Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты или их солей

Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты общей формулы HZ ОС-N Nсо 5Л -k 1SI-N с O-SOrOH где R или Rj - насыщенньй в 2,3-00ложеНИИ алкильный остаток с 3 или 4 атомами углерода, а другой - такой же остаток или низший алкильньв радикал, , RJ - атом водорода или метил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы R. ОС-N N-со I I 3-i I I Н .g, н- § где R.J, R,j и Rj имеют указанные знаСО чения, с подвергают взаимодействию с трехокисью серы или.ее пиридиновым комплексом, или с соединением общей формулы , X,-SO,-OH, 00 где X - атом галогена, в инертном растворителе, таком как ел хлористый метилен, хлористый этилен, 4;; или диоксан, в случае необходимосел ти - в присутствии связывающего кислоту агента, такого как третичный амин, при 0-50°С и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли.

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И (ЛНРЦТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У

Х -$0 -ОН, (21) 3511357/23-04 (22) 12.11.82 (31) 406/82 (32) 22.01.82 (33) СН (46) 23.09.85. Бюп. N- 35 (72) Анжело Сторни (СН) (71) Циба-Гейги АГ (СН) (53) 547. 789.3.07 (088.8) (56) Патент Бельгии - 810894, кл. С 07 д, опублик. 1980.

Патент СИА Р,3954802, кл. 200-343.7, опублик. 1976.

Патент Японии Ф 7691251, кл. С 07 D 307/62, опублик. 1976.

Патент Японии М- 7430354, кл. 16Е311, опублик. 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗА?НЕЦЕННЫХ ТИАЗОЛИДИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ СЕРНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения замещенных тиаэолидиниловых эфиров серной кислоты общей формулы 4 н, I !

Ос N N co 3 H

HiC-S М-И=С -С

0-SO îí где В. или К вЂ” насыценный в 2,3-по ложении алкильный остаток с 3 или

„, SU „„1181545 (Я)4 С 07 D 417/12 // А 61 К 31/425

4 атомами углерода, а другой — такой же остаток или низний алкильный радикал, Р— атом водорода или метил, или их солей, о т л и ч а ю ц и й— с я тем, что соединение общей формулы 1 2! l

Ос N N — СО

R1 l I Iн C С=)ц NC C

H 5 OH где К ., Р и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трехокисью серы или.ее пнридиновым комплексом, или с соединением общей формулы где Х, — атом галогена, в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, хлористый этилен, или диоксан, в случае необходимости - в присутствии связывающего кис- лоту агента, такого как третичный амин, при 0-50 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1181

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получения новых эамещенных тиазолндиниловых эфиров серной кис5 лоты или их солей, обладаницих противоопухолевой активностью.

Цель изобретения — получение новых производных ряда 1,2-бис-тиазолидинилиденгидразина с повышенной противоопухолевой активностью, достаточной химической стабильностью и хорошей водорастворимостью, допускающей парентеральное применение.

Пример 1. К раствору 32,8 г tS (О, 1 моль) 5-окси-3-метил-2- Ц5-метил

-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тназолидинилиден)-гидразоно )-4-тиазолидннона в 700 мл хлористого метилена и

200 мл безводного пиридина прибавляют 56 r (0,35 моль) комплексного соединения пиридина и трехокиси серы; после чего смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре, лежащей в интервале между 20-25 С. Затем к е смеси прибавляют 700 мл воды, дополнительно производят перемешивание в течение 20 мин, после чего оба слоя разделяют. 11етиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием а за30 тем упаривают его в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 500 мл диэтилового эфира, выделившийся в осадок продукт реакции желтого цвета отфильтровывают на нутчфильтре, промывают его три раза ацетоном и затем днэтиловым эфиром.

Полученный (3-метил-2- $5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат пиридиния имеет темпе-4О ратуру плавления около 187 С.

