Способ получения конденсированных производных пиримидина в виде рацематов или оптических изомеров

Способ получения конденсированных производных пиримидина в виде рацематов или оптических изомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения конденсированных производных пиримидина общей формулы /R (CH2) , HI о где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R алкил с 1-4 атомами углерода -j Rj, - галоген, водород или фенил} RI - алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода,, карбокси-циано- , карбогидразидогруппа , фенил, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода, формшт или алкил С 1-4 атомами углерода i R - алкил с 1-4 атомами углерода или фенилу Ry - алкил с 1-4 атомами углерода , и RJ- вместе с общим атомом. гати R азота образуют пиперидиновый цикл, П 0 или 1, или 2, в виде рацематов или оптических изомеров , о т л ичающийся тем, что соединения общей формулы ccH2) HI о СЛ где R-Rj и п имеют указанные знаС чения, или их оптические изомеры подвергают взаимодействию с солью иминия общей формулы fRi.e /х1 .е 00 Нб- HJ СЛ ; где R и имеют указанные значеОд ния -, X - галоген, при О-150 с и полученное соединение общей формулы х / ( «to-NjlvR, Ri . b

СОЮЗ СОВЕТ

СОЦИАЛИСТИЧЕ Х

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕККЫЙ КОМИТЕТ бССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕКИЙ И ОТКРЫТИЙ

В

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (СНг) < я

0,Я

Х

НС R5 (CH

„е,.х =с, 5 H г

%1. 0 — водород или алкил с 1-4 атомами углерода, — алкил с 1-4 атомами углерода; — галоген, водород или фенил; — алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, карбокси-

-циано-, карбогидразидогруппа, фенил, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами где R

9 В О ф Х

В5

Ь

ССН2)

" С. R

0 (21) 2704101/23-04 (22) 28.12.78 (31) С1-1792 (32) 29.12.77 (33) HU (46) 23.09.85. Бюл. || 35 (72) Агнеш Хорват, Иштван Хермец, Золтан Месарош, Лелле Вашвари и Иштван Биттер (HU) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (53) 547.859.07(088.8) (56) Mathieu J. NeiU-Raynal J.

Formation of С-С Bonds. Stuttgart, Thieme, 1973, уо2. 1, р. 229. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЧ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЪ|Х ПИРИМИДИНА В ВИДЕ

РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ. (57) Способ получения конденсированных производных пиримидина общей формулы

„„SU „„! 181546 А () ф С 07 9 471/04//А 61 К 31/505 углерода, формил или алкил с 1-4 атомами углерода

R — алкил с 1-4 атомами углеро4 да или фенил;

R — алкил с 1-4 атомами угле1 рода. или R и R< вместе с общим атомом азата образуют пиперидиновый цикл, п =0 или 1, или 2, в виде рацематов или оптических изомеров,о т л и— ч а ю шийся тем, что соединения общей формулы где R-R> и и имеют указанные значения, или их оптические изомеры подвергают взаимодействию с солью иминия общей формулы где R и R< имеют указанные значе4 ния;

Х вЂ” галоген, при 0 †1 С и полученное соединео ние общей формулы

1181546

Изобретение относится к новым производным конденсированных пиримидийов или оптических изомеров, которые обладают фармакологической активностью и используются в синтезе биологически активных соединений.

Известна реакция аминометиленирования активированной метиленовдй группы азолов при действии солей имнния при 0-150 С с последующей обработкой карбонатом щелочного металла при комнатной температуре 1 1.

Цель изобретения — способ получения новых производных пиримидина, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ.

Поставленная цель достигается 20 согласно способу получения конденсированных производных пиримидина общей формулы

1 (СН

1 9 Х a — с х

5 Н

25 где R< и К5 имеют указанные значения;

Х вЂ” галоген, при 0 — 150 С и полученное соединение общей формулы г" 4

НС R

8 R3

®z R(И Х (сн, Л .." N

О где R

2

3 где R — К, и и Х имеют указанные значения, 40 обрабатывают карбонатом щелочного металла при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптического изомера.

Пример 1. 3,7 г диметилформамида прибавляют по каплям при где R - R<, n и Х имеют укаэанные значения, обрабатывают карбонатом щелочного металла при комнатной температуре водород или алкил с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода; галоген, водород или фенил; алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, карбокси-, циано-, карбогидразидогруппа, фенил, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода, формил или алкил с 1-4 атомами углерода алкил с 1-4 атомами.углерода или фенил; ледующим выделением цел ного продукта в виде раце или Оптического HsoMe— ра в

R — алкил с 1-4 атомами углерода, или R и R< вместе с общим атомом азота образуют пиперидиновый цикл йО или 1, или 2, в виде рацема" тов или ик оптических иэомеров, заключающемуся в том, что соединение общей формулы где R — R и и имеют указанные значения, или их оптические изомеры подвергают взаимодействию с солью иминия общей формулы

1181546

5-10 C к раствору, содержащему

5,6 г фосгена в 50 мл дихлорметана. К полученной суспензии прибавляют по каплям при 25-30 С растsop 3-этоксикарбонил-6-метил-4-ок- 5 со-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина (11,8 г) в 20 мл дихлорметана и после перемешивания

;в течение 2 ч отгоняют растворитель.

