Способ получения производных хинолина или их солей

Способ получения производных хинолина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения производных хинолина общей формулы О . |1 г R-V-HY F где R - 4-метш1-1-пиперазишшьная группа, или их солей, отличающийс я тем , что соединение формулы COQH СН2СН2, вводят в реакцию с Н-метилпиперазином в инертном растворителе, например , пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого со продукта в свободном виде или в ви-. де соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

С(ЦФй Ф РЕСПУБЛИК,.SU „„1181544

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СИ,СН,Г (21) 3 252272/23-04 (22) 20.02.81 (46) 23.09.85. Бюл. В 35 (72) Цутому Ирикура, Хироси, Kora, . Сатоси Мураяма (ЛР) (71) Киорин Сейяку Кабусики Кайся (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Вейгнанд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.М., Химия, 1968, с. 413. (54) CllOCOS ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИИОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ . (57) Способ получения проиэводных хинолина общей формулы

JLcoos ( г

Р Сн СН Р )q С 07 D 401/04 // А 61 K 31 47 где R — 4-метил-1-пипераэинильная группа, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы вводят в реакцию с N-метилпипераэином в инертном растворителе, например, пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого продукта в свободном виде.или в ви- . де соли.

1181544

Изобретение относится к способу получения новых производных хиноl линкарбоновой кислоты общей формулы

COOH

l сн,сну

1О где R — 4-метил-1-пипераэинильная группа, или их солей, обладающих высокой ан тибактериальной активностью.

Известна реакция образования

С-N-связи взаимодействием галогенпроиэводных с аминами. Условия проведения процесса зависят от характера исходного соединения (1), Цель изобретения — синтез новьус

20 соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных хинолина общей формулы

25 (I) или их солей, основанному на известной реакции образования С-N-связи, соединение формулы

30

COOH

CH С

35 вводят в реакцию с N-метилпипераэином в инертном растворителе, например пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого про- 40 дукта в свободном виде или в виде соли.

Соли, такие, например, как соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия, четырехвалентного церия, трех- 5 валентного кобальта, хрома, двухвалентной меди, трехвалентного железа, серебра, цинка, и соли органических оснований или гидрбхлориды, сульфаты, фосфаты, ацетаты,лактаты иметансуль- 50 фонаты, получают обычным способом, Пример 1. Гидрохлорид 6,8дифтор-1,4-дигидро-1-метил-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, 55

Смесь 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-кар" бо:овой кислоты, 0,37 г пипераэина и 3 мп пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха. Остаток подкисляют добавлением горячего водного раствора уксусной кислоты и отфильтровывают нерастворенную фракцию.

Фильтрат доводят до .рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Отфильтрованный и перекристаллизованный из воды осадок содержит О, 13 r гидрохлорида 6,8-дифтор1,4-дигидро-1-метил-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 286-288 С (с разложением).

Найдено, 7: С 49,98; Н 4,38;

N 11,58, 1-„ Н -F2Nç0 НСВ

Вычислено, Х: С 50,08; Н 4,48;

N 11,68, Исходный продукт — 6, 7,8-трифтор1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин3-карбоновая кислота — получен по следующей методике.

Смесь 0,3 г этилового эфира

6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 0,8 г безводного карбоната калия, 1,6 г иодистого метила и 10 мл диметилформамида (ДИФ) нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 90-100 С, Смесь выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток добавляют к смеси иэ 5 мл 18Х-ной соляной кислоты и 2,5 мл этанола, полученную смесь кипятят с обратным холодильйиком в течение 2,5 ч. После добавления 5 мл воды и 5 мп этанола и охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси диметилформамида и этанола, получают 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 255-258 С.

Пример 2. Гидрохлорид 6 8дифт ор-1, 4-дигидро-4-оксо-7- (1-пипераэинил) -1-н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-4-оксо-1н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты, 0,34 г пипераэина и 3 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь выпаривают досуха, устанавливают водным раствором соляной кислоты рН 1 и охлаждают. Твердый остаток отфильт1181544

Исходный продукт — 1-аллил-6,7,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин3-карбоновую кислоту (т.пл. 194197 С) получают по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила бромистого аллила.

