1181539

=7РУПИА

19.01.77 при R(гЬ (сне (сН2)Ч занный заместитель имеет

3-7 атомов углерода, и указанная замещенная фенильная группа в случае необходимости дополнительно замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, метоксил, этоксил, гидроксил и галоид, или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что N-арилсульфонил-L-аргинилгалогенид общей формулы

HN

С вЂ” Х-CH2СНгСН2 CHCOX

H2N,г 2

A1 где Ar имеет укаэанные значения;

Х вЂ ..галоген, вводят в реакцию взаимодействия с производным аминокислоты, имеющим общую формулу

RH, где R имеет указанное значение, с последующим при необходимости гидролизом полученного продукта и выделением его в свободном ниде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что N àðèëñóëüôîнил-L-аргинилгалогенид вводят в реакцию с минимум эквимолярным количеством производного аминокислоты о при температуре от -10 до 80 С.

Изобретение относится к способам получения новых N-арилсульфонил-Lаргининамидов иих солей, которые являются эффективнымидля ингибированияи подавления тромбозамлекопитающих.

Известен способ получЕния слож- ных эфиров N -(и-толипсульфонил)-Lаргинина формулы

NH 0

II N

H2N-С-ЪН(СН21З CH — C — 0-

l 02 . СНЗ

Приоритет по признакам..

4 l1 .В1

10.03.77 при R — — Я (СЩ11СООЯ 2

ИЛИ . 3

CH-(CH21yC00$ =I PyqqA . -.

5 Я1

06.06. 77 при - — 1Ч

СН-(СН2)„СООТГ, 2

cooR oÆp

Э -(Щ,„ (СН2)Ц

07.07.77 при - вЂ Я где R — метил, изопропил, втор-бутил, и 2-изопропоксиэтил, которые получают этерификацией N -(rl-толуолсульфонил)-Ь-аргининамида. Указанные эфиры обладают тромболитической активностью.

Целью изобретения является повышение ассортимента средств, обладающих тромболитической активностью с улучшенными свойствами.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции предR3

10 б где R>

В

Г 3

К

СН-(СН2)П1С(КЩ5 °

1 (в) ЮР

3 t 181539 лагаемым способом, получения N -арил- где сульфонил-L-аргининамида формулы б

E&I

H2Ni 2 I

С-И-СН,СН СН2-CHCOR

Н HNSO -А1. где R выбран из, группы, включающей (a) гR1

-3 (СЩ„СООЯ, алкил С -С, алкенил С вЂ”

С1р алкинил Cç-С1,, алкоксйалкил С -С, алкилтно- 15 алкил С>-С1 алкилсульфинилалкил С -С, оксиалкил

С1-С10, алкоксикарбонилалккл С -С„, алкилкарбонилалкил С -C „, галоалкил С вЂ” 20

С«, аралкил С -С15,a(-КЪР боксиаралкил CS-С 5 циклоалкил С -С„р, циклоалкилалкил С -С, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный 25 в случае необходимости минимум одним алкилом С1-С, алкоксигруппой С -С или их смесями, З-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, заме- 30 щенный в случае необходимости минимум одним алкилом

С -С, алкоксигруппои С -С или йх смесями, тетрагидро2 (3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С1-С5, алкоксигруппой

С -С илй их смесями 1 41

У Э диокса-2-циклогексилметил, 40 замещенный в случае необхо. димости минимум одним алкилом C„ 5 алкоксигруппои

С -С или их смесями 2-тие1 5

У нил, З-тенил, тетрагидро-2тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„ -С5.илй же их смесями, и тетрагидро-3-текил;

50 — водород, алкил С„-C, арил

С -С1„и аралкил С р-C„» — целое число 1, 2 или 3;

4 водород, алкил С1-С, алкенил С4-С р, алкинил C>-C„, алкоксиалкил,С -С1, алкилтиоалкил С -С р, алкилсульфинилалкил С -C>o, гидроксиалкил С -С „., алкоксикарбонилалкил С -С„, алкилкарбонилалкил С -С галоалкил С„-С,, аралкил

С -С, о -карбоксиаралкил

Се-С1Г Ф циклоалкил С3-С10 у цнклоалкилалкил С, -С фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„.-С„ илй их смесями, З-.фурилметил, тетрагидро-3фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„ -С-, алкоксигруппой С -С или их смесями, тетрагидро-2(3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом C -С, алкоксигруппой