Твердый остаток суспендируют в эфи- 10 ре, нерастворившиеся кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают

15,2 r (937) хлорида 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметилиминометил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- 15

-пиридо(1,2-а)пиримидина с т ° пл.

211 С (с разложением).

Найдено, Х: С 55 08; Н 6,81;

N 12,78; Cg 10,90.

С1 Н220ХЯЗ 03

Вычислено, Ж: С .54 94; Н 6,77; N 12,86; CI 10,82;

Пример 2. 15,2 г хлорида

3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметилиминометил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина суспендируют в 40 мл (20 вес.об.7-ного) водного раствора карбоната натрия. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат. По- 30 лучают 11,5 г (85X) 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметиламинометилен)-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина, который плавится после перекристаллизации из этанола при

135-13 7 о С

Найдено, Х: С 61,52 Н 7,33)

N 14,29.

С„, Н„И,О, Вычислено, 7: С 61,84; Н 7,27 40

N 14,42 °

Пример ы 3-10. 10 0 ммоль, исходного вещества (табл. 1) растворяют в 7,3 г диметилфоиамида и к реакционной смеси при 15-20 С о добавляют 3,1 r треххлористого фосфора. Реакционную смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч и затем выливают на 30 г льда. 20 вес/об.l-ным водным раст- 50 вором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Выпавшие кристаллы отфильтровьвают, промыва ют водой, сушат и перекристаллизовывают. 55

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 1.

П р им е р ы 11-13. 10 0ммоль исходного вещества (табл. 2) растворяют в 15 мл дихлорэтана. К растнору при 15-20 С добавляют 1,5 r диметилформамида и 3,1 г треххло" ристого фосфора. Реакционную смесь в течение получаса при комнатной температуре и затем в течение 2 ч о при 60 С перемешивают и выливают на 20 г льда. 20 вес/об.Ж-ным водным раствором карбоната натрия устанавливают рН реакционной смеси

6,5-7. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 2 15 мл дихлорэтана. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия.

Дихлорэтан отгоняют и к остатку добавляют эфир. Выпавшие кристаллы отфнльтровьвают, промывают водой, сушат и затем кипятят с эфиром.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 2.

Пример ы 14-17. 10,0 ммоль исходного вещества (табл. 3) растворяют в 7,3 г диметилформамида.

К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 4,3 г оксохлорида фосфора.

Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре и

1 ч на кипящей водяной бане, затем охлажденную. реакционную смесь выливают на 30 r льда. 20 вес/об. -ным водным раствором карбоната натрия. устанавливают рН полученного раствора 6,5-7,0. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промьвают водой и затем кристаллизуют.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 3.

Пример ы 18-21. 5 0 ммоль исходного вещества (табл. 4) растворяют в 7 мл дихлорэтана. К раствору последовательно добавляют

1,3 N-метилформанилида и 1,5 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь 30 мин перемешивают При комнатной температуре и затем 2 ч кипятят. После охлаждения реакционную смесь выливают на 10 r льда и 20 вес/об.Ж-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7.

Органическую и водную фазы разделяют и водный слой встряхивают с

2 10 мл диэлорэтана. Объединенные органические растворы сушат безводным сульфатом натрия и затем дихлор1181546

1О этан отгоняют. Остаток от перегонки обрабатьвают спиртом, а затем—

10 мл эфира. Зыпадающие при охлаждении кристаллы отфильтровывают, промьвают эфиром и сушат, Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 4.

Пример ы 22-29. 10,0 ммоль исходного вещества (табл. 5) растворяют в 7,3 r диметилформамида.

К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3, 1 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают

1 ч при комнатной температуре, ч при 55-60 С и затем 30 мин при 90 С. Образующуюся соль 9-(дио метилиминометил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а)пиримидина беэ выделения гидролизируют следующим способом до 9-формил-4 -оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина: охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед и

20 вес/об.X-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из приведенного в табл. 5 растворителя.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 5.

Пример 30. 100ммоль б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида.

К раствору при 15-20 С прибавляют по каплям 1,55 r оксохлорида фосфора. Затем реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч. Образующуюся соль 9-(диметилиминометил)—

-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина без выделения гидролизируют следующим способом до 9-формил-6-метил-4-оксо-l,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а)пиримидина: смесь выливают на 30 r льда и 20 вес/об.7.-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Получают 0,96 г продукта. Маточный раствор встряхивают с 2-10 мл бензола.