С целью перевода в натриевую соль

48, 7 r (О,,10 моль) описанной выше соли пиридиния растворяют в 1100.мл хлористого метилена и 100 мл метило- вого спирта, после чего при интенсивном перемешиванни к приготовленному раствору прибавляют по каплям раствор метилата натрия, приготовленный из .2,3 r (О, 10 моль) натрия и 50 мл метилового спирта. В результате в осадок выделяется желаемая натриевая соль. Лосле. добавления 300 мл диэтилового эфира продукт отфильтровывают ,н промывают его два раза хлористым Ы метиленом, один раз смесью диэтилово го эфира и метилового спирта, которые берут в соотношении 4:1, и затем

545 2 диэтиловым эфиром ° После сушки в высоком вакууме при 60 С полученный

f3-метил-2- j(5-метил-3-(2-метилаллил) 4-оксо-2-тиазолидинилиденj-гидраэоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат натрия имеет температуру

0 плавления около 195. С (с разложением).

Пример 2. По .аналогии с примером 1 получают (2-f(3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-3-.(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолндинилj-сульфат пиридиния с температурой плавления 161-168 С, при применении в качестве исходных веществ 31,4 r (О, 10 моль) 5-окси-2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно1-3-(2-метилаллил)—

-4-тиазолидинона и 56 r (0,35 моль) комплексного соединения пиридина и трехокнси серы, после чего равным образом, по аналогии с описанным в примере 1, получают соответствующую натриевую соль с температурой плавления 216 С (с разложением) иэ

47,4 г (О, 10 моль) соли пириднния в 800 мл хлористого метилена и раст- . вора метилата натрия, приготовленного из 2,3 r (О,,10 моль) натрия и 200 мл метилового спирта.

Пример 3. К раствору

31,4 r (0,1 моль) 5-окси-2 -1(3-метил-4-оксо 2-тиаэолидинилиден)-гид-. разоно 1-3-(2-метилаллил)-4-тиазолидинона в 500 мл хлористого метилена и 100 мл пиридина прибавляют суспензию, которую предварительно готовят из раствора 23,3 r (0,34 моль) хлорсульфокислоты в

400 мл хлористого метилена посредством прибавления по каплям 180 мл пириднна при реакционной температуре от 10 до 0 С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре, лежащей в интервале 20

25 С. Затем к смеси прибавляют о

700 мл воды, производят перемешивание в течение последунхцих 20 мин, после чего разделяют оба слоя. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокнслым магнием и непосредственно после этого упаривают в вакууме водоструйного насоса. Полученный указанным способом 1 2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразoно)-3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат пиридиния имеет температуру плавления 190-191 С.

1181545 з

Для перевода в натриевую соль

46, 3 г (О, 10 моль) описанной выше соли пиридиния растворяют в 600 мп хлористого метилена и-400 мп диме-, тилформамида, после чего при интен.сивном перемешивании к приготовлен, ному раствору прибавляют по каплям

75 мп 2,95Х-ого раствора метилата натрия в метиловом спирте. В результате добавления к реакционной смеси

1500 мп диэтилового эфира в осадок выделяется натриевая соль, которую отфильтровывают, промывают один раз смесью диэтилового эфира и метилового спирта, которые берут в соотношении 4:1, а .затем диэтиловым эфиром.

После сушки в высоком вакууме при .60 С 12-((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-3-(2-метилал- лил)-4-оксо-5-тиазолидинил )-сульфат

20 натрия имеет температуру плавления

216 С (с разложением).

Пример 4. По аналогии с описанным в примере 3 получают (3-аллил-2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил 1-сульфат натрия, температура плавления которого составляет 217 С . (с разложением); при применении в качестве исходных веществ 60, 1 г (0,20 моль) 3-аллил-5-окси-2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразино)-4-тиазолидинона, 46,6 мп (0,70 моль) хлорсульфокислоты и

250 мп пиридина в 700 мл хлористого метилена, причем для перевода полученного соединения в его натриевую соль производят обработку с применением 100 мл 3,4X-oro pacTBopa метилата натрия в метиловом спи те.