С„-С или их смесями, 1,4диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С, алкоксигруппой

С -С или их смесями 21 5

Э тиенил, З-тиенил, тетрагидро-2-тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С ., алкоксигруппой С„-С илл их смесями, и тетрагидро-3тенил; алкил С -С,, фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом

С„-С5, алкоксигруппой С1 -С5 или их смесями, аралкил

С -(. или замещенный в кольце бензил, заместителем которого является алкил С -С или алкоксигруп1 S. па С„-С.; водород, алкил С .-С р, арил

С -С,, и аралкил С »С1, целое число О, 1 или 2;

Rj ц -группа

1181539

cooR9

-группа (С 1,), (г) 15 в случае необходимости замещенная минимум одним алкилом С -С, алкокси- 0 группой С„-С или их смесями, где R> — водород, алкил С„-С, арил

С -С1ь или аралкил С С12, r — целое число 1, 2, 3 или 4.

eooR» (д) ът 7

/ -группа (сн, где К, — водород, алкил С -С, арил

Сь С, и аралкил С„-С„;

Z — окси-, тио- и сульфийилгруппа; — целое число О или 1; (е) СООТГ 11

) (CHz)i

-я (сн ); где К вЂ” водород, алкил С„-С„ь, арил

С<-С1ь и аралкил С. -С, 12

i --целое число О,,! или 2; — целое число О, 1 или 2; сумма

i+j - целое число 1 или 2;

Ar — фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы,. включающей сульфоамино, карбамоил, N,N-диалкилкарбамоап C>-С 1ьэ Ы- илкарбамо л

С2-С, амино, алкиламино

С„ -С, меркапто, алкилтио

С1-С« аралкил С -С1, кар55 боксил, алкоксикарбойил С С„, карбоксиалкил С 2-С®, 1ь ациламино С „-С ь, алкилкар

35 где R — группа COOR4, в которой

R< — водород, алкил С -Cio, арил С -С,ь и аралкил С.—

С„

5 каждая группа R 7,,независимо от других, — водород, алкил С„ -С„,, фенил, алкоксигруппа С„-С, алкоксикарбонил С -С g или карбоксигруппа; р — целое число от 1 до 4; 10

R< замещен в положении 2 или 3, R„ может быть замещен в положении

2,3,4,5 или 6 бонил С -С, гидроксиалкил

С. -С, галоалкил С -С, гидроксиалкокси С„-С,д и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, ал.коксигруппой С,-С, или их смесями; фенильная.или нафтильная группа, любая иэ которых замещена минимум одним заместителем, выбранным иэ группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил С -С ь, алкоксил С„-С и диалкиламино С -С О, и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, кар- бамоил, NIN-диалкилкарбамоил С -С N-алкил3 <0 карбамоил С -С, ами Io, алкиламино С -С, меркапто, алкилтио С„ -С,, арал- . кил С,-С11, карбоксил. алкоксикарбонил С -С«, карбоксиалкил С2-С«, ациламино С -С ., алкилкарбонил С2-С„,, гидроксилалкил

С1 С1э ° галоалкил С1 С10 гидроксиалкокси С -С „,, и фенил, замещенный в случае необходимости минимум од- . ной гидроксйльной группой, алкоксигруппой С1-С или их смесями; оксантренильная или дибенэофуранильная группа, эамещенная минимум одним заместителем, выбранным иэ группы, вклю— чающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино

С2-С2 е сульфонамино кар бамоил, N N-диалкилкарбамоил С -С И-алкилкар3 <о бамоил С2-С, амино, алкиламино С1-С, меркапто, алкилтио С, -С!о, аралкил

Ст-Cf2, карбоксил. алкоксикарбонил, С2-С1ь, кар боксиалкил С. -С„, ациламино С„-С, алкилкарбонил С -С, гидроксиалкил

С1 -С ь, галоалкил С1-С„ гидроксиалкокси С, -С„, и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой» алкоксигруппой С1-С, 1181539 или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, запрещенная минимум одним заместителем, выбранным нз группы, включающей алкил С -С и алк- о окси С1-С1 и миним. м одйим заместителем, выбран- ным из руппы, включающей галоид, нитро, циано, гнд- 10 рокси, диалкиламино С>-С сульфоамино, карбамоил, N1N-диалкилкарбамоил СоС1, N-алкилкарбамонл С вЂ”