° Объединенные бензольные экстракты су:ат безводным сульфатом натрия, 15

55 растворитель отгоняют и остаток обрабатывают этанолом..

Получают 0,44 г продукта, общий выход 737.

Найдено, 7.: С 62,74, Н 6,41;

N 14,51.

С 1о Н1 NzOz.

Вычислено, Е: С 62,49 Н 6,30, N 14,57.

Пример ы 31-33. 10 0 ммоль исходного вещества (табл. 6) растворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,1 r оксохлорида фосфора.

Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 1 ч при 55-60 С и 30 мин при 90 С. Образующуюся соль 9-(диметилиминометил)=4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н" пиридо 1,2-а)пиримидина без выделения переводят следующим способом в 9-этоксиметилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо1.1,2-а пиримидин: реакционную смесь обрабатывают

20 мл этанола, абсолютированного этилатом магния, затем 1 ч перемешивают при 80 С, выливают в .100 мл воды и 20 вес./об.Х-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7.

Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из приведенного в таблице растворителя.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 6.

Пример 34. К смеси, содержащей 5 0 ммоль 3-фенил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина и 1,77 г

N,N-диэтилбензамида, добавляют при

15-20 С 1,5 r оксохлорида фосфора.

Реакционную смесь перемешивают полчаса при 50 С и затем 1 ч при 90 С.

Образующуюся соль 9-(диэтилиминофенилметил)-3-фенил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина без выделения гидролизируют следующим способом: к реакционной смеси после охлаждения добавляют

15 r ледяной воды и затем перемешивают в течении получаса. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 0,6 r (34,8X) 9-бензоил", -З-фенил-б.-метил-4-оксо"1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пири7 мидина. После перекристаллизации

:из этанола соединение плавится

:при 214 С.

Найдено, Х: С 76,41 Н 5,83

N 8,25.

С22Н26 М 201

Вычислено, ь,: С 76 72" Н 5 85;, N 8,13.

Пример 35. К смеси,.содержащей 10 0 ммоль 3- этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-б, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1, 2-а1 пиримидина и

3,54 r N,N-диэтилбензамида, при

15-20 С добавляют 3, 1 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь.перемешивают полчаса при 50 С и затем 1 ч при 90 С. Образующуюся соль 9-(диэтилиминофенилметил)-3-этоксикарбонил-4-.оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо Р,2-а)пиримидина без выделения переводят в. 9-(диэтиламинофе- . нилметилен)-3-этоксикарбонил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин следующим способом. Охлажденную реакционную смесь выпивают на 30 г льда. Подкисленную реакционную смесь экстрагируют

3 15 мл эфира. Водный раствор нейтрализуют 20 вес/об.й-ным раствором карбоната натрия и затем экстрагируют 3;30 мл бенэола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия и затем бензол отгоняют ° Маслянистый остаток перемешивают с 10 мл 0,5 N раствора соляной кислоты 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при

50 С. Выпадающие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 1,25 г (36,8Ж) 9-бензоил-3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 166-167 С.

Найдено, %: С 67,24; Н 5,92; ,,N 8,18.

С1 Н 2oN<0 .

Вычислено, X: С 67,05 Н 5,92; N 8,23.

Пример 36. 2,18 r 6-метил- .

-2,3-(1-метилтриметилен)-4-оксо-6;7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина растворяют в

7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С и паремеши- ; вании прибавляют по каплям 3,1 r

1181546 8

5 I0

50 оксохлорида фосфора. РеакционнУю смесь перемешивают в течение 90 мин;

Образующийся хлорид 6-метил-9" †(диметилиминометил)-2,3-(1-метилтриметилен)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина перерабатывают без выделения сле- дующим способом: реакционную смесь выливают на 50 г льда и перемешивают 15 мин, причем гидролизуют до 6-метил-9-(диметиламинометилен)-2,3-(1-метилтриметилен)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а1пиримидина 20 вес/об.7.,— ным раствором карбоната натрия (устанавливают рН реакционной смеси 7). Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 1,18 г (467) 6-метил-9-формил-2.3-(1-метилтриметилен)—

-4-оксо- 1,6,7,8-тетрагидро- Н-пиридо (1, 2-а1пиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 104-106 С.

Найдено, 7.: С 68,45; Н 7,32, N 11,38.

С14Н1 И20 .

Вычислено, 7: С 68,27; Н 7,37;

N 11,37.

Пример 37. К смеси, содержащей 0,95 г З=циано-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а) пиримидина и 1,5 N-метилпирролидона, добавляют 2,3 r оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре, 1 ч при 60 С и 1 ч на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льда и затем экстрагируют с 2-10 мл хлороформа.