Пример 5. По аналогии с описанным в примере 1 получают 1 3-аллил-2- ((3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат натрия, темпе-45 ратура плавления которого составляет

190 С (с разложением) при применении о в качестве исходных веществ 68 r (0,20 моль) 3-аллил-5-окси-2- ((3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-5-окси-4-тиазолидинона, 81,6 г (0,7 моль) хлорсульфокислоты, 300 мп пиридина в 400 мп хлористого метилена, причем для перевода полученного соединения в натрие- вую соль применяют 50 мп 7,6Х-ого раствора метилата натрия в метиловом спирте.4

Пример 6. К раствору 8,0 r (О, 1 моль) трехокиси серы в 200 мп этиленхлорида добавляют по каплям при О С сначала 8,8 г (О, 1 моль) безводного диоксана, а затем 32,8 г (О 1 моль) 5-окси-3-метил-2- (f5 метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-тиазолидинона в 200 мп этиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при О С, затем в течение 2 ч при температуре, 0 лежащей в интервале 20-25 С. Затем разбавляют .400 мп этиленхлорида и

100 мл метанола и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям о при О С раствор метанолята натрия, приготовленный иэ 2,3 r (О,,1 моль) натрия и 50 мп метанола, причем выпадает желаемый продукт - t 3-метил-2- j 5-метил-.3- (2-метилаллил) -4-оксо-2-тиазолидинилиде н)-гидразоно")-4-оксо-5-тиазолидинил1-сульфат натрия, температура плавления которого составляет 195 С. о

Пример 7. К раствору 6,6 r (20 моль) 5-окси-3-метил-2-((5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден1-гидразоно-) -4-тиазолидинона в 150 мл хлористого метнлена и 40 мп безводного пиридина прибавляют 11,2 r (70 ммоль) комплексного соединения пиридина и трехокиси серы.

Смесь перемешивают в течение 16 ч о при 35 С. Затем к смеси прибавляют

150 мл воды, дополнительно перемешивают в течение 20 мин, после чего оба слоя разделяют. Метиленхлорндный раствор сушат над сульфатом маг ния и выпаривают в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавяяют 110 мл диэтилового эфира, выделившийся в осадок продукт реакции желтого цвета отфильтровывают на нутчфильтре, промывают его три раза ацетоном и затем диэтиловым эфиром.

Полученный (3-метил-2((5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат пиридиния имеет т. пл. 187 С.

Пример 8. К раствору 2,0 г (25 ммоль) трехокиси серы в 50 мл зтилендихлорида по каплям добавляют при 0 С сперва 2,2 г.(25 ммоль) безводного диоксана, а затем

8,2 г (25 ммоль) 5-окси-3-метил-2— (5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2 -тиазолидинилиден 1-гидразоно)-41181545

200,0

20,0

-тиаэолидинона в 50 мл этилендйхлорида. Смесь перемешивают в течение

3 ч при 0 С, затеи в течение 1,5 ч

Ф при 50 С. Затем разбавляют 110 мп этиленхлорида и 25 мп метанола, 5 и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям при 0 С раствор метанолята натрия, изготовленный из 5,75 r (25 ммоль) натрия и 15 мп метанола причем выпадает желаемый прольет (Э-метил-2- ((е-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил1-сульфат натрия с т. пл.

195 С.

Пример 9. Лакированные таблетки, содержащие 300 мг (3-метил-2-)(5-метил-3-(2«метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилкден)-гизразоцо -4«

-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат на эг рия, могут быть получены следующим способом:

Состав для 10000 таблеток, в г: (3-Метил-2-((5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидннилиден1-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат натрия 3000,0

Кукурузный крахмал 680,0

Коллоидная кремниевая кислота

Стеарат магния

Стеариновая кислота 50,0

Натрийкарбоксиметиловый крахмал 250,0

Вода q,s °

Смесь (3-метил-2- «(5-метил-3-(240

-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилпден -гидразîíî)-4-оксо-5-тиаэолидинил)-сульфата натрия, 50 r кукурузного крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатывают с крахмальным клейстером, приготовленным из 250 r кукурузного крахмала и 2,2 г деминерализованной воды, в результате чего получают увлажненную массу.