Пример 4. Гидрохлорид 6 8дифтор-2-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3карбоновой кислоты.

К смеси 6,7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (0,2 r) и пиперазина (0,3 r) добавляют 5 мл пиридина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворировывают и перекристаллизовывают из воды, получают 0,11 г гидрохлорида

6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1циперазинил)-1-н,-пропилхинолин-3карбоновой кислоты, т.пл. 279-282 С (с разложением).

Найдено, 7.: С 52,46; Н 5,16;

N 10, 68.

17 19 з 3

Вычислено, Ж: С 52,65; Н 5,20;

N 10,83.

Получение исходного продукта

6,7,8-трифтор-1-4 ° -дигидро- 4-оксо1-н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты (т.пл. 202-205 С) проводят по 15 методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила н-пропилбромида.

Пример 3. Гидрохлорид

1-аллил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3карбоновой кислоты, Смесь 0,24 r (1-аллил-6,7,8-трифтор-I 4-дигидро-4-оксо-хинолин-3карбоновой кислоты, 0,34 г пиперази- 25 на и 3 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.

После высушивают смесь досуха, остаток подкисляют до рН 1 прибавлением разбавленной соляной кислоты и ЗО охлаждают. Твердый остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают О, 1 г гидрохлорида

1-аллил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбо35 новой кислоты, т.пл. 278-281 С (с разложением) .

Найдено, 7: С 52,65; Н 4,68;

N 10,82

С Н F NOHCE и

Вычислено, 7: С 52 93; H 4,70;

N 10,89.. тель испаряют и остаток подкисляют, в значительной мере, добавление водного раствора соляной кислоты. После охлаждения твердый остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают 0,09 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипераэинил)-хинолин3-карбоновой кислоты, т.пл. 291-294 С (с разложением), Найдено, 7: С 49,04; Н 4,36;

N 10,68, С,@Н Р М О НСВ

Вычислено, 7.: С 49,05; Н 4,37; и 10, 73.

Исходный продукт - 6,7,8-трифтор1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту получают по методике, описанной ниже.

2,2 r безводного карбоната калия, 0,8 г этилового эфира 6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно вой кислоты, 3,8 г 1-бром-2-фторэтана, 4,5 г иодистого натрия и 30 мп

ДИФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 90-100 С.

После выпаривания растворителя и охлаждения к остатку добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном, Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К твердому остатку добавляют смесь 14 мл 18Х-ной соляной кислоты и 7 мл этанола и кислую смесь кипятят с обратным холодильником в течение

2,5 ч. Добавляют 14 мл воды и 14 мл этанола к реакционной смеси и охлаждают. Остаток отфильтровывают и перекристаллнэовывают из смеси ДМФ и этанола, получают 0,34 г 6,7,3-трифтор1е-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 208210 С.

Найдено, Х: С 49,86; Н 2,37;

N 5,01.

12 7 Ч 3

Вычислено, Ж: С 49,84; Н 2,44;

N 4,84.

Пример 5, Гидрохлорид 6,8дифтор-1-(2-фторэтил)«1,4-дигидро-7(4-метил-1-пипераэинил)-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты, Раствор, содержащий 0,34 г 1-метилпиперазина и 3 мп пиридина, добавляют к О, 12 г 6, 7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После

1181544 испарения растворителя и охлаждения остаток доводят до рН 1 прибавлением водной соляной кислоты, Охлажденную смесь отфильтровывают и остаток перекристаллизовывают из воды, получают

0,08 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1-(2фторэтил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 269-271 С (с разложением).

Найдено, Х: С 50,12; Н 4,97;

N 10,24.

11 Н13 FÝ N303 "л

Вычислено, 7.: С 50,32; Н 4,72;

N 10,36.

Пример 6 (2-й способ). 7-(4Аплил-1-пипер азинил) -1-.э тил-6, 8-дифтор-1, 4-дигндро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.