20 вес/об._#_-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН водной фазы 6,5-7,0. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,6 r (447) 3-циано-6-метил-4-оксо-9-(N-метил-2-пирролидинил)-6,7,8,9-т ет ра гидро-4Н-пир идо (1, 2-а) пиримидина. После перекристаллизации из этилацетата соединение плавится при 151-152 С.

Найдено, Х: С 66,20; Н 6,76", .N 20,79 °

С1 Н 1RN40 ф

Вычислено, Ж: С 66, 65 у Н 6, 70;

N 20;77.

9 1

П р им е р 38. 3,28 r (+)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4И-пиридо (1,2-а1пиримидина (м 2 =

+133, /с = 24, метанол) растворяют в 14,6 г диметилформамида. К

0 реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,06 r оксохлорида фосфо" ра. Реакционную смесь оставляют стоять 24 ч при комнатной температуре и затем выпивают на 60 r мелкоизмельченного льда. 20 вес/об.Жным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6,5-7,0.

Реакционную смесь экстрагируют

3 ° 30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, затем бензол отгоняют. К остатку добавляют

15 мл диэтилового эфира. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат .

Получают 1,5 r (40X) (+)-9-формил-б-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина, который плавится при 102-104 С. (о = +25, /с = 2/, метанол) .

Пример 39. 11,8 г (+)-3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6 7 8 9-тетрагидро-4Н-пиридо

Э t t

20 о

$1,2-а)пиримидина (о = +122,5 с = 2, этанол) растворяют в 70 мл дихлорэтана. При 15-20 С добавляют 7,3 r диметилформамида и 15,3 r оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комо натной температуре и 2 ч при 60 С.

Реакционную смесь охлаждают и выливают на 150 гльда.20 вес/об. Ж-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН реакционной смеси 6,5-7,0.Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 2 100 мл дихлорэтана.Объединенные дихлорэтановые фракции сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и к остатку добавляют

50 мл диэтилового эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Получают 11, 4 г (787) (- ) -3-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а1пиримидина.

После перекристаллизации из этилацетата соединение плавится при

115-116 С. (g > = -345, с = 2, метанол).

Пример. 40. 23,6 r (+)-3гоксикарбонил-6-метил-4-оксо181546 10

-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а пиримидина (о +112,5, с = 2, этанол) рзстворяют в 73 r диметилформамида, К раствору при

15-20 С добавляют 30,6 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают на 300 г мелкоколотого льда и 20 вес/об.X-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7.

Раствор экстрагируют 4 100 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, и затем отгоняют бензол. Оставшееся масло растворяют в 130 мл

0,5 N раствора соляной кислоты и перемешивают 1 ч.при комнатной температуре и 1 ч при 40 С. 20 вес/

/об.7-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН двухфазной реакционной смеси 5. Затем реакционную смесь встряхивают с 1 100 и

2-50 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия. Бензол отгоняют и к остатку добавляют 40 мл диэтилового эфира и 10 мл петролейного эфира. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Получают 17,2 r (657) (+)-3-этоксикарбонил-6-метил-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а1пиримидина. Соединение очищают методом хроматографии на колонке (силикагель), после чего оно плавится при 93-94 С. (о 1 го

= +39о, с = 2, метанол).

Пример 41. 50мМ9-(NôåHHJI N ìåòèëàìèíîìåтилен) -6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина растворяют в

3,6 г диметилформамида. К раствору о прибавляют по каплям при 15-20 С

1,55 r оксохаорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре и 1 ч на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смесь выливают на

15 r мелкоизмельченного льда и

20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора

6,5-7,0. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,9 г {58K) 9-(N-фенил-N-метиламинометилен)-3-формил-6метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-

-пиридо (1,2-а1пиримидийа. После пе11 1181 рекристаллизации из этанола соединение плавится при 260-261 С.

Пример 42. 5,0 ммоль 3-этоксикарбонил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропирроло 1;2-а пиримидина растворяют в 7,О- дйхлорэтана и к раствору добавляют 0,73 r диметилформамида и 1,55 г оксохлорипа фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре, 1 ч при 10

60 С и полчаса на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г мелкоизмельченного льда и 20 вес/об ° %-ным раствором карбоната натрия устанавливают 15 при 0-5 С рН 6,5-7,0. Фазы разделяют. Водный слой экстрагируют 2 10 мл дихлорэтана. Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. К маслянистому остатку добавляют IO мл диэтилового.эфира и кристаллы отфильтровывают.

Получают 0,75 г (58%) 8-(диметил- аминометилен)-3-этоксикарбонил-4-ок- у5 со-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидина, т. пл. 185 С.

Найдено, %.: С 59,30; Н 6,50;

N 15,96.

C q3H1v 1 30з °

Вычислено, %: С 59,18; Н 6,37;

N 15,78.