С, амино, алкиламино С1- 15

С„, меркапто, алкилтио

С4-С„, аралкил С -С карбоксил, алкоксикарбонил С -С, карбоксиалкил

С -С,, ациламино С -С.;, 20 алкилкарбонил С -С1о, идроксиалкил С -С о, галоалкил С „-С1о, гйдроксиалкокси С -С и фе1о нил, замещенный в случае: 25 необходнмости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой C„-Ñ, или их смесями; тетрагидронафтильная, 1,2-этиленди- З0 оксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимум одним за» местителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С -С ., сульФоамино, карбамоил, N-С1о, Nалкилкарбамоил С2-Со, амико, алкилаиино С1-С1„, меркапто, алкилтио С„-С, аралкил С -С„2, карбоксил,.алкоксикарбонил

С -С о, карбоксиалкил С2С„, ациламино С„-С„, ал1о кйлкарбонил С -С„о, .гидроксиалкил С,-С„, галоалкил

С.-С гидроксиалкоксил

1: 1о

С -С оксо- и фенил эа4о ю

Э мещенный в случае необходимости минимум одной гидро- ксильной группой, алкокси- у группой С„ -С, или их смесями; тетрагйдронафтильная

1,2-этилендиоксифенильная. хроманнльная, 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил С -С„ и алкокси С—

С„, и минимум одним замес1о тителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С -С, сульфоамино, о карбамоил, NJN-диалкилкарбамоил С -С, N-алкилкарбамоил С -С, амино, алкиламино С>-С, меркапто, алкилтио С1-С, аралкил С 1C„, карбоксил, алкоксикар12 1 бонил = -С„, карбоксиалкил1о

С -С1о, ациламино С„-С о алкилкарбонил С -С гидро2. о ксиалкил С„-С, галоалкил o

С -С„о, гидроксиалкокси С—

С о, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С„-С, или их смесями, нафтохинонгл, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, а,s-индаценил, s-индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо (Ь) тиенил, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, индолил, 1Н-индазолил, хинолнл, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридчнил, феназилин, фенотиазинил, феноксазинил, или бензиимидазолил, любой из которых является незамещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галанд, ниро, циано, гидрокси, алкил С -С„р, алкокси С1-С1о, диалкиламино

С -Соо, сульфоамино, карбамоил, N N-диалкилкарбамоил С -С„, N-алкилкарбамоил. С q-С „-, амино, ал81 ) 39!

10

З0 где Аг имеет указанные значения;

X — галоген, вводят во взаимодействие с производным ал!пнокислоты формулы

35 где R имеет укаэанное значение, с последую(цим, при необходимости, гидролизом полученного продукта и вы40 делением его в свободном виде или в

Фиде соли.

N -Арилсульфонил-L-аргинппгапогенид предпочтительно вводят в реакцию с минимум эквимолярн..(м количеством

45 производного аминокислоты при температуре от — 10 до 80 С.

Пример 1. N (2-Дибснзотиенилсульфонип)-L-аргинин.

К хорошо перемешиваемому раствору

50 83,6 r L-аргинина в 800 мл lOX-ного раствора карбоната калия добавляют

112,7 г 2-дибензотиофенсульфонилхлорида в 800 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают при 60 С 5 ч, о

55 на протяжении которых протекает высаживание продукта. П» прошествии одного. часа при комнатной тел(пературе осадок отфильтровывают и промыва9

l1 кипал(ино . — С мерка!!то (!() ) " ) апкпптио С -С арапкил (о

С -С„, карбок(:ип, алкоксикарбонип С,-С,, карбоксиалкил С -С,о, ациламино

С -С, апкилкарбонил С

С, гидроксиапкил С -С ! !() галоалкил С„ -С, гидроксиалкокси С -С, и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои С С, или их смесями; аралкил С (-С, циклоапкилфенил С 5 вЂ, циклоалкилфенил С (Π†!1, циклоалкилоксифенил СэС!, цикпоалкиптиофе)!ип

С -С(< 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрип, 9, 10-дигидрофенантрил, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3-дигидробунзофуранил, 1,3-дигидро изобензофуранил, тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,4дегидро-1-изохроманил, 4Н-хроменил, индолинил, изоиндолинил 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 1,2,3, 4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является неэамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидроксил, BJIKKTI С -С окси С,(-С„, диалкиламино