Приготовленную массу протирают

50 через сито с размером отверстий в свету 3 мм, после чего в течение

30.мин протертый материал сушат при

45 С в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенный гранулированный продукт продавливают через сито с диаметром. отверстий в свету 1 мм, смешивают с просеянной ранее смесью (.ерез сито с размером отверстий в свету 1 мм) 330 г кукурузного крахмаI ла, стеарата магния, стеариновой кислоты и натрийкарбоксиметильного крахмала, после чего производят прес-. сование слегка выпуклых таблеток..

В аппарате для получения драже, имеющем диаметр 45 см, отпрессованные таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивания покрывают раствором, содержащим 20 г щеллака и 40 г оксипропилметилцеллюлозы (низкой вязкости) в 110 г метилового спирта и 1350 r хлористого метилена. При этом посредством равномерного обдувания воздухом при

60 С производят сушку.

Вместо укаэанного выше биологически активного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных веществ, рассмотренных в предшествукщих примерах, например, (3-аплил-2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно1-4-оксо-5-тиазолидинил}-сульфат натрия.

Пример 10. По 300 мг 3-метил-2-/(5-метил-3-(2-метилаллил)-4- !

-оксо-2-тиазолидинилиден )-гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил1-сульфата натрия смешивают с 60 мл рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы.

Пример 11. По 5 мп стерильного 4%-oro водного раствора (3-метил-2-)(5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно )-4-оксо-5-тиазолндинил)-сульфат натрия, что соответствует 200 мг биологически активного вещества, помещают в ампулы и затем этим ампулы закрывают и испытывают.

Новые замещенные тиаэолидиновые эфиры серной кислоты и соли этих соединений обладают. ценными фармакологическими свойствами, в особенности способностью тормозить развитие опухолей. Этот эффект может быть обнаружен в опытах на животных, например, по воздействию на карциному Эрлиха у мышей (трансплантат:

1х10 клеток (Ascites) i.p. на самках жыей ЫЖТ), при введении через рот нлн таком введении, как внутрибрюшинное или подкожное введение доз от 10 до 250 мг/кг, по воздействию на карцнносаркому 256 Валькера крыс (трансплантат: 0,5 мл суспензии

1181

Та блица 1

Торможение развития опухолей замешенными тиаэолидиниловыми эфирами серной кислоты.

Карциносаркома 256

Вал ькер а

Аденокарцинома грудной железы R 3230 АС

Карцинома Эрлиха

Ascites

Соединение (пример) Торможение развития опухоли, в %

Доза, MI /KI

Торможение развития опухоли, в 7

Торможение Доза, развития мг/кг опухоли, в %

Доза, мг/кг

10 50 i.р. 62

4 50 i.p.

4-250 р.о.

4.50 i.р. 94

10 250 р.о. 43

4 -50 i. р. 42

4 50 р.о. опухоли в растворе Ханкса s.ñ. или

i.m. в случае самцов крыс (Vistar) по воздействию на трансплантирующую аденокарциному грудной. железы К

3230 АС крыс (трансплантат: 0,5 мп суспензии опухоли в растворе Ханкса

s, с. или i.ø. в сЛучае самок крыс

Fischer и, в особенности, по воздействию на карциному грудной железы крыс, вызванную 7, 12-диметилбенэ (eL)- 10 антраценом (Д11БА) (вызвана посредством введения р.о. 15 мг ДИБА в

1 мл кунжутного масла в самок крыс

Sprague Dawley возрастом 50 сут, причем разросыаяся опухоль может 15 быть обнаружена спустя 6-8 недель).