Смесь 0,18 г гидрохлорида 1-этил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, О, 12 r триэтиламина, О, 09 r бромнстого аллила и 3 мп ДМФ нагревают при перемешивании при 90 С в течение 3 ч, растворитель испаряют.

Остаток растворяют в 2 н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор доводят до рН 7 добавлением водной уксусной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют.

Остаток перекристаллиэовывают из сме.си ДМФ и этанола, получают 7-(4-аллил-1-пиперазиннл)-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту в количестве 0,055 г, т.пл. 227-230 С (с разложением).

Найдено, 7: С,59,69; Н 5,52;

N 10,89.

С) Н „F2N ОЗ ° 1/4 Н О

Вычислено, %: С 59,76; Н 5,76;

N 11,00. .Пример 7 (2). 1-Этил-7-(4э тил-1-пиперазинил) -6, 8-дифтор-1, 4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

0,2 г триэтиламина, 0,3 r гидрохлорида 1-этил-6,8-дифтор-1,4-. дигидро-, 4-оксо-7-(1-пипераэинил)-хинолин3-карбоновой кислоты, О, 19 г йодистого этила и 5 мп ДМФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 3 ч при 90 С, растворитель испаряют. Остаток растворяют в 2н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор нейтрализуют водным раство5

10 ром уксусной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Слой дихлорметана промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют, Остаток перекристаллизовывают из смеси

ДМФ и этанола и получают .0,06 r

1-этил-7-(4-этил-1-пипераэинил)-6,8дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты, т.пл. 236-239 С.

Найдено, Ж: С 58,38; H 5,74;

N 11,31.

С„Н. Р ИО.1/4 НО

Вйчнслейо, Ж: С 58 45; Н 5 86;

15 И 11,36.

Пример 8. (3). 1-этил-6,8дифтор-1, 4-дигидро-7- 4-(2-оксиэтил)—

1-пиперазинил )-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 0,3 г гидрохлорида 1-этил6, 8-дифтор-1, 4-дигидр о-4-оксо-7-(1пиперазинил) -хи нолин-3-карб оковой кислоты, 0,2 г триэтиламина, 0,15 г 2-бромэтанола и 5 мл ДМФ нагревают

25 при перемешивании при 90 С в течение I

3 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 2н. растворе гидроксида натрия, нейтрализуют водной уксусной кислотой и экстрагируют

30 дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют, Хвердый остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола, получают 0,08 г

1-этил-6 8-дифтор-1 4-дигидро-7- 4-(2У оксиэтил)-1-пиперазинил -4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 225228 С, Найдено, 7.: С 56,43 ° Н 5,62;

40 N 10,93.

С„, Н,„,Н,О

Вычислено, X С 56,69; Н 5,55, N 11,02.

Пример 9. Гидрохлорид 6,845 дифтор-1 4-дигидро-(2-оксиэтил)-4-.

1 оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбо50 новой кислоты (0,14 r), пиперазина (0,22 г) и пиридина (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение

6 ч. После того, как смесь выпаривают досуха,,остаток сильно подкисляют водной соляной кислотой и охлажда55 ют. Остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают

0,05 r гидрохлорида 6,8-дифтор-1,4дигидро-1-(2-оксиэтил) "4-оксо-7-(11181544

7 пипераэинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 298-300 С (с разложением).

Найдено, Ж: С 48,94; Н 4,50;

N1О,76. 5

С Н,д Р И О НСГ

Вычислено, X: С 49,30; Н 4,65;

N 10,78.

Исходный продукт — 6, 7, 8-трифтор1,4-дигидро-1-(2-оксиэтил) -4-окси- t0 хин олин-3-кар 6 о новую кисл оту получают по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила

2-бромэтанола.

Пример 10. Гидрохлорид !5

6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1пипераэинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты.