С)-С ),), сульфоамино, кар бамоил, N>N-диалкилкарбамоил СЗ-С„„, N-алкилкарбамоил С z-С, амино, алкиламино С„-С„,. меркапто, алкилтио С(-С„р, авалкил

С„-С„, карбоксил, алкоксикарбонил С -С,, карбоксиалкил С)-С((), ациламино

С !-С„(), алкилкарбонил С>С„, гидроксиалкил С„-С1(), 1o галоалкил С„-С, гидроксиалкоксил С„-С, фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С.(-С, или их смеся л(11) 1!л1! (1)(11(1, l!.11 1Л 1 !)у!1(11 ) замещ(. н11а)! м!1111!м л! ()д111!л! заместителем, выбранным нэ группы, вкпю)1ающе1! апкнп, алкокснп, гапооксип, апкоксиалкил, апкоксиалкоксип, алкоксикарбонилапкнп и апкоксикарбанипалкоксил, причем указанный заместитель имеет 3-7 атомов углерот.,а, и указанная замещенная фенипьная группа в случае необходимости дополнительно замещена мин и— мум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил, этип, метоксил, этоксил, гидроксил и галоид, или его солей.

Способ заключается в том, что Nарипсульфонил-L-аргинипгапогенид формулы

25 g Я СЦ СН СЦ2СНСОХ

HN г н щ о, г

Л

11

В ют последовательно бензолом и водой получением 127 г (76%) N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L- аргинина.

N -(2-Диб нэотиенилсульфонил)-Lаргинилхлорид. 5

Суспензию 4,21 г N (2-дибензотиенилсульфонил)-1"аргинина в 20 мл тионилхлорида перемешивают 2 ч при

:комнатной температуре. Добавление холодного сухого диэтилового эфира !О ведет к получению осадка, который собирают фильтрованием и несколько раз промывают сухим диэтиловым эфиром с получением N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинилхлорида. !5

N -(2-Дибензотиенилсульфонил) -Lаргинил-N-бутилглицина трет-бутиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 2,67 r

N-бутилглицин-трет-бутилового эфира 20 в 20 мл хлороформа осторожно добавляют полученный ранее N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинилхлорид.

Реакционную смесь выдерживают в течение одного часа при комнатной тем- 25 пературе. В конце этого интервала . реакционную смесь промывают дважды по 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия и упаривают до сухоro остатка. Остаток, растирают с не- З0 большим количеством диэтилового эфира с получением аморфного твердого вещества. его собирают фильтрованием и пересаживают из этанол-этилового эфира с получением 3, 1 r (49%) трет-бутилового эфира N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-Ч-бутилглицина.

ИК-спектр (KBr): 3350, 1740, 1625 см .

Рассчитано, %: С 53, 21; Н 6, 39;

N11,,1О.

С К О!И Бг 2 Н БОз

Найдено, %: С 53 21; Н 6,46;

N 10,89 °

N (2-Дибензотиенилсульфонил)-Lаргинил-N-бутилглицин.

К раствору 2,00 r трет-бутилового эфира N -(2- дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-N-бутилглицина в

20 мл хлороформа добавляют 50 мл

15%-ного НС1-этилацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. В конце этого периода реакционную смесь упа- у

1!ивают до сухого остатка. Остаток

Несколько раз промывают сухим ди° этиловым эфиром и подвергают хроматографическому разделению на 80 мп ионообменной смолы марки "Daiaion

БК 102" (размер частиц 200-300 меш (0,053-0,074 мм), тип Н, производство фирмы "Мицубиси кемилк индастриз лимитед"), набитой в воде, промытой водой, с элюированием 3%-ным раствором гидооокиси аммония. Злюированную из 3%-ного раствора гидроокиси аммония фракцию упаривают до сухого остатка с получением 0,9 r (53%) N -(2-дибензотиенилсульфонил)—

L-аргинил-N-бутилглицина в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (KBr): 3350, 1640, 1270 см .

Рассчитано, %: С 54,01; Н 5,86;

N 23,12.

С,.„Н, И О Я, Найдено, %: С 53,78; Н 5,97;

N 12,96.

Пример .2. Зтиловый эфир

N †(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицина.

