Способ получения сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина и его кислотной соли

Способ получения сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина и его кислотной соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения сульфамоилзамещенного производного фензтиламина общей формулы к Вб -CH-c-wi-c-m-Y I I II Ri Вт «8 где R - аминогруппа, Rj - низший алкильный радикал. R - иод, фенилсульфинильная группа, низшая алкоксигруппа , фешглтиогруппа, - водород, R - в.одород или низшая алкоксигруппа , у - атом кислорода, а гаже его кислотной соли, о т л ичающийся тем, что соединение общей формулы НБ Г /;rvR9 g)-CH- -MH-C-CH-YОН ВБ ю С/) где R, R, R, Rj - Rg имеют укас занные значения, с галоидирующим агентом в среде органического растворителя с получением галоидированного продукта, который затем подвергают обработке Поблочным агентом в среде органическо00 го растворителя с получением продукта , который подвергают взаимодейстел вию с йодистым водородом или низшим спиртом в присутствии трехфтористого 4 бора или с тиофенилом в среде органического растворителя с получением целевого продукта и при необходимости полученный соответствующий фенилтиобензоилсульфамид окисляют перекисью водорода в среде органического растворителя.

, СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (5!)4 С 07 С 143/78

Ю (21) 3379949/23-04 (62) 3245545/04 (22) 21. 01. 82 (23) 06.02.81 (31) 14382/80 (32) 08.02.80 (33) 3Р (46) 23.09.85. Бюл. - 35 (72) Казуо Имаи, Кунихиро Ниигата, Такаси Фудзикура, Синати Хасимото и Тоити Такенака (JP) (71) Яманути Фармасьютикал Ко Лтд (JP) (53) 547. 541 . 52. 07 (088. 8) (56) 1. Патент Великобритании

У 2006772, кл. С 07 С 143/80, опублик. 1979.

2. Ворожцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей. M. Госхимиздат, 1955, с. 212.

3. Там же, с. 335.

4. Там же, с. 703, 5. Там же, с. 592 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМОИЛЗАИЕЩЕННОГО ПРОИЗВОДНОГО ФЕНЭТИЛАИИНА

И ЕГО КИСЛОТНОЙ СОЛИ . (57) Способ получения сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина общей формулы Ж4 в, вю я, l

Q сн-с-мн-с-сн-

1 1 l

Ry 3S В1 Rg где R — аминогруппа, низшии алкильныи радик

„„SU „„1181540 A з — иод, фенилсульфинильная группа низшая алкоксигруп па, фенилтиогруппа, R --R — водород, R — водород или низшая алкоксн9 группа, у — ат ом к и слор ода, а таже его кислотной соли, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы

SOzRi R

В.9

O сн — с-ми-с — сн-Y Q

7 1 I

OH 85 R> Rs где R, R, Н,, R > — R> имеют ука- Q)

1 занные значенйя, с галоидирующим агентом в среде органического растворителя с получением гало щированного продукта, который затем подвергают обработке

1m шелочным агентом в среде органическо- >

ro растворителя с получением продук- Я) та, который подвергают взаимодейст- ф ы вию. с иодистым водородом или низшим д спиртом в присутствии трехфтористого ф бора или с тиофенилом в среде орга- юв» нического растворителя с получением целевого продукта и при необходимости полученный соответствующий heнилтиобензоилсульфамид окисляют перекисью водорода в среде органического растворителя.

1181540

SQR

Галогенирование

Стадия I

Обработка щелочным металлом

Стадия 2 где R„

Rq к, Стадия 3

Стадия 4

Изобретение относится к способу получения новых сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина, проявляющих нысокую о(-адреноблокирующую активность, указанное свойство которых предполагает возможность их использования в качестве антигипертензинных агентов а также в качестве средств для лечения застойной сердечной недостаточности. 10

Известно сульфамойлэамещенное фенэтиламина общей формулы ьоуаг

QH 0 QHCHgNH И, И О 0 !

ОН, ОСНз которое проявляет сильную р — и э-адреноблокирующую активность Щ .

Недостатком данного соединения является то, что, наряду с о -активностью, соединение обладает -адреноблокирующей активностью, которая противопоказана больным с сердечной недостаточностью.

Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, проявляющих только о -адреноблоки30 рующую активность.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина общей формулы

S R 2 1 Я,„Я

I 1

9

Q сн-с-ън-с-сн- ! I I

"з Вь Rz RII — аминогруппа, — низший.алкильный радикал, — иод, фенилсульфинильная группа, низшая алкоксигруппа, фенилтиогруппа, 4 R> — водород, R — водород или низшая алк9 оксигруппа, у — атом кислорода, а также его кислотной соли, основан- у ному на известных реакциях хлорирования гидроксилсодержащих соединений

$23, взаимодействии галоидсодержащих соединений со щелочными агентами (3), конденсации щелочного соеди- у нения с соединениями, имеющими подвижный атом водорода (4), окисления H;Oq)5j соединение общей формулы 4 R6 Й9 ! сн-с- н-с-сн- (Q !

R5 7 8 где „, к, К, R — R имеют указанные значения, с галоидирующим агентом в среде органического растворителя с получением галоидированного продукта, который .затем подвергают обработке щелочным агентом в среде органического растворителя с получением продукта, который. подвергают взаимодействию с иодистым водородом или низшим спиртом в присутствии трехфтористого бора или с тиофенолом в среде органического раствОрителя с йолучением целевого продукта и при необходимости полученный соответствующий фенилтиобенэоилсульфамид окисляют перекисью водорода в среде органического растворителя.

Предлагаемый способ осуществляют по следующей схеме:.

SOgR) Rq . я

9 сН-с 1 и 0

1 1

Х Rg q Hs

SO2R1 Ь,Я5 Я6

I 9 йг 0 сн — 5-с-сн — Q !

R7 Н6

HI низший спирт или тиофенил р р, I l

0 сн-с-нн-с-си-v 0

8 ü,R) R) В

В случае, если К сое-. динения II означает фенилтио, окисление

1181540

При осуществлении каждой стадии создают следующие реакционные условия.

Стадия 1. Галоидирование соединений формулы III проводят в органическом растворителе, в частности в толуоле, метилэтилкетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране при комнатндй температуре или при нагревании с использованием галоидирующего агента, в частности хлористого тионила, хлористого водорода, бромистого водорода, трихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, оксихлорида фосфора, бромистого тионила.

Стадия 2. Соединения формулы V получают обработкой соединений формулы IV щелочным материалом, в частности карбонатом натрия, алкоголятом металла, гидратом окиси натрия, гидратом окиси калия, в среде органического растворителя, в частности этилацетата, этанола, диоксана, бензола, при температуре от комнатной

1до 50 С.

Стадия 3. Соединения формулы II, где Кз- фенилтиогруппа, получают реакцией соединений формулы V c 35 тиофенолом в среде органического растворителя, в частности метонола, хлороформа, этилацетата, диоксана, бенэола, при комнатной температуре.

Соединения формулы II, где R — низ- 40 шая алкгоксигруппа, получают реакцией соединений формулы V с низшим спиртом в присутствии катализатора BF в тех же условиях. Соедине ния.формулы II, где Rq — атом иода, 45 получают реакцией соединений формулы II с иодистоводородной кислотой в среде органического растворителя, в частности диоксана, метанола при комнатной температуре. Стадия 4. Окисление соединений формулы II, где К5 — фенилтиогруппа, о проводят при 50-60 С с использованием перекиси водорода в качестве окнслительного агента в органическом 55 растворителе - уксусной кислоте.

Исходные соединения формулы III, используемые при осуществлении преда) Вычислено, 7: С 49,66, Н 5,56, N 6,43.

С„,Н, Я, SC1 1НС

Найдено, 7.: С 49 51, Л 5,70, 50 N 6,53.

Спектр ЯМР (d(- — ДИСО), c(2,61

Вод, „р, 1 1 Rg

К O си — с-NH-Ñ-Сн- j O

0 Я Й7 8

0 лагаемого способа, являются известными соединениями 11 .

Выделение и очистку полученных соединений формулы II проводят фильтрованием, экстракционной обработкой растворителем, разделительной хроматографической обработкой в колойке, перекристаплизацией.

Пример 1.

ЬО,УНг

О HCH NHCHгСИг Q HCl о

ОСН, 1

В 1000 мп ацетонитрила суспендируют 17 г(5-12-(2 -(2" -метоксифенокси) -э тиламино )-1-окси-метилэ тил -2-метилбензолсульфонамида.гидрохлорида при комнатной температуре с перемешиванием приГотовленной суспензии, в нее добавляют по каплям 9 r тионнлхлорида, вследствие чего продукт сразу же растворяется, а затем начинает постепенно кристаллизоваться.