К раствору, содержащему 0,2 г гидроксида натрия, 2,5 мл воды и 2,5 мл 20 этанола, добавляют 0,2 г этилового эфира 7- (4-ацетил-1-пиперазинил)-1(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и смесь нагревают при перемешивании 25 в течение 3 ч при 80-90 С, После охлаждения смесь сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой.

Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают гидрохлорид 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пипераэинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 267270 С (с разложением).

Йасс-спектр, m/å: 335 (М -HCL).

Исходный продукт - этиловый эфир

7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты получают следующим способом.

Смесь этилового эфира 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (4, 1 r), безводного карбената калия (5,2 г) 2-бромэтанола (9,5 r) и ДИФ (90 мп) перемешивают при 100 С в течение 10 ч.

После. выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат и испаряют. 50

Твердый остаток перекристаллизовывают из этанопа, получают этиловый эфир 6,7,,@"трифтор-1,4 — дигидро-1(2-оксиэтил)-4-оксихинолин-3-карбоновой кислоты (т.пл. 175-177 С).

Смесь приведенного выше эфира 1(2-оксиэтил)-хинолина (1,2 r), пипе7 разина (1,7 г) и пиридина (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, подщелаченной карбонатом калия, и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают, испаряют, получают этиловый эфир 6,8-дифтор-1,4-дигидро-1-(2оксиэтил)-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновой кислоты.

К раствору укаэанного эфира 7(1-пиперазинил)-хинолина (1, 1 r) и уксусной кислоты (6,5 мл) добавляют

0,4 г уксусного ангидрида и смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч.

После испарения растворителя остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают и испаряют, получают этиловый эфир 7-(4ацетил-1-пиперазинил)-5,8-дифтор"1,4дигидро-1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, К охлажденному льдом раствору, содержащему укаэанный эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-хинолина (1,0 г), пиридин (0,27 г) и хлороформ (30 мп), по каплям .добавляют раствор, содержащий тионилхлорид (3,2 r) и хлороформ (13 мп). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, Растворитель испаряют.

Остаток слегка подщелачивают водным раствором карбоната калия, экстрагируют хлороформом, промывают. водой, высушивают и испаряют. Затем остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия, используя в качестве элюирующего агента хлороформ, получают этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Пример 11. Соль серебра и 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7(4-окси-1-пиперидинил) — 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору,. содержащему 235 мг 1-этил-6;8-дифтор-1,4дигидро-7-(4-окси-1-пиперидинил)-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 26,7 мг гидроксида натрия и 3 мл воды, добавляют раствор, содержащий

113 мг нитрата серебра и 2 мп воды.

Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 284 мг соли серебра и 1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-7-(4-окси-1-пиперидинил)118

9.

4-оксохинолин-3-карб оковой кислоты, т,пл. 181-184 С (с .разложением) .

II р и м е р 12. 6,8-Дифтор-1-(2фторэ тил) -1, 4-ди гидр о-7-(4-метил-1пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Хлоргидрат (1,0 г), полученный тем же способом,,что в примере 5, растворяют в вода, нейтрализуют водным раствором гидроокиси натрия и получившиеся кристаллы собирают путем фильтрации, после чего их перекристаллизовывают из ДМФА с получением 6,8-дифтор-1-1(2-фторэтил)-1,4дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил) — И

4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,86 г), м.пл. 286 С

Найдено, Ж: С 55 51; Н 5,20;

N 11,16.

Вычислено, Ж: С 55,28; Н 4,91

N 11,37.

Антибактериальная активность пред1 лагаемых соединений по отношению к грамположительным и грамотрицатель- 25

1544

10 ным бактериям, определенная стаид"р ным методом нанесения бактериальных культур штрихамп на агаровую среду, приведена в табл. 1.

В табл. 2 приведена антибактериальная активность следующих соединений:.

АМ-833,предлагаемое соединение 6,8дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-7(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; AM-804— известное соединение 6,8-дифтор-1этнл-1,4-дигидро-7-(1-пиперазинил)4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

AM-805 — известное соединение 6,8дифтор-1-этил-1,4-дигидро-7-(4-метил1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; NA — налидиксиновая кислота; PPA — пипемидиновая кислота.