К перемешиваемому раствору 2,42 r этилового эфира N2 -(2-метоксиэтил)глицина и 4,0 MJI триэтиламина в

50 мл хлороформа, который охлаждают на льдо-солевой ванне, добавляют порциями 7,0 г полученного ранее

N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в тече!!ие ночи при комнатной температуре. В конце этого периода добавляют 50 мл хлороформа и хлороформовый раствор дважды промывают по 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия, осушают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток промывают этиловым эфиром с получением 5,5 r порошкообраэного этилового эфира N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицина.

Рассчитано, %.: С 50,49; Н 4,07;

N 11, 78.

С?,Н„О,И Б, 1/2 Н, S0, Найдено, %: С 50, 22; Н 4, 18, N 11,51.

N -(2-Дибензотиенилсульфонил)-Lаргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицин.

Раствор 5,5 г этилового эфира Ч вЂ” (2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицина в .15 мл метанола и 15 мл 2 н. раствора о

Na0H подогревают до 40 С и выдержи13 вают при этой температуре 10 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на 200 мл ионообменной смолы марки "Daiaion 102 (размер частиц

200-300 меш (0,053-0,074 мм), тип Н, 4 производство фирмы "Мицубиси кемилк индастриз лимитед"), набитой в воде, промытой смесью этанол-вода (1:4), с элюированием смесью этанол-вода — 10

ЯН ОН (10:9:1). Основную фракцию упаривают до сухого остатка и промывают. этиловым эфиром с получением

3,05 r (62X) N -(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-N-(2-метокси- 15 этил)-глицина в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (КВг): 3400, 1630, 1280 см

Рассчитано, Ж: С 51 57; Н 5 46; 20

N 13,08.

С, Н„О,Ху$2

Найдено, 7.: С 51, 35; Н 5, 63;

N 12, 86.

С использованием приведенных про- 25 цедур и методик синтезируют множество других Н2-арилсульфонил-Ь-аргининамидов или их солей присоединением кислоты. Результаты испытаний этих соединений сведены в табл. 1. 30

Представленные в табл. 2 соедине-. ния получены аналогичным путем.

Тромболитическую активность N арилсульфонил-L-аргининамидов, полу- З ченных согласно предлагаемому способу, сравнивают с аналогичным показателем для известного тромболитического агента — метилового эфира

М -(и-толилсульфонил)-L-аргинина — 40 с помощью определения времени коагуляции фибриногена. Измерение времени коагуляции фибриногена проводят следующим путем: порции по 0,8 мл раствора фибриногена, который получают растворением 150 мг бычьего фибриногена (фракция I по Кону 1, поставляемого фирмой "Армур инкорпорейтед", в 40 мл боратного буферного раствора (рН 7,4), смешивают с О, 1 мл боратно-50 го, буферного раствора (рН 7,4), Непосредственно после смешивания реакционную смесь переносят из ледяной ванны в ванну, поддерживаемую сичностью.

1181539 14 при 25 С. Время коагуляции исчисляется как период между моментом переноса в 25 С ванну и моментом появления фибринных нитей в первый раз.

В случаях, когда не добавляются образцы препаратов, время коагуляции составляет 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в табл. 1, где концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза, соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой для удлинения нормального периода коагуляции с 50-55 до 100-110 с.

КонцентрациФ, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза, для известного тромболитического агента — метилового эфира N -(я -толилсульфонил)-L-аргинина — составляет 1100. Ингибиторы представлены в табл. 1 с указанием R u Ar в соединении формулы I.

Если раствор, содержащий N -арил- сульфонил-E.-аргининамид, полученныи согласно предлагаемому способу, вводят в тело животного внутривенно, высокая антитромбическая активность в циркулирующей крови сохраняется в течение 1-3 ч. Период полураспада антитромботических соединений, полученных согласно предлагаемому способу, в циркулирующей крови составляет м60 мин; физиологическое состояние подопытных животных (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) остается хорошим.

Экспериментальное снижение содержания фибриногена у животных, вызванное вливанием тромбина, удовлетвори- тельно подавляется одновременным вливанием предлагаемых соединений.

Величины летальной дозы, вызывающей гибель половины животных (LD р) и определенной внутривенным введением вещества формулы 1 мьш ам (самцы, 20 г), составляют 150-600 мг на кг веса тела.