После перемешивания смеси в течение

2 дн. образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают хлороформом и высушивают, в результате чего получают 15 r гидрохлорида (5-Ii-хлор-(2-(2 -метокснфенокси)(-этиламино)-2 -метилэтнл «-2-метилI( бензолсульфонамида.

80гХНг

СН, О СНСН,АНСИ,СН,О O НС1

Ь

0 " 13

5-fi-Хлор-(2-(2-метоксифеноксн)Ю

-этнламино)-этил-«-2-метилбензолсульфонамида, гидрохлорид, т.пл. 190191 С. (3H, с. QQ ((3,64 (бн, с., 1181540

b) . 80фН си-си, Г

1

СН2СН20 оси

В 50 мл этилацетата суспендируют

4,35 r (0,01 моль). гидрохлорида

51.1-хлор-(2-(2-метоксифенокси)-этиламмно)-этна .2-метилбенэолсулмфонамида, а затем в приготовленную суспензию при перемешивании добавляют

50 мл 1ОХ-ного водного раствора карбоната натрия. После дальнейшего интенсивного перемешивания в течение ночи реакционную смесь отделяют декантацией. После удаления неорганического материала путем пропускания выделенного таким образом этилацетатного слоя через колонку с силикагелем (50 мп силикагеля) реакционный продукт выпаривают досуха, в результате чего получают 8,2 r (887) бесцветного смолоподобного

5- 2-(2-метоксифенокси-)этил)-азиркдин-2-ил -метилбенэолсульфонамида.

Полученный продукт представляет собой аморфный материал.

Вычислено, 7: С 59,65, H 6, 12, N 7,73.

С„Н P,O,S

Найдено, 6 С 59,37, Н 6,12, N 7,61.

Спектр ЯИР (СДС1 ), d": 1,74 и

1,95 (1Н + 1Н, д, М вЂ” СН 2,43

H (1Н, кн., % СН2 2,33 (3Н, s, Г

Q СН3 4, 10 (2Н, T., О-СН,) .

8О2Щ!3

СН О СИСИ НСИ СН

ОСН, В 50 мл диоксана растворяют

2,5 г 5-41- 2-(2-метоксифенокси

-этил1-азиридин-2-ил )-2-метилбензолсульфонамида и после добавления в этот раствор 1 г концентрированной иодистоводородной кислоты смесь перемешивают в течение ночи. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток трижды промывают 30 мл воды, а за1б тем дважды промывают 200 мл диэтилового эфира и кристаллизуют добавлением этилацетата. Полученные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают с получе15 нием 1 7 r 4-f1-иод-2-(2-(2-метокси)-э тиламино 1-э тил -2-метилбенз олс уль1фонамида гидрохлорида, т.пл. 154155 С.

Вычислено, 7.: С 34,97, Н 3,91, 20 И 4,53.

С z N2.0ö $Т Н?

Найдено, 7: С.35 07 Н 3,98, N 4,39.

Спектр ЯМР, б": (3Hþ c., ©-СН3

3,54 (2Н, т., -CH>-N-); 4,30 (2Н, т,, -СН-О), 5,55 (1Н, т., =СН-1) °

Пример 2. зО 80 1ЧН

СН, О СН-СНРНСН СН -Î Q

S осн

В 50 мп метанола растворяют 2,5 r

5-g1-t2-(2-метоксифенокси)-этил|ази4О ридин-2-ил1,-2-метилбензолсульфонамида и после добавления в приготовленный раствор 1 г тиофенола и перемешивания раствора в течение ночи при комнатной температуре из него отго45 няют метанол. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, из которой продукт элюирую смешанным растворителем, состоящим из 9 об.ч. хлороформа и 1 об.ч. метанола, в результате чего получают

2,4 r 5-1 2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино)-1-фенилэтиоэтил -2-метилбензосульфонамида в виде вязкого маслоподобного продукта, представляющего собой аморфный материал.

Вычислено, 7: С 60,99, Н 5,97, N 5,93.

C p gN?0W $2

1181540

Найдено, Х: С 60, 72, Н 6, 11, N 5,71.

Спектр ЯИР (СДС19 ), (2 . 2, 58 (38,, . ©-СНН 8.2а (,н...