Защитные эффекты при системном, инфицировании мышей представлены в табл. 3.

Как видно из представленных данных, предлагаемое соединение (AN-833) проявляет большую эффеКтивность, чем известные соединения (АМ-804 и АИ-805) !

СО л л о. о

СЧ л о.

)О

МЪ л

С) л

С) )С)

Ю л

Ю

Ч» ч о

00 л л

Ю

СЧ л ь

О) м л ь о

СЧ л о

О) м о

О\ м л

Ю .VII

an о л о

VlI,D Щ о л

C)) С"1 л ь о

СЧ л

С) о

СЧ ь о л о о л о о л о

)О вС л о

СЧ

D (:Ь м л

СЧ л

)О

СО. О л о о

)С) о л

Ю

СЧ ° л о

Ch м л

C) СО л л

D о л о

С ) л

СЛ м л о

00 л л о

Ч» о

СЧ

° 1

С)

С) л

С)

)»I

00 л л

D ь

СЧ л

D о

СЧ л о

an

С) л

C) 4l

a/) С) л

С) СЧ л о Ь м л

С) о

СЧ л о о

CO л л ь

C)

D.о

СЧ л ь ь

СЧ

С) D л

C), )С) ь л ь . VII

О) м л ь

0О л

С) 00 л л.C) 00 л л

С)

C)

° 1

С)

Ч»

СО л л

О) С ) л

00 л л

Ю л

C)

С) л о

М) ь ь

VII ь л

С) 00 л л

С) о

СЧ л

Ю л

C) л

Ю

vll

О) С ) л

С) С) С) о

СЧ л о

00 л

С) СО л

С) О) С Ъ л

)Г

С) л

С)

Ч»

О) м л

C), 01

С )

С") .о

I. о л

Ю ь

СЧ л

C) С) СЧ л ь

О) С 1 л о

00 л о

0О л л ь

00 л л

)Г)

D л ь

Чц

С"1 л

C) 00

С л ь

00 л л

Ю л ь

3Г)

С) о . ЧЦ

С) л ь о л ь

D л о в

C) л

C)

Ч»

00 л

° l

0О

° 1 о

00 ю л С) D л ь о л

D о л о

)С) .

D л ь

VII

О ) о

V» о о л

С) а

С) ь л о

V» о

С) л о

О) м л

С) о

СЧ л

C) О) м

° \ ь м л м

;и

C) о

V»

an

О о

VII

Вбей

С) л

Ю ч»

)С)

С) б

Ю

VII

М ) С) л о

VIl .

)С) о л ь

V» о о .му

Ц) ь

Ю ь

СЧ л

С) О) м л

C) ь л ь о

СЧ о

О) м

° ь ь

С Ъ л

С) С) л

Ю о л

С) о

СЧ л о>

С) л ь

0О л л ь л

С") С"1 л м

C) СЧ л ь о

СЧ л

С ) л

С 1 О

)С) л

С)

С) ь о

an о л

С) чф

)С)

Ю л

С)

Ч» о л

Ю о

СЧ л

С) О\

С ) о

С)

СЧ

С) СО л л Ю

)Г) о л

VII о л

С) .6

С) л

С) Ch м л

С) о л.D

M л м

С) СЧ л о) С) л

C) .л ь л

Я()С) о л

С)

Ч»

))

О л

С), о б о о л

С) О

Ю

СЧ

СЧ

С.Р э с н н н н

A н н cd .л и и

Э

И

Э и

° у

6 ф 1 Р

I 1 Д

° л

СЧ ь.g

° б ф и f4

6 о

v н н н н

Н и

cd

О о н

Э

Я

W ф л .ф

v .Й и.

)))

РЛ л л ,О

cd и л

1)б о

Й

Об тл сЧ

Э б» лл

Э ь

° л

Ра

Э и ео

g O

3 с ф н

cn )-c

d) и

«3 ф)

° . а,100

Р 1

I о I

L I

-! ц1 — 4 ф!