Пример 43. 5 0 ммоль 3-циано-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагид- З1 ро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина растворяют в 7,0 мл дихлорэтана. К смеси добавляют 1,2 форманилида и

1,55 r оксохлорида фосфора. Реакционную смесь оставляют стоять при 40 комнатной температуре, выливают на 15 r мелкоизмельченного льда и

20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 6,5-7,0. Фазы разделяют и водный слой экстра- 45 гируют 2- 10 мл дихлорэтана. Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель. Маслянистый остаток обрабатывают этанолом, за- 50 тем его кристаллизуют из смеси этанол — диэтиловый эфир.

Получают 0,85 г (58%) 3-циано-9-(феннламинометилен)-6-метил-4-ок со-6,7,8,9-тетрагидро-ЗН"пиридо ss (1,2-а)пиримидина. После перекристаллизации из этанола он плавится при 207 С.

546 l2

Найдено, %: С 69,86 Н 5,74, N 19,02.

17 16

Вычислено, %.: С 69,85; Н 5,50, N 19,17.

Пример 44. 0,95 г 3-циано-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а2пиримидина растворяют в 3,1 диметилформамида. К реакционной смеси добавляют 1,55 г оксохлорида фосфора при 15-20 С, затем 2 ч перемешивают при.комнатной температуре. После этого смесь разлагают 10 мл абсолютированного этилат магния этанола и полчаса кипятят. Расслоившуюся реакционную смесь выливают в 50 мл ледяной воды, причем рН смеси постоянно поддерживается равным 7 с помощью

20 вес/об.%-ного раствора карбоната натрия. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,9 г (74%) 3-циано-9-этоксиметилен-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо j1,2-а) пиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом, полученным ранее.

Пример 45. Аналогично примеру 44 получают, исходя из 3-этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9—

-тетрагидро-4Н-пиркдо (1,2-а)пири- мидина, 3 — этоксикарбонил-9-этоксиметилен-6-метил-4 †ок-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин.

Соединение не дает депрессии тем-! пературы плавления с продуктом -смешанной пробы, полученным ранее.

Пример 46. 5,0 ммоль 3-циано-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а|пиримидина растворяют в 10 мл диэлорэтана.

К раствору добавляют 1,3 г N-метилформанилида и 1,5 г оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь выливают на 10 г льда.

20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 7. Органическую и водную фазы разделяют и водный слой экстрагируют 2-10 мл дихлорэтана. Объединенные дихлорэтановые фракции .сушат безводным сульфатом натрия. После фильтрации дихлорэтан отгоняют.

Остаток обрабатывают этанолом. Остаток кристаллизуют из смеси 5 мл

1О

40

50

13 тилацетата и 15 мл диэтилового эфира. Выпадающие кристаллы охлаждают, отфильтровывают и промывают этилацетатом.

Получают 1,25 r (827) 3-циано-6-метил-9-(N-метиланилинометилен)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо1 1,2-а)пиримидина, который после перекристаллизации из этилацетата плавится нри 161-163 С.

Найдено, X: С 70,53; Н 6,03;

N 18,03.

С„Н )gNgO

Вычислено, Ж: С 70,57", Н 5,92;

N 18,29.

Пример 47. 50 ммоль 3 -метоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а1пиримидина перемешивают

30 мин при комнатной температуре и 60 мин с флегмой в смеси, содержащей 70 мл дихлорэтана, 7,3 r

N,N-диметилформамида и 15,3 г оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь выливают на 150 г .льда и 20 вес/об.X-ным раствором карбоната натрия доводят ее до нейтральной. реакции. Две фазы разделяют и водный слой экстрагируют

2 75 мл дихлорэтана. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом, затем кристаллизуют его из зтанола (30 мл).

Получают 7,8 r (70X) 3-метоксикарбонил-6-метил-9-диметиламинометилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 180 С.

Найдено, X: С 60,30; Н 7,10, N 14,96 °

С.14Н15 1503

Вычислено, X: С 60,03 Н 6,91;

N 15,17.

Пример 48. 5 0 .ммоль

6,8-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида растворяют в 3,15 г диметилформамида. К реакционной смеси прибавляют по каплям при 20 С

1,5 г оксохлорида фосфора. Затем реакционную смесь перемешивают. 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь, рН кото.рой с помощью 20 вес/об.X.-ного .,ра .твора карбоната натрия доводят

1181546 14 до нейтрального, выпивают на 15 г льда. Выпадающие кристаллы после охлаждения отфильтровывают и промывают водой.

Получают 1 r (787) 3-циано-6,8-диметил-9-диметиламинометилен-4-оксо 6,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо (1,2-а1пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 133-13 5 С.

Найдено, 7: С 65,28; Н 7,13, N 21,56.

C„e" „eNq0 °

Вычислено, .: С 65,09, Н 7,02

N 21,69.