С другой стороны, величины LD p

;ля известных тромболитических средств составляют менее 10 мг/кг.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие высокой тромболитической активностью и низкой ток16 оо (Ъ О О ° оо

N an

Ch N л л

04 оо О О ч» оо

СО 00

О СЪ о л а а л- а л а а а оо Ъ С Ъ с > О в а

С л а оо

С Ъ ю а л с Ъ л оо а1

С Ъ 4 3 а а

С Ъ ° оо

o Ф 4D в а

С \ оо о съ О л а

С") оо

Ю аСа С 4

° л и Ъ ф

Ф л л

00 а л

ОЪ 00

Ф л

С Ъ О л 0Q л а

РЪ О ОЪ О л а а О О и й м- (7ъ л л в а а л О ОЭ

ОЪ Oi в л ли

О и в

СЧ ОЪ

О О в а

Л О

3/ an

С Ъ О л

МЪ л л

Ф/Ъ л

О1 ел

ОЪ О л л

О О б

Ch Ch

00 л л а оо

an an о

Б и о /

1

1 .

Я

О ,.3 .Я

Х 3"

О О

1181539

17

О м О

СГ м л

00 ч» ла л л

СО Ф М ов л л л

ul ln а к ( С»

8 co 1 д l оо

О 00 м л л м

СЧ.

00 л л

СЧ О м л л О О

О О л О л л

СЧ СЧ л л

1181539 л оо о м л л м м, 00 Л

° A ни

О О л сь л в аа

СЧ 00 мо л л

Щ л оо ое

CV л л м т

W СО л л в л

СЧ

cn w сО 00 л л аа м л

СЧ

1Г) оо а. СЧ м 1О л в

С 1

Ch С 4

С 4 л в оо а л о

Ж

- (СЧ оо о со

СЧ л л м00 Ф о со в л

М СЧ (Г1 ам л л а а

1Л 2 в

Ю л оо ол ф СЧ л л

С \ Ю с1о л л

СЧ СЧ

Ш С1 о л в

Л СЛ О Г1 О 00 л в

00 СО 3

3 181539 оо сО СЧ л сч о о оо

СЧ НЪ

ОЪ СЧ л л

СЧСЪ О сч in

К ° л

-5

Й

Ц л л л л

Ф % оо

ОСЪ О л л

° » к

Ю с0

f» л

o in о с ъ С сО. л л л оо о

2 О л л

Cvj e оо ел

С ) СЧ л л

РЪ оо

СЪ СО

С Ъ РЪ л а

С Ъ

00 СЪ »

° л сп сч

ОЪ Ch л а

-о

СЧ Щ .Ь л л

С Ъ СЧ

Ф Ch

С Ъ

° л

CV СЧ мЪ О О CO л л

СЧ СЧ

Ц о

Й ое

ИСЪ л л сСЪ СЪ

0G 00

СЧ СЧ л л л r

С Ъ аъ о л л

О л

О 0О

- о л л л л

00 о л л л

1 С1

ССЪ

СЧ 00 сЧ О л л 3 Ф : сЪ ссЪ

1О

О 00 л л

ССЪ

СЪ ССЪ л ао л л

РЪ С Ъ

СЪ СЪ

СЪЮ

СЧ СЧ л л ссЪ сЛ л л о

Ф»

® c5 t „ и

° !

И Ю

Й

О

v I

3, В.

3eyy r xi гт e e c в эрйймеь а и me g 5 е к ° р» 1

v- а и

Ссс

:С

1ХД

I С 1 I

Бт и и ю

ЕЖ

Х Ю, и и рТ ж

О О /

Е

Х Ю и

Ж

0 0 )

Ц ц

Ж Ж

0 ) 1181539

21 о сО л о

С ) О л л л оо Г\ О

С"1 СЧ л л О

0О Л л л

СЧ

СЧ 00

- Ю л л

СЧ СЧ О л л

СЧ л л о л л

СЧ СЧ

0О л» СЧ л л

Р1 С 1 л

4 I И а

0I s л О\

a A на

СЧ Саа л О1 л л

О Л

00 СЧ

- л л л О О О 00

СЧ O

° л О О

OIe о !х!

> o авaà

В:0 И л л ф

О. d, О е воваф

Д 0i L ф

nl I щ °

Ol 0C Üà Ôü é O Iaa ù! ! ! !