Р

Ж

:" ЛЛ а о о сч О м

)С) о о

С.) л л

Ф-4 о

Ф

1181544 О

С ) .л

Н ф

b0 р

«3

Э и) о н

1М

Э D ю-4 л

Я Л-4 ) л 0

И

«J

Э и

)4-l н

Э

v ф ,О о н и

00 .

0 О н н с

<)) g н э н

Э Э

v м н g

0) ф -. cd I4 б-) и

e) ° b5 л

Э ) СЛ

СГЪ л

СЧ I ссЪ

СЧ, л О сГЪ л

СЧ

Ch

С Ъ о " .

Ch

С Ъ л о

ОЪ

С Ъ л

ССЪ

СЧ л

40 сЪ о

С Ъ

T л

С ) ГЪ

° 1

СЧ

00 л л о

Ф ° сО а. ГЪ

ГЪ

СЧ

СГЪ л

СЧ

СС! л о м1

CV л сО

3ГЪ

СЧ л О.

Ch, C)

С Ъ л л о ! !

) бо с! л, ° е» л л

Ю с Ъ

СЧ л о

ГЪ

СЧ

О0

С л о

С Ъ

O ь

С 1 л с Ъ

00 л л ь с0

31 ь л о

ССЪ

СЧ л О О

СГЪ л

С Ъ л

С"Ъ

С ) 3Г\.о л ь

Р

М 1O Ж I

Ж 1

A I

5 1 м л

СЧ

ГЪ

СЧ л О ссЪ

Ф» л

РЪ

РЪ л

С Ъ

РЪ л о иЪ

СЧ л О

СГЪ л

СЧ

С 1 л

C) Ъ л

РЪ л

С Ъ сГЪ

СЧ

О л о

Х.

СС! и и .л

О

О

О

Н

Ф и

Ф

С!!

СС! ч»

° Л С0

Ch аО

e !-! сс а(Qp 00 ! ! Р, ! Й "!

1181544 ссЪ . а

СЧ

Я СЧ

О

М

° .с о.

r н н

СС3 СС! а

О

С4

° гс г.! и

6!

Н и. и

Й ф

Н

С!! и о с0 ,О О

О л и 00

Э аа F4

u !-!

< н

I !

D о

D и °

qf

Q I

Ы гЧ

1

1181544

Таблица 2

Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл

АМ-833 АМ-804

Организмы

AN-805 NA PPA

BacU1us subtilis РС 1219

6,25 6,25

0,20

0,10

0,10

0,39

Staphylococcus aureus 209Р

25!

0,39

0,78

<0,05

1,56

3,13

0 05

0 05

0,05 -.

0,05

0,10

40,05

0,05

Klebsiella pneumoniae IF0 3512 40,05

0,025 1,56 1,56

Pseudomonas aeraginosa V-1

1,56

12,5

100

0,39

3,13

Р,aeruginosa IFO 12689

3,13 ) 200

0,78

3,13

12,5

0,39

12,5

0,20

0,10

0,20

0,10

0,10

Jersinia eritегоcolitica II D 981 0,10

0,20

0,10

Acinetobacter auitratus II D 876 0,39

0,20

0,78

ТаблиЦа 3

Соединение МИК мкг /мп ЭД мг /кг ЭД е (соотношение) Штамм

Е. coli ML 4707

0,.07

33,0

3,13

0,07

PPA

0,78

33,00

0,05

2,3

1,00

0,05

1,3

1,76

АМ-833

0,7"

0 05

3,28

Соотношение: ЭД О АМ-804/1Д< другого соединения.

Составитель Г. Жукова

Техред Ж.Кастелевич

Корректор М- Левик

Редактор- В. Петраш

Заказ 5954/63 Тираж 383

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4

Escherichia coli NIHJJC-2

Е.coli АТСС 10536

Proteus vulgaris 3167

Salmonella епйет сЫев II D 604

Serratia marcescens II 0 618

АМ-804

AN-805

0,025

0,025

3,13 1,56

3,13 3,13