Пример 49. 5 0 ммоль 3-этил-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-ииридо 1,2-а)пиримидина растворяют в 3,65 г диметилформамида. К реакционной смеси добавляют при 15-20 С 1,5 r оксохлорида фосфора. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 1 ч при

55-60 С и полчаса при 90 С. Образующуюся соль 3-этил-9-диметилимино-. метил-2; 6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а1 пиримидина без выделения гидролизуют следующим способом в 3-этил-9-формил-2,6-диметил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин: охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льда и 20 вес/об.X-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6,0-6,5. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,85 r (72,5X) кристаллического вещества, которое после перекристаллизацни из этилацетата плавится при 114-116 С.

Найдено, X: С 66,64; Н 7,74;

N 11,96.

Вычислено X: С 66,60; H 7 86;

N 11,86..

Пример 50. 3,8 ммоль 2-фенил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1, 2-а )пиримидина суспендируют в 3 г днметилформамида. о

К реакционной смеси при 15-20 С прибавляют по каплям 1,5 r оксохлорида фосфора. Затем смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и 2 ч при 55-60 С. Охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льда и 20 вес/об.Х-ным раствором

181546

5 !

0 !

35

45

55

15 1 карбоната натрия устанавливают рН раствора 7. Выпадающее кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают водой.

Получают 1,1 г (89,4 ) 2-фенил-3- формил-6-метил-9-диметиламинометилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина. После перекристаллизации из этанола соедио некие плавится при 205 С.

Найдено, %: С 69,85; Н 6,67;

N 13,08.

С„у Ни N302, Вычислено, X: С 70,34; Н 6,52;

N 12,95.

Пример 51. 1 5ммоль 7-этоксикарбонил-3-фенил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо !

1,2-д)пиримидина кипятят 1 ч в смеси 5 мл дихлорэтана, 0,22 r дн-метилформамида и 0,46 r оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь выливают на 5 r льда и

20 вес/об.%-ным раствором карбона" та натрия устанавливают значение рН 7. Фазы,разделяют и водный слой экстрагируют 2 5 мл дихлорэтана.

Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Оставшийся

9-диметиламинометилен-7-этоксикарбонил-3-фенил-4-оксо-6,7,8,9-тетра" гидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин беэ выделения гидролизуют следующим способом: перемешивают 3 ч при комнатной температуре в 3 мл

0,5N раствора соляной кислоты. Выпадающее кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,3 r (61X) 7-этоксикарбо- нил-3-фенил-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 146 С.

Найдено, %: С 66,80; H 5,63, N 8,48

С18НÄ .N,04

Вычислено, %: С 66,25; Н 5,56;

N 8,58.

Пример 52. 5 0 ммоль б-метил-4-оксо-2-пиперидил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а пиримидина растворяют в 3,65 r диметилформамида. К реакционной смеси при е

15-20 С добавляют 1,5 г оксохлорида фосфора. Смесь перемешивают

6 ч при комнатной температуре и

16 затем выливают на 20 r льда.

20 вес/об. -ным раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 6,0-6,5. Нейтральный раствор экстрагируют 2 30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают этилацетатом. Маслянистое вещество растирают с петролейным эфиром.

Получают 0,6 r (43 ) 9-формил-6-метил-4-оксо-2-пиперидил-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а|пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 206-207О0.

Найдено, %: С 64,84; Н 7,74, N 15,40.

С1Н Н 21ЫВО 2

Вычислено, : С 65,43; Н 7,69;

N 15,26.

Пример 53. 10,0 ммоль

3-этоксикарбонилэтил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагицро-4Н-пиридо (1,2-а пиримидина растворяют в

7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 20 С прибавляют по каплям 3,1 r оксохлорида фосфора.

Затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при о

60 С. Реакционную. смесь охлаждают и выливают на 30 г льда.

20 вес/об. -ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7. Выпадающее кристаллическое вещество после охлаждения отфильтровывают и промывают водой.

Получают 2,2 г (79 ) 3-этоксикар" бонилэтил-9-формил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-.а)пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 112 С.

Найдено, : С 61,62, Н 7,02, N 9,51 °

14 1В 4

Вычислено, : С 61,63; Н 6,90;

N 9,58.

Пример 54. Аналогично примеру 50 получают, исходя из 10 мМ (+)-3-карбокси-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо а ) пирим щина (l 2 +! 16о с = 2, метанол), 1,2 r (38X) (-) -3-карбокси-9-диметиламинометилен-б-метил-4-оксо-6, 7, 8, 9-тетрагидро"

-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина. После

1181546

17 перекристаллизации из этанола соединение плавится при 218 С (g о

-497 + 5, с 1, метанол).