Так, например, в случае карциномы Эрлиха после четырехкратного введения . р. (через 4 ч, затем через 1, 2, 3 сут после трансплантации ", 10 животных на дозу, через

В случае карциному крудной железы, вызванной введением ДИВА, удалось обнаружить следуюпее торможение развития опухолей и регресс опухолей после пятинедельной обработки (25 от54.5 8

10 суток после трансплантации определяли количество клеток Ascites в мп): в случае карциносаркомы

256 Валькера после четырехкратного введения через рот или внутрибрюшинного введения (на 1, 2, 3 и 4 сутки после трансплантации, от 8 до

10 животных на дозу через 1.0 сут после трансплантации определяли вес опухоли в r), и в случае аденокарциномы грудной железы R 3230 АС после десятикратного введения через рот или внутрибрюшинного введения (5 раз в неделю в течение 2 недель с началом через 4 ч после трансплантации; от 10-15 животных на дозу через

20 сут после трансплантации определяли вес опухоли в г), может быть обнаружено следуюцее торможение развития опухолей в сравнении с контрольными необработанными животными. Данные представлены в табл. 1. дельных доз) соответственно, шестинедельной обработки (30 отдельных доз).

Указанные в табл. 2 значения показывают средние величины всех опухолей подопытных животных.

1181545

Таблица 2

Торможение развития .карциномы грудной железы, вызванной ДИВА.

Уменьшение опухолей, в Х

Доза, мг/кг

Средний размер опухолей (обработанные/необработанные подопытные животные) Соединение, (при= мер) 1,13/24 73

2,50/20,63

6,13/15,97

0 96/19 03

30 10 s.c.

30 25 р.о.

25 25 i.p.

95

25 100 р,о.

Таблица 3

4 250 р.о.

4 ° 50 i.p.

4 250 р.о.

84

Б2

4 ° 50 i.p.

4 250 р.о.

Б4

4. 125 i.p.

4 ° 50 i.p.

4 100 s.c.

Б5

72.

П р и м е ч а н и е. Из-за низкой водорастворимости введение соединения

А через рот было невозможно.

Предлагаемые соединения являются химически стабильными и хорошо водорастворимы, и их можно применять как в качестве энтеральных, так и парэнтеральных препаратов.

Новые замещенные тиазолидиниловые эфиры серной кислоты проявляют повышенную противоопухолевую активность в сравнении с ближайшим структурным аналогом 5-окси-3-метил-2- D S-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден)гидразоно)-4-тиазолидиноном (соединение А), обладающим противо35 опухолевой активностью. с

Результаты испытаний по торможению карциносаркомы 256 Валькера крыс соединениями примеров 1 (Б1) 2 (Б2),.

4 (Б4) и 5 (БА) в сравнении с соединением А представлены в табл. 3.

Как следует из табл. 3, новые соединения проявляют более высокую противоопухолевую активность, чем соединение А, при этом они химически стабильны и обладают в отличие от соединения А хорошей водорастворимостью, что позволяет применять их парентерально.

Составитель Н.Капитанова

Техред Ж.Кастелевич Корректор Г.Решетник

Редактор E.Ëóøíèêîâà

Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5954/63

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

ll 1181545 12

В сравнении с сильной противоопу- динения могут находить применение в холевой активностью токсичность и чистом виде или в 4орме @армацевтн" побочные явления предлагаемых соеди- ческих препаратов для лечения неоп" нений незначительны или являются уме- ластических заболеваний у теплокровреннымн (однократные максимальные g ных посредством внутреннего, в частдопустимые дозы: при внутрибрюшинном ности орального или же парентеральновведении между 500 и 1250 мг/кг, а го введения терапевтически активных при введении через рот — более доз.Соединения могутбыть применены

250 мг/кг), вследствие чего эти сое- для лечениекарциномы груднойжелезы.