0Са

С 1 С л л О О и л о л л со

С 1 Сс) л л

С 1

0О Л л л О О. ив л оо ое л л

С Ъ С 1 О

° л л л а л л оо

1Г 1Г

Yl СЧ л л

С 1

00 С ) л л л л сЧ па л оо

О О л° л

С 1 л an л л О О

С 1 С)

СЧ О л л

О па

23,2ч оа

cv in

К;) оо сч а

Я) %

° л

Ф л В л л л л л л» фЯ

Л С Ъ МЪ о еч

Л В л

О ЛЛ а аи

I оiк

5) .Ot5

413

Ж I 4

mvaeg

gа,х в

îàåà, Р C

5 I и Э

М л 9 Ф 3

Ж Ы Ю

gà,àх

Э Ьь Ф

Le IO

Р Щ

gC l. ол

СМ

В л иЪ а аа

1181539 оо

av сО

В В

С Ъ

3 о.

M ж" с» JCV оо

CV МЪ ф СЧ

В Л

e4 »

Л В оо

Ю CV

Фл1 О

Л В

С Ъ В

3 ф

Ю О

В О

МЪ оо ав

СВ1 С Ъ

В Л, (Ъ В Ф

Л В оо

1Г Щ

РЪ ФМ

В Ol

С Ъ л» ю сО л

В В

CV C4

26 л л е %» а ° л оо

Q e л л в

Се) л оо а

Се) е в л

Се е л л л л оо о ео л л

Се ) л ю

С Ъ С"1 оо

o e в в

Сеее ° л л

СП °

-о а л л

CV СЧ

С1 00

° О1 л л

Се1 СЧ е л а л

СЧ СЧ

00 СЧ а О в tl

РЪ Се\ л О

СЧ (е л л

Се1 Сл) СЧ О

СЧ С 1 л л а а

О сЧ

СП а л л О ео еС е

-0 Ю л л О О О С 1

И О л в

С Л Г\ СО еО CO л л

СеЪ M и л

О СЛ и л °

С") Се) л и

Сл) 00

СЧ Ю л л

00 OQ л л л an л о л л

СЧ ад

00 00

-c л л

О1 О л ю

Х1 ХМ аа ya î ta

g a X Ia t.

Х в я Ф ф и

Q tL ее с Х р

0 ХО В УС.

x Ql Ix,g ф са оaaаи„аО

М а 1- g Ц ta 1С

О л

Ю л о л

1

1 м

° 4 к о1м (aa I -1

Ь 1 О1

Х 1 Х

9 о14

Л1 41 1 I х Х10

1 Х а

ОЪО0, Ф 1

t о a, a

1181539

28

1t8t539 л

Фл рТ

-5

И ое

cv л О с Ъ оо о

CV Ch CV

Cl CV Cl л л л» л л

Ф» ° л л ео

О Ъ л л оо

00 со

Сл) Ф оо о - м л л

Р1 оа о <

М О л л

Р 3 оо о л

N (4 л л

< 3 л л а 00

О 00 л л

-о о о л 00 л л

CV СЧ О / О л л 0 О о и

v)a

OI Щ

Фа Ж

I I М

10 л о 00

° -Ю О О л л л л

ОО лл л

00 л л

Ц

О О ("1 л л л л

Ch с Ъ

Е1 Л л л О Щ

Ф 00

00 О л л (1 о сч О 00 л л О О ли ао

00 W л л О О иа ч» 00 л A в м л

СЧ л

Х 1 ю3

I е,о.

C Фс овод

Р и л

О ж о о и ж

0 Ci Ф X®e Р I К а и 1

Ol g 2 Ьь ф ф ga ф х:1 э К 5 щ ф -л

E 181539

29 оо

CV 00 оо

CV O О оо

СЧ 00 О С Ъ. оо

СЧ СЪ

К) в

4 л л

° в

° л в в л л а % л в ,% л л

° Ч л л оо

00 00

РЪ С"Ъ л л л л оо

СЪ 00

С"Ъ С"Ъ а л

С"Ъ оо

О О л л

С"Ъ ч» оо

СО СО

ССЪ С Ъ в л

С \

СЪ О

Л О

С Ъ л в

\О °

О Ъ л л

О О о о

; C4 В" »

С С N л л О Ю

СЧ

С 4 л О

oi a

С Ъ СМ а л О О

ОЪ Л

С ) С ) л л О О

ОЪ СМ

С Ъ л л

"О ЧЭ

С Ъ О О л л

Ч:> О

° — О О