Пример 55. Аналогично примеру 46 получают, исходя из 10,0 мМ

3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а)пиримидина, 2,3 г Я-формилпиперидина и 3,1 г оксохлорида фосфора 3; 25 r (98 ) 3-этоксикарбонил- 9-пиперидинометилем-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а7пиримидина . После перекристаллизации из этанола соединение не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с соединением, полученным ранее.

П р.и м е р 56. 10,0 ммоль.

З,б-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо Р,2-à7 пиримидина растворяют в 20 мл дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают с

2,3 r N-формилпиперидина и 3 1 r оксохлорида фосфора 30 мин при комнатной температуре и 1 ч при кипячении. Охлажденную реакционную смесь выливают на 20 r льда, 20 вес/об.Хным раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 7. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют

2 15 мл дихлорэтана. Объединенные дихлорэтановые фракции сушат .сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель. Образующийся З,б-диметил-9"пиперидинометилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-ниридо (1,2-а)пиримидин перемешивают в

15 мл раствора соляной кислоты 1 ч при комнатной температуре. Осаждающнйся кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой. е

Получают 1,1 г (53 ) 9-формил-З,б-диметил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридоР1,2-а)пиримидина.

После перекристаллизацни из этанола соединение не дает депрессии температуры плавления с продуктом, полученным по примеру 26.

Пример 57. Аналогично примерам 11-13, используя в качестве исходного вещества 3-этоксикарбонил-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино(1,2-а)пиримидин, получают

3-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино(1,2-а)пиримидин с выходом 52 ., т. пл. 138 С.

18

Найдено, : С 61,93; Н 7,38, N 14,51.

С иН21Я303

Вычислено, Х: С 61,84 Н 7,2;

N 14,42.

Пример 58. Аналогично примерам 11-13, используя в качестве исходного вещества 3-этоксикарбо10 нил-б-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло 1,2-а)пиримидин, полу° чают 3-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-6-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1 ° 2-а1

15 пиримидин с выходом 60Х, который после кристаллизации из этилацетата плавится при 145 С.

Найдено, Х: С 60,90", Н 7,06

N 15,04.

20 С„ Н N O, Вычислено, Х: С 60,64, Н 6,91;

N 15,15.

Пример 59. Аналогично при" мерам 3-10, используя в качестве

25 исходного вещества 3-карбокси-4-оксо-4-6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин, получают 9- диметиламинометилен)-3-карбокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1;2-а)пиримидин с выходом 81Х; который после кристаллизации из диметилформамида плавится при 292295о

Найдено,,: С 56,25 ° Н 5,66, 3s N 17 76.

С „H13N303 °

Вычислено, Х: С 56, 16; Н 5,57;

N 17,86;

Пример 60. Аналогично при40 мерам 22-29, используя в качестве исходного вещества 2,3-триметилен-7-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пнридо(1,2-ajпиримидин, получают 2,3-триметилен-7-метил-9-формил45 -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиркмидин с выходом 25Х, который после выделения на хроматографической колонке с окисью алюминия (элюент — бензол) плавится при

137 С.

Найдено, : С 66,95; Н 6,85;

N 12,20.

С„Н „,Я О,.

Вычислено, Х: С 67,22,.Н 6,94, N 12,06.

Пример 61. 10,0 юдоль

2,3-тетраметилен-4-оксо-6,7,8,919

-тетра гидро-4Н-пиридо t 1 2-а пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида и при 15-20 С добавляют

3; 1 фосфороксихлорида. Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при 60 С и в течение 1 ч на кипящей водяной бане, затем охлаждают и выливают на 30 г льда, рН полученного раствора посредством 20Х-ного водного раствора карбоната натрия доводят до 7,0. Выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и затем высушивают, получают 2,3-тетраметилен-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а пиримидин с выходом 67Х, который после выделения на хроматографической колонке на кизельгеле-60.(Мерк, 0,2-0,5 мм) (элюэнт— бензол) плавится при 160-161 С.

Найдено, Х: С 67,14; Н 6,87

N 11,94.

С13Н16Я202

Вычислено, Х: С 67,22; Н 6,94;

N 12,06.

П p H M e р 62. Аналогично при меру 61, используя в качестве исходного вещества 2,3-тетраметилен-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин, получают 2,3-тетраметилен-6-метил-981546 20

-формил-4-оксо-1, 6, 7, 8-тетра гидро-4Н-пиридо t1,2-а) пиримидин с выходом 58Х, который плавится при 128 С.

Найдено, Х: С 67,95, Н 7,23, N 11,55.

См н13И202 °

Вычислено, Х: С 68,27 Н 7,36;

N 11,38.

Фармакологические данные. Возни-!