80 ЪМг

О СН СН2фНСН СНУ О Q осн, CHCHgNHCHgCН2О

I .ОСИ3 ОСНОВ 15

СН

В 50 мп метанола растворяют 2,5 г

5-11-(2-(2-метоксифенокси)-этил)азиридин-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида и после добавления в приго- . товленный раствор при комнатной температуре комплекса трифторида бора и диэтилового эфира реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После этого метанол отгоняют под пониженным давлением и остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем. Продукт далее элюируют с использованием смешанного растворителя, который содержит 9 об.ч. хлороформа и 1 об.ч. метанола, в результате чего получают 1,5 r бесцветного вязкого маслоподобного материала. Затем продукт кристаллизуют добавлением 5 мл метанола и нескольких капель водного раствора аммиака.

Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают, в результате чего получают 1,2 г 5-(1 -метокси-2-(2-(2-метоксифенокси) -этиламино )-этил -2 -метилбензолсуль-4О фонамида, т.пл. Т50-152 С.

Вычислено, Х: С 57,85, Н 6864 °

N 7,10.

С„НУ,О,В

Найдено, Х:. С 57,58, Н 6,79, N 7,24.

Спектр ЯИР (СД ОД), d": 3,65

50 (Зн ©-СН3. 2,98 (2н, т., -СН28), 3,80 (38, с. ©-ОСН3

3,26 (ЗН, с.; СН-ОСН5), 4,10 (2Н, т 9 -СН О)9 4,40 (1Н, KBr=CH-O), Пример 4.

О-СН )9 3,98 (2Н, т., -СН -O), 4,35 (1Н, т., =СН-S)

Пример 3. I0

802ХИ, В 20 мп уксусной кислоты растворяют 2 r 5-1 2- 2-(2-метоксифенокси)-этиламино3-1-фенилтиоэтил)-2-метилбенэолсульфонамида м после добавления в приготовленный раствор 0,5 мл

ЗОХ-ной перекиси водорода смесь выдерживают при 50-60ОС в течение 3 ч.

После добавления в смесь 100 мл воды эту реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 200 мл .этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают 1Х-ным водным раствором карбоната натрия и затем под пониженным давлением отгоняют из него этилацетат. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, из которой продукт элюируют смешанным растворителем, содержащим 9 об.ч. хлороформа и 1 об.ч. метанола, а полученный таким образом вязкий маслоподобный продукт перекристаллиэовывают путем добавления этилацетата.

Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, в результате чего получают 1,3 г 5- 2-(2-(2-метоксифенокси)-этиламино -1-фенилсульфинилэтил -2-метилбензолсульфонамида, т.пл. 139-141 С.

Вычислено, Х: С 59,00, Н 5,78, N 5,73. Ни",Р s 82

Найдено, Х,: С 58»91, Н 5,74, N 5,72.

Фармакологическую активность определяют следующим образом.

А. (31-Адреноблокирующее действие.

У крыс, анестезированных уретаном и обработанных пентолинием,.измеряют кровяное давление. Далее измеряют эффекты испытываемых образцов (путем внутривенного введения), вызывающие противодействие гепертензивной реакции, обусловленной воздей-. ствием фенилфрина (при внутривенной инъекции в дозировке 10 мкг/кг живого веса).

Полученные результаты сведены в таблицу.

1181540

10 о-Адреноблокирование EQ, мг/кг, при внутривенном введении

Соединение

0i071

0,18

0,0085

1,8

0,061

Феноламин

Соединение формулы (I) 0,0091

Составитель Н. Куликова

Техред Ж.Кастелевич Корректор И.Демчик

Редактор В.Петраш

Заказ 5954/63 Тираж 383 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Клиническое введение в организм соединений формулы II обычно практикуют внутривенной инъекцией или перорально в виде свободных оснований или солей присоединения кислоты (например, гидрохлоридов, сульфатов, малеатов, ацетатов, фураратов, лактатов, цитратов). Приемлемые результаты достигаются при введении в виде одной дозировки от 10 нг до 1 мг соединения по несколько раз в день в случае внутривенной инъекции и

О, 1-100 мг соединения по два-три раза в день в случае введения через рот.

На основе соединений формулы II препараты в виде обычных доз готовят, например, в форме таблеток, капсул, пилюль, растворов причем медикаменты с этой целью готовят сог15 ласно известным методам с использованием обычных медицинских наполнителей (носителей).

Предлагаемый способ позволяет получить соединения формулы II облада20 ющие только g-адреноблокирующей активностью, что позволяет использовать их без ограничений в качестве антигипертензивных средств и средств для лечения застойной сердечной недоста25 точности.