О кающие за счет взаимодействия. между антигенами и антителами аллергичес,кие реакции протекают в различных органах и тканях по разному. Одной из наиболее частых форм аллергии является астма. Для ее лечения широко применяется динатрийхромоглюкат. (кромолиннатрнй) (1,3-бис(2-карбоксихромон-5-илокси)-2-гидроксипропан, интал). Действие соединений общей формулы 1 превосходит действие динатрийхромглюката.

В табл. 7 приводятся данные результатов экспериментов IIo тесту пассивной кожной анафилаксии.

Эти эксперименты проводились на крысах.

Токсичность соединений общей формулы (Z) ничтожна и.применительно к крысам и мышам составляет в общем LD 500 мг/кг при перораль50 ном введении.

22

1 1

o e

ca > (3

1:се о дсч

e g «1«ь и Ф g и Р

1е0 и Ка, В(Cf

I ой

1 о о о

Оъ

« е

« со л О

« сЧ сч с«!

Ch

« сч сЧ

О О

« О сч

МЪ О

tJ Ж

Я Р а а о 1: ао,"

1 и а с\ сч

« О

«

Ch л

О с \

« ф

МЪ к аж и к г. ж

О а сж и

О

Ж ф)

v с!! о ц В

ЛЗ л с )

К) с ) CO

О

Ю

Ю сЧ сч

О

CV

О ь сч ь сч

О

I

«" 1, 1 1

1 е

Ж Х ! I

I х и

1 ю )!Я о

Я

1 f о е 1 с фЙ ра5

" 5 g

I 1

1 М Р а э

1 1. Х (I I 6 I (. А Ф 1

Р< i 1 1 1

Гю

3 е хv

1 а Фс1

Ф 1:

1 Н 1

Г*

1 К о О

1 .а

I ФΠ— ——

1 о

1 о ж

В( о

1 И

1 И

I Ж!. о и ю о

Р

1 О с ) I

1 I

g 1 Ж

F л О

)7 9е

Х 1 1

I I

Ch Ж л фГ 3

00 1 сб

«о л р,сч о Рc -

1181546

1 1

e П

В1 9ь U cd И

1 & 34 Р о е о е о И

ko4 f.éé и х I а

14 L О Х I

Z л сч

М f 1 * 1

Е ОО О» й! 1 Р—

«

« о о е

11 D I жОусч

М 4 о о ах

« "Я g О г — з

0oe

Q Р 1

14 g сЧ

1 4 с!! —

f. f-O,Ct

1 сч

00 сф,р»

g,à,L — j о о о Д g

4 ул

« ! ОООсО

1 1 а 1

1 3 Х е oüо

Ц 1 ъ Ж

-Й- !» X и и

Йи 1:

0 Ф

oem йй5

° м

rte l o

ЦОР, 0 r, V Ыà — !!

f hC gc6

О 6 О 4 1

Ж g 1 elan а о- p.

1 1

«с с \

f co w oj

e « l 1

g,ë осч

«p, «

Ч со ф и жоь.а1

« 1 1 е Х р с > I 1

1 Е L

24

Vl л

СЧ

CV л

1/

СЧ л л сЛ

СЧ л

СЧ

«

Ю

СЧ

СЧ

CO л

СЧ

СЬ.л

СЧ с»1

СЧ л сс1

00 л

О

СЧ

« л

00 О

« л о1

СЧ л л с»1 с»1 л с

СЧ

« О

СЧ

Ю л О сГ}

00 л ь

Ж сч О

«

f сс л б л О

»О л ь О

00 л л

О с»»1

00 л

Ю О сЧ о

М

Ф с»с х то с о

Ф и

О с»с х

» х

CA

« U

Щ о

»с

F» х с т<.) .

h««h5)

О,йа}01 Д ф Х IC 0

V Q Cf 1

00 л ! л л

СЧ

СЧ

Ю

СЧ

СЧ

Ill о

СЧ с

C»f л л л

Р 1

Е О

5 а" о

ы о о о

«

I и х1

1 Х

Ос — з а. cd

C(I

СЧ л х ц — >

}:во

CV е 1 !

»»

И 1.}О

g о 5 со} О

9 О Ц

1 1 х с 1 1

cd 1

I I I о сч

Рс=- х

4Og

1 I5 1

1

1

I 1

Е» 00

Е л л л

}C сС} ф о о

}CV I о мх ь оCc} 1 I ! о

c× 1 О

} О О и I

cl х 3 я х х о о с 1 ю

)h

I RR

d} g C3

9е

I 0l 11 о

1 c}}

1 Cf

1 1

3»

1 I о и

1, Ю и

1 1

Х 1 0 1

Е О «Х I

Е }О 00 L о ел"х Й

Х IC

5 v1 ос0I}соаЕ

Е 1 I cd.

Cham I OZ

2 Ch 1 О.

5 k

О0О3 с=»О л а.л oc-c е «а сс}

И О P!

VO4

}cf с.с cd»

1- О 1- О Ф